西罗莫司治疗肺淋巴管肌瘤病伴巨大腹膜后淋巴管肌瘤1例及文献复习

淋巴管肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis,LAM)是一种以育龄期女性出现肺部弥漫性囊性病变为主要特征的罕见疾病,常见临床表现为进行性呼吸困难、反复发作的气胸及乳糜胸,肺外表现以肾血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipoma,AML)多见,目前国内报道LAM合并巨大腹膜后淋巴管平滑肌瘤罕见。本文总结1例西罗莫司成功治疗肺淋巴管肌瘤病伴巨大腹膜后淋巴管肌瘤,并结合文献进行复习,提高临床医生对该疾病的认识。

西罗莫司在生殖领域的研究进展

西罗莫司作为常用的免疫抑制剂,现广泛用于预防器官移植受者发生免疫排斥反应。随着医学研究的不断发展,已证明西罗莫司在女性生殖过程中具有免疫调节作用。西罗莫司通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白发挥免疫调节功能,可能会改善合并反复种植失败、复发性流产、子宫内膜异位症、慢性子宫内膜炎及多囊卵巢综合征等生殖系统疾病患者的生殖免疫状态。西罗莫司还可预防辅助生殖治疗过程中卵巢过度刺激综合征的发生,提高母胎界面免疫状态异常患者的胚胎种植率和临床妊娠率,实现更好的妊娠结局。综述西罗莫司在女性生殖相关疾病中的作用机制、研究现状及安全性。

西罗莫司治疗儿童蓝色橡皮疱痣综合征5例并文献复习

目的:探讨儿童蓝色橡皮疱痣综合征(BRBNS)的临床特征及应用西罗莫司治疗的临床疗效。方法:收集我院2019年1月至2022年4月收治的5例儿童BRBNS的临床资料。通过PubMed、中国知网、万方数据库检索建库至2022年4月收录的文献,分析BRBNS的临床特征、诊断、治疗及预后情况。结果:5例BRBNS均有皮肤静脉畸形及胃肠道病变;伴随重度小细胞低色素性贫血,表现为面色苍白、生长缓慢;内镜对BRBNS诊断率达100%,病变分布在胃、十二指肠、空肠、回肠、结肠等。治疗上需多次输血、口服普萘洛尔、局部介入或硬化处理病变。多数3~6个月复发,改用西罗莫司后症状好转。西罗莫司起始日剂量为0.5~1.0 mg/m^(2),根据血药浓度调整剂量增加至每日2.0 mg/m^(2),达到目标浓度5.0~10.0 ng/mL,维持血红蛋白至稳定水平。结论:儿童BRBNS临床症状较重且易反复,西罗莫司可作为安全有效的治疗药物。

临床药师参与1例西罗莫司治疗肺淋巴管肌瘤病后继发肝损伤、肺结核患者的药学监护

临床药师参与1例西罗莫司治疗肺淋巴管肌瘤病后继发肺结核的诊治实践,为西罗莫司引起肝损伤并继发结核分枝杆菌感染后诊治的复杂性和安全性提供参考。本案例中,临床药师协助评估患者发生肝损伤与使用西罗莫司的相关性,参与抗结核药物与肝损伤风险、与西罗莫司药物相互作用之间治疗方案的调整,并查阅文献对该患者是否继续使用西罗莫司进行分析。经过4个月的治疗,患者病情整体控制良好,西罗莫司在停药1个月后重启也未出现与之相关的药物不良反应。

药师参与西罗莫司治疗淋巴管畸形患儿的药学实践

目的为西罗莫司在儿童淋巴管畸形药物治疗中的应用提供参考。方法药师参与1例淋巴管畸形患儿的药物治疗过程,监测分析西罗莫司血药浓度波动情况,协助临床调整用药方案,同时对患儿进行个体化药学监护。结果西罗莫司对本例淋巴管畸形患儿治疗效果显著,结合患儿病史、用药变化及肝功能转归情况,排除西罗莫司所致的药物性肝损伤。结论药师利用循证医学研究证据和自身掌握的药学技能,定期监测血药浓度、血常规和肝功能等指标,协助临床更规范、合理、有效地使用西罗莫司治疗儿童淋巴管畸形。

