新型强效免疫抑制剂西罗莫司F904的研究

从福建省福州市的土壤中分离到的链霉菌 FC90 4 ,经分类鉴定、菌株培养确定为吸水链霉菌。其发酵代谢产物 F90 4具有抗真菌、抗增殖和比环孢素强的免疫抑制活性。分离、纯化、结晶 ,得 F90 4 ,经理化性质、光谱分析和 X-射线单晶衍射研究证明 F90 4为三烯大环内酯新型强效免疫抑制剂西罗莫司。

钙调磷酸酶抑制剂转换为西罗莫司治疗慢性移植物肾病的疗效研究

目的探讨钙调磷酸酶抑制剂(CNI)转换为西罗莫司治疗慢性移植物肾病(chronic allograft nephropathy,CAN)的疗效及不良反应。方法回顾性研究对象为2005年1月至2010年12月在西安交通大学医学院第一附属医院肾移植科随访的95例肾移植后并发CAN患者,术后均接受CNI为主的免疫抑制剂方案。所有患者均签署知情同意书,符合医学伦理学规定。患者确诊CAN后将CNI转换为西罗莫司。记录西罗莫司的维持剂量及血药浓度水平,了解转换治疗后血清肌酐(Scr)的变化,根据转换前Scr水平高低分为两组,Scr≥266μmol/L为Scr高水平组(22例),Scr<266μmol/L为Scr低水平组(73例);比较两组转换治疗后Scr变化幅度的差异;了解转换治疗的不良反应。结果 95例患者的随访时间6～48个月,西罗莫司的维持剂量为0.5～4mg/d(中位数为1.5mg/d),血药浓度为1.3～12ng/ml(中位数为5.4ng/ml)。Scr低水平组转换治疗效果明显高于Scr高水平组(P<0.05)。95例患者均未发生急性排斥反应。新发或蛋白尿加重32例(34%),新发或高脂血症加重25例(26%),1例患者发生肺部感染,经对症治疗后均治愈或缓解。结论 CNI类药物转换为西罗莫司治疗CAN是安全有效的,转换前Scr水平较低者的治疗效果优于转换前Scr水平较高者,转换后的主要并发症是蛋白尿和高脂血症。

西罗莫司替换钙调磷酸酶抑制剂治疗老年亲属供肾移植受者移植肾功能减退的疗效

目的观察西罗莫司替换钙调磷酸酶抑制剂（CNI）治疗老年亲属供肾移植受者移植肾功能减退的临床效果。方法选择病理检查证实为CNI药物肾毒性（11例）和慢性移植肾肾病（chronic allograft nephropathy,CAN）（13例）并出现慢性移植肾功能减退的24例老年亲属供肾肾移植受者,将原有免疫抑制方案环孢素（CsA）或他克莫司（FK506）＋麦考酚吗乙酯（MMF）＋肾上腺皮质激素（激素）调整为西罗莫司＋MMF＋激素,观察用西罗莫司替代CNI后受者的排斥反应、肺部感染发生率,药物替换后1、3、6个月受者血清肌酐（Scr）水平及其他不良反应发生情况。结果出现CNI药物肾毒性的受者药物转换前及转换后1、3、6个月Scr分别为（190±27）μmol/L、（166±32）μmol/L、（145±46）μmol/L和（110±56）μmol/L,与替换前比较,替换后1、3、6个月受者Scr水平均明显降低（均为P〈0.05）。出现CAN的受者药物替换前及替换后1、3、6个月Scr水平分别为（175±43）μmol/L、（171±38）μmol/L、（180±40）μmol/L和（185±62）μmol/L,替换后1、3、6个月患者Scr水平和替换前比较差异均无统计学意义（均为P〉0.05）。硬化率〈30%的10例受者中有6例Scr水平较替换前下降25%;硬化率30%~50%的3例受者中,仅1例Scr水平较替换前下降25%,余2例肾功能无改善。替换治疗期间所有受者均未发生排斥反应及肺部感染,人、肾存活均率为100%。结论西罗莫司替换CNI治疗肾毒性效果良好,治疗CAN欠佳,其疗效主要取决于开始替换治疗的早晚和肾小球硬化程度。