西罗莫司-聚三亚甲基碳酸酯改性镁合金的降解和药物释放行为

背景:冠状动脉镁合金支架腐蚀速率及药物释放的双重调控是目前镁合金支架需要解决的重要课题。可降解载药聚合物涂层作为一种有前途的改性策略引发了广泛关注。目的:研究可降解载药聚合物涂层修饰对镁合金降解的影响,以及镁合金降解对可降解载药聚合物涂层药物释放的影响。方法:制备不同的药物聚合物溶液,溶液S1:西罗莫司0.01 g、聚三亚甲基碳酸酯0.005 g、二氯甲烷1 mL;溶液S2:西罗莫司0.01 g、聚三亚甲基碳酸酯0.01 g、二氯甲烷1 mL;S3:西罗莫司0.01 g、聚三亚甲基碳酸酯0.02 g、二氯甲烷1 mL;S2-1:西罗莫司0.01 g、聚三亚甲基碳酸酯0.01 g、0.001 g聚乙二醇400、二氯甲烷1 mL;S2-2:西罗莫司0.01 g、聚三亚甲基碳酸酯0.01 g、0.002 g聚乙二醇400、二氯甲烷1 mL。将5种药物聚合物溶液涂覆在AZ31镁合金表面制备涂层,对比涂层在镁合金基底上的药物释放行为差异,以及各涂层对镁合金腐蚀能力的影响;探索基底对西罗莫司-聚三亚甲基碳酸酯涂层的影响;考察各修饰镁合金的体外细胞相容性与血液相容性。结果与结论:①西罗莫司-聚三亚甲基碳酸酯涂层的修饰可以大幅增强镁合金的耐腐蚀能力,随着载药涂层的药物释放,涂层中形成微观水通道,涂层的腐蚀防护能力逐渐下降;浸泡后期金属降解产生的碱性微环境对药物释放起到一定的加速作用;涂层中药物占比的升高或聚乙二醇的加入会加快药物释放速率,但也加快了金属腐蚀速率;以上结果说明镁合金降解和药物涂层降解之间具有一定的双向促进效应,即镁合金的降解促进药物涂层的降解,而药物涂层的降解造成的孔隙也反过来进一步加快镁合金的降解。②5种药物涂层可有效抑制人血管内皮细胞与人血管平滑肌细胞的增殖与贴附,既不会引发溶血反应,也不影响内外源凝血机制(不同涂层参数的影响效果有小幅度的差异)。

肝肾移植患者西罗莫司血药浓度在电化学发光分析平台的分析性能评价

目的评估肝、肾移植患者全血西罗莫司药物浓度在罗氏cobas e411检测平台上的分析性能。方法选取2022-01至2022-10来解放军总医院第三医学中心就诊的100例器官移植患者作为研究对象,其中实施肝移植者和肾移植者分别为47例和53例。在罗氏cobas e411检测平台上评价西罗莫司的分析性能,包括批内精密度、批间精密度和正确度。同时,利用临床肝、肾移植者全血标本,评价西罗莫司在罗氏cobas e411和雅培ARCHITECT i1000sr平台上的可比性,并做相关性分析。结果三水平质控物的批内精密度分别为1.45%、1.25%和1.09%,批间精密度分别为4.18%、2.08%和2.36%,均低于厂家声称的精密度要求。正确度样本浓度水平从5 ng/ml至30 ng/ml均处于允许范围之内。100例器官移植者西罗莫司血药浓度在罗氏cobas e411和雅培ARCHITECT i1000sr两分析系统上的结果呈显著正相关,相关系数(R^(2))为0.9072。随后,分别在肝移植和肾移植患者中,两分析系统间西罗莫司结果也呈正相关,R^(2)分别为0.9322和0.83。结论西罗莫司在罗氏cobas e411检测平台上具有优秀的分析性能,在面向肝或肾移植患者的临床样本检测时,西罗莫司在罗氏和雅培两个主流检测平台间均表现出了良好的可比性。

西罗莫司对TIE2-L914F突变导致的静脉畸形血管内皮细胞增殖和凋亡的影响及其体外机制探究

目的 探究西罗莫司(SIR)对TIE2-L914F突变导致的静脉畸形(VM)血管内皮细胞增殖和凋亡的影响及其潜在分子机制。方法 干预人脐静脉内皮细胞(HUVEC)中TEK受体酪氨酸激酶(TIE2)的表达以构建VM血管内皮细胞模型(TIE2-L914F组)。之后将部分VM血管内皮细胞模型暴露于1 000 ng/ml SIR 48 h(TIE2-L914F+SIR组),采用MTT和流式细胞术检测VM血管内皮细胞增殖和凋亡。采用qRT-PCR和Western blot检测CXC趋化因子配体(CXCL)1和CXCR2的mRNA及蛋白表达。结果 与TIE2-L914F组细胞相比,TIE2-L914F+SIR组细胞增殖活力受到抑制,凋亡率升高,差异有统计学意义(P<0.05)。CXCL1在TIE2-L914F细胞中表达升高,在SIR处理后降低,差异有统计学意义(P<0.05)。与TIE2-L914F+pcDNA3.1组比较,TIE2-L914F+pcDNA-CXCL1组细胞增殖活力提高,凋亡率降低;而与TIE2-L914F+pcDNA-CXCL1组比较,TIE2-L914F+pcDNA-CXCL1+SIR组细胞增殖活力被抑制,凋亡率提高,差异有统计学意义(P<0.05)。此外,与TIE2-L914F组比较,TIE2-L914F+SIR组CXCR2表达降低(P<0.05)。结论 SIR能够抑制TIE2-L914F突变导致的VM血管内皮细胞增殖,诱导细胞凋亡,抑制CXCL1/CXCR2表达。

西罗莫司治疗SLE的作用机制

系统性红斑狼疮(SLE)是以免疫紊乱为主要特征的系统性疾病,肾脏损害和皮肤红斑是其主要的临床表征,同时可能伴随关节炎、血小板减少、血管炎或神经系统病变等。西罗莫司是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的靶向抑制剂,具有抗真菌、抗肿瘤、抗纤维化和免疫抑制的功能。本文就西罗莫司在SLE治疗中的机制及应用进行综述,以期为SLE的治疗提供参考。

治疗药物监测在西罗莫司用于儿童期脉管异常中的研究进展

西罗莫司(sirolimus,SRL)近年来被广泛应用于治疗脉管异常疾病。由于其治疗窗狭窄,药代动力学参数存在较大的个体内和个体间变异性,需要常规进行治疗药物监测以确保疗效和避免不良反应。因此,本文回顾了SRL的血药浓度监测方法以及不同检测方法之间的对比研究,并讨论SRL在脉管异常群体中应维持的浓度范围。SRL浓度检测方法包括免疫法和色谱法两类,免疫法与色谱法相比存在显著的阳性偏倚,液相色谱串联质谱法是大多数实验室采用的“金标准”方法。SRL的目标血药浓度范围多为5~15 ng/mL或10~15 ng/mL。但脉管异常疾病存在多个分类,SRL在该疾病的临床应用情况较为复杂,治疗药物监测也无可供参考的指南。未来需进一步研究,以获取更多高级别的循证医学证据来指导SRL的治疗性监测及个体化用药。

西罗莫司相关性间质性肺炎的临床特点分析

目的 分析西罗莫司致间质性肺炎的临床特点。方法 检索中国知网、万方、维普、PubMed、Web of Science和Embase数据库(截至2022年4月30日),收集西罗莫司致间质性肺炎的病例报告类文献,记录患者一般情况、西罗莫司应用情况及血药浓度、间质性肺炎发生情况、临床处置和转归等信息,进行描述性统计分析。结果 纳入分析的患者共34例,男23例,女11例;年龄9个月~73岁,平均49岁,其中儿童3例。肾移植术后使用西罗莫司19例,肝移植术后7例,干细胞移植后1例,小肠和肝移植后2例,心肺移植术后1例,心脏移植术后2例,胰岛移植术后1例,1例因急性心肌梗死西罗莫司洗脱支架置入后。西罗莫司给药剂量为0.8~5 mg·d^(-1),西罗莫司血药谷浓度范围为4~28.8μg·L^(-1)。31例患者有合并用药记录,合用药物主要为免疫抑制剂,间质性肺炎发生的时间是服用西罗莫司后3 d~21个月,中位时间为开始用药后4个月。主要临床表现为咳嗽、咳痰、呼吸困难、呼吸急促、发热和疲劳等。1例出现呼吸窘迫的患者和1例咯血的患者最终因多器官衰竭死亡。其他患者经停药及减量后症状均改善,影像学平均6.12个月后完全吸收。结论 各种实体器官移植术后服用西罗莫司均可引起间质性肺炎,引起间质性肺炎与西罗莫司血药浓度不成线性关系,西罗莫司致间质性肺炎的中位时间为服药后4个月。患者停用西罗莫司后,症状和影像学多可好转。

免疫低危肾移植受者将CNIs类药物切换为西罗莫司的远期疗效及预后观察

目的探讨免疫低危肾移植受者将钙调磷酸酶抑制剂(CNIs)类药物切换为西罗莫司的远期疗效及预后。方法回顾我院2021年1月至2022年1月期间收治的80例免疫低危肾移植受者的具体资料。患者在经CNIs类药物治疗后,切换为西罗莫司治疗;观察其原远期效果,对比转换前后的肾功能变化、并发症发生情况。结果所有患者以切换西罗莫司后作为随访起点,未出现移植肾失功、新发群体反应性抗体、新发急性排斥反应等并发症,其中切换后有15例新发尿蛋白(18.75%),经对症处理后蛋白尿水平均降低且恢复正常;5例肺部感染(6.25%),1例尿路感染(1.25%),经抗感染处理后均好转。患者切换用药6个月总胆固醇(TC)高于切换用药前,切换用药12个月患者三酰甘油(TG)、TC均高于切换用药前,差异有统计学意义(P<0.05),切换用药6、12个月后的血清肌酐(Scr)较切换用药前降低,肾小球滤过率(eGFR)较切换用药前增加,差异有统计学意义(P<0.05)。结论免疫低危肾移植受者将CNIs类药物切换为西罗莫司,未出现急性排斥反应,生存率良好,患者血清肌酐缓慢下降,肾小球滤过率增加。

哺乳动物西罗莫司靶蛋白的生物功能及其抑制剂研究进展

哺乳动物西罗莫司靶蛋白(mammalian target of sirolimus,mTOR)参与细胞周期调控的多个步骤,是调节细胞生长的关键蛋白,在细胞中以两种复合物的形式存在,即mTORC1和mTORC2。mTOR被异常激活后会促使癌细胞的高速分化,而其活性被抑制后能使细胞周期阻滞在G1期。近几年的研究证明,mTOR是抗癌、免疫抑制和抗衰老治疗的重要靶点。根据作用位点不同,以mTOR为靶点的抑制剂主要分为两类,即作用于FKBP12蛋白连接区的西罗莫司衍生物和作用于ATP连接区的小分子化合物。现已有多种用于抗癌或免疫抑制的西罗莫司衍生物类药物上市,而针对ATP竞争性mTOR抑制剂的研究也成为热点。

西罗莫司延缓常染色体显性多囊肾病疾病进程

常染色体显性多囊肾病（autosomal dominant polycystic kidney disease。ADPKD）是一种可威胁生命的单基因遗传肾脏疾病，以双侧肾脏多发囊肿进行性增大而导致肾脏结构和功能损害为特征。其在活产婴儿中的患病率约为1／1000～1／400，是人类最常见的遗传性肾病，发病年龄一般在30～40岁。在欧洲约6％的终末期肾病由ADPKD引起。ADPKD由PKD1基因（80％）或PKD2基因（15％）的变异引起闭，PKD1基因定位于染色体16p13．3，编码多囊蛋白1（polycytin．1，PC-1），PC-1是位于细胞表面的受体样蛋白，

mTOR抑制剂西罗莫司及其衍生物对黑色素瘤细胞株A375的抑制作用

目的比较临床上使用的mTOR抑制剂西罗莫司、依维莫司和替西罗莫司对黑色素瘤细胞株A375的抑制作用,为mTOR抑制剂治疗黑色素瘤提供参考。方法 SRB蛋白染色法检测药物对A375细胞增殖的影响,Annexin V-FITC/PI双染法检测药物对A375细胞凋亡的影响,PI标记检测药物对A375细胞周期的影响,Western blot检测药物对A375细胞mTOR及其下游蛋白磷酸化的影响。结果 mTOR抑制剂西罗莫司、依维莫司和替西罗莫司具有很强的抑制黑色素瘤细胞株A375增殖的作用,能够诱导A375细胞凋亡、阻滞细胞周期于G1期,并抑制A375细胞mTOR及其下游蛋白激酶4EBP1和p70S6K1的磷酸化。在这3个mTOR抑制剂中,依维莫司较西罗莫司和替西罗莫司表现出对A375更强的活性。结论依维莫司较替西罗莫司和西罗莫司在黑色素瘤的治疗上可能更有意义。

新型强效免疫抑制剂西罗莫司F904的研究

从福建省福州市的土壤中分离到的链霉菌 FC90 4 ,经分类鉴定、菌株培养确定为吸水链霉菌。其发酵代谢产物 F90 4具有抗真菌、抗增殖和比环孢素强的免疫抑制活性。分离、纯化、结晶 ,得 F90 4 ,经理化性质、光谱分析和 X-射线单晶衍射研究证明 F90 4为三烯大环内酯新型强效免疫抑制剂西罗莫司。

高效液相色谱法测定西罗莫司血药浓度

目的 采用HPLC测定西罗莫司血药浓度。方法 色谱柱为SupelcosilLC 18DB( 4 .6mm× 2 5 0mm ,5 μm) ,甲醇 水( 75∶2 5 )为流动相 ,柱温 5 0℃ ,流速 1.0mL·min-1,检测波长 2 76nm。结果 西罗莫司血药浓度在 2 .5～ 70ng·mL-1范围内 ,浓度与峰面积比有良好的线性关系 (r=0 .9998) ,最低检测浓度为 0 .8ng·mL-1。平均方法回收率为 ( 99.0± 4 .7) % (n =15 )。日内RSD≤ 3.2 % ,日间RSD≤ 6 .7%。结论 本方法简单、快速、准确 ,可用于西罗莫司的临床药动学研究。

西罗莫司对肾移植受者的转换治疗

背景:新一代的强效免疫抑制剂西罗莫司具有肾毒性少、抗增殖、抗肿瘤等作用,能够减少肾移植受者的肝肾毒性和严重感染等不良反应。目的:验证以神经钙蛋白抑制剂为主要免疫抑制方案出现一种或多种危险因素时,应用西罗莫司转换治疗方案的有效性及其安全性。设计、时间和地点:回顾性病例分析,于2003-06/2006-12在解放军南京军区南京总医院解放军肾脏病研究所完成。对象:肾移植后转换以西罗莫司为主的免疫抑制剂治疗的患者93例,男59例,女34例,年龄(38±11)岁。神经钙蛋白抑制剂肾中毒者13例、神经钙蛋白抑制剂肝毒性者26例、移植后糖尿病11例、慢性移植肾肾病33例、移植后并发肿瘤10例。方法:所有患者治疗方案都采用快速转换法,即2周内撤除神经钙蛋白抑制剂,口服环孢素A或他克莫司后4h,口服西罗莫司,单次首剂负荷剂量6mg,之后维持剂量1.0～2.0mg/d。在服用第1剂西罗莫司后的5～7d检测第1次西罗莫司浓度,目标质量浓度6～10μg/L。主要观察指标:动态观察西罗莫司转换后的血肌酐水平、急性排斥反应发生率、移植肾的丢失率、肺部感染和死亡率等。结果:西罗莫司转换治疗后,神经钙蛋白抑制剂肾毒性和肝毒性患者症状明显好转,血浓度维持在(5.1±1.2)μg/L,血肌酐由(297.72±150.28)μmol/L降至(123.76±44.2)μmol/L,转换后肝功能恢复(24例,92.3%)。高糖血症患者9例恢复正常,2例改善;17例血肌酐下降大于原肌酐水平的25%,有效率为51.5%;10例肿瘤发生于肾移植后6～43个月,8例稳定无复发,2例死亡。西罗莫司转换治疗6个月内发生急性排斥反应3例。并发症主要包括高脂血症和蛋白尿。3例死亡,6例返回透析治疗,2例移植肾摘除。转换治疗3年人肾存活率分别为90.9%和75.8%。结论:使用神经钙蛋白抑制剂的肾移植受者时出现一种或多种危险因素时,切换成西罗莫司和霉酚酸酯免疫抑制方案后不良反应减少。

雷公藤多甙治疗肾移植后西罗莫司相关蛋白尿的临床研究

目的：已发现西罗莫司可导致肾移植患者蛋白尿。文中对应用西罗莫司联合霉酚酸酯和激素“三联”免疫抑制方案的肾移植受者进行临床观察，探讨雷公藤多甙（T Ⅱ）治疗西罗莫司相关蛋白尿的安全性和有效性。方法选择全军肾脏病研究所2009年4月至2012年12月间176例接受西罗莫司治疗的尸肾移植受者中，西罗莫司治疗6个月内出现尿蛋白的肾移植受者52例，包括9例新接受西罗莫司治疗和43例由钙调磷酸酶抑制剂（ calcineurin inhibitors， CNIs）更换为西罗莫司治疗患者。所有患者平均尿蛋白水平（4．5±2．8）g／24 h。将52例受者根据不同治疗方案纳入雷公藤治疗组（雷公藤组，n＝27）和缬沙坦组（n＝25），持续观察12个月。雷公藤组应用常规剂量雷公藤多甙[1 mg／（kg＆#183; d），雷公藤多甙含雷公藤内酯醇30μg／（10 mg＆#183;片）]；缬沙坦组剂量为80～160 mg／d。原西罗莫司联合霉酚酸酯和激素“三联”免疫抑制方案不变，根据西罗莫司目标浓度6～10 ng／mL（ ELASA方法）调整西罗莫司剂量；霉酚酸酯750 mg，2次／d，根据霉酚酸酯AUC 0－12水平（35～45 mg＆#183; h／L）调整剂量。疗效评估包括：①完全缓解，尿蛋白下降＞50％；②部分缓解，尿蛋白下降20％～50％；③无效，尿蛋白下降＜20％。结果随访12个月，2组患者的尿蛋白水平均显著下降，雷公藤组和缬沙坦组总有效率分别为96．3％和92．0％，雷公藤组尿蛋白下降较比缬沙坦组更加明显（ P＜0．01）。雷公藤组总胆固醇和三酰甘油水平均明显低于缬沙坦组（ P＜0．05）；缬沙坦组总胆固醇和三酰甘油水平有所升高，分别为[（6．60±0．22）mmol／L vs （7．11±1．13）mmol／L]和[（2．47±1．48）mmol／L vs （2．49±0．32）mmol／L]。雷公藤组血清清蛋白水平明显高于缬沙坦组[（41．1±1．2）g／L vs （37．9±4．2）g／L，P＜0．05]。缬沙坦组不良反应的发生率明显高于雷公藤组。结论雷公藤多甙和缬沙坦均可降低西罗莫司相关的蛋白尿，雷公藤组尿蛋白下降的幅度比缬沙坦组更加明显。

肾移植术后患者应用西罗莫司对他克莫司剂量的影响

目的观察肾移植术后联合应用西罗莫司(雷帕霉素)对他克莫司(FK506)剂量的影响。方法60例肾移植术后患者随机分为两组,研究组30例,免疫抑制方案采用西罗莫司+他克莫司+泼尼松;对照组30例,采用麦考酚吗乙酯(MMF)+他克莫司+泼尼松联合治疗。术后随访2年,比较两组的人、肾存活率,急性排斥反应率,他克莫司用量,肾功能变化和不良事件发生率。结果研究组、对照组全部如期完成观察,两组的人肾存活率均为100%,研究组、对照组急性排斥反应发生率分别为7%(2/30)、10%(3/30),经肾上腺皮质激素(激素)冲击治疗后逆转;研究组在维持他克莫司血药浓度与对照组相当情况下,其用量低于对照组,比较差异有统计学意义(P<0.05)。两组的不良事件发生率相近(60%比70%,P>0.05)。结论联合西罗莫司+他克莫司+泼尼松方案用作肾移植术后免疫抑制治疗是安全有效的,且能减少他克莫司的剂量。