西罗莫司转换钙调磷酸蛋白酶抑制剂治疗肾移植术后糖尿病

目的评价西罗莫司(SRL)转换钙调磷酸蛋白酶抑制剂(CNI)治疗肾移植术后糖尿病的安全性及疗效。方法回顾性分析我院近10年321例肾移植术后患者,其中有34例(10.59%)诊断为肾移植术后糖尿病,按治疗方案分为3组:A组(14例)为标准化的CNI减量方案,B组(12例)为SRL转换CNI药物方案,C组(10例)为口服降糖药物,所有患者均辅助饮食及运动疗法。当餐后血糖超过14.0 mmol/L时,餐前均辅助皮下注射短效胰岛素治疗并维持治疗,并规律随访5年。结果所有入组患者诊断肾移植术后糖尿病时血糖平均13.02±1.74 mol/L,3组间无显著性差异(P>0.05)。经辅助治疗6月后,A、B、C组患者血糖分别平均下降至8.05±2.45、7.45±2.44和9.30±3.89 mmol/L。经调整胰岛素剂量12月后A组和B组患者血糖均降至正常,但日均胰岛素用量,A组患者明显多于B组(P<0.05)。SRL组转换时的肌酐165.1±61.8 mmol/L,转换5年后肌酐150.0±53.0 mmol/L(P<0.05);CNI减量组治疗前肌酐152.0±43.0 mmol/L,5年后肌酐是145.9±53.0 mmol/L;C组患者肾功能没有在治疗中获益,治疗后肌酐上升。A组患者5年生存率人/肾分别是100%和75%,与B组患者人/肾生存率83.4%和68%,两组无显著性差异(P>0.05),C组患者5年生存率分别是71.8%和52.4%,明显低于A组和B组。结论肾移植术后行SRL转换CNI药物有利于改善肾移植术后糖尿病且不增加排斥风险。

西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂治疗肾移植患者慢性移植肾功能损害的疗效

目的观察应用西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂(CNI)治疗肾移植患者慢性移植肾功能损害的临床效果。方法选择20例尸体肾移植后因CNI的慢性肾毒性而出现慢性移植肾功能损害的患者,将其原有免疫抑制方案(环孢素或他克莫司+霉酚酸酯+泼尼松)转换为西罗莫司+霉酚酸酯+泼尼松用药方案,分别观察药物转换后1,3,6个月患者血肌酐、尿蛋白及患者不良反应等情况。结果药物转换前及转换后1,3,6个月20例患者血肌酐平均水平(μmol/L)分别为180.7±17.2、165.5±29.6、155.5±36.4和146.1±43.2,转换后1,3,6个月患者血肌酐水平和转换前相比均有显著性差异(P<0.05,P<0.01);转换前尿蛋白阳性的5例患者中,1例尿蛋白转阴,2例尿蛋白减轻;新增蛋白尿患者1例;药物转换后,所有患者均未发生严重不良反应。结论对肾移植后因长期应用CNI而出现慢性移植肾毒性的患者,尽早将CNI转换为西罗莫司可有效缓解慢性移植肾功能损害。

新型大环内酯类免疫抑制剂-西罗莫司

目的:综述新型大环内酯类免疫抑制剂西罗莫司的相关药学资料,为进一步了解西罗莫司提供参考。方法:通过查阅相关文献,并在此基础上对西罗莫司的化学结构、理化性质、免疫抑制作用机理、药代动力学、药效学、临床疗效、用法用量和血药浓度监测以及不良反应等方面进行综述。结论:西罗莫司为毒性较小的有潜力的新型强效免疫抑制剂,为移植者提供了一种新的治疗替代方法。

哺乳动物西罗莫司靶蛋白的生物功能及其抑制剂研究进展

哺乳动物西罗莫司靶蛋白(mammalian target of sirolimus,mTOR)参与细胞周期调控的多个步骤,是调节细胞生长的关键蛋白,在细胞中以两种复合物的形式存在,即mTORC1和mTORC2。mTOR被异常激活后会促使癌细胞的高速分化,而其活性被抑制后能使细胞周期阻滞在G1期。近几年的研究证明,mTOR是抗癌、免疫抑制和抗衰老治疗的重要靶点。根据作用位点不同,以mTOR为靶点的抑制剂主要分为两类,即作用于FKBP12蛋白连接区的西罗莫司衍生物和作用于ATP连接区的小分子化合物。现已有多种用于抗癌或免疫抑制的西罗莫司衍生物类药物上市,而针对ATP竞争性mTOR抑制剂的研究也成为热点。

含小剂量西罗莫司的四联免疫抑制方案治疗移植肾功能不全

目的观察以小剂量西罗莫司为主的四联免疫抑制方案对移植肾功能不全的治疗效果。方法选择59例(男44例、女15例)接受三联免疫抑制剂(霉酚酸制剂/咪唑立宾+钙调磷酸酶抑制剂+糖皮质激素)治疗的移植肾功能不全患者,在减少钙调磷酸酶抑制剂剂量的同时加用小剂量西罗莫司(初始剂量0.5 mg/d,目标血药浓度为2~4 ng/mL),转换为四联免疫抑制剂方案治疗。记录西罗莫司和钙调磷酸酶抑制剂血药浓度的变化,分析药物转换前后血肌酐、血脂等指标的变化。结果59例患者均完成四联免疫抑制剂治疗转换,至四联免疫抑制剂治疗调整完成时,西罗莫司血药浓度为(4.74±1.62)ng/mL;其中53例实现了钙调磷酸酶抑制剂血药浓度降低,降低比例为(37.00±19.00)%。调整治疗后,患者血肌酐水平降低[(111.53±24.87)μmol/L vs(148.88±27.64)μmol/L,P<0.01],甘油三酯水平[(1.93±1.08)mmol/L vs(1.89±0.77)mmol/L,P>0.05]和胆固醇水平[(5.30±1.39)mmol/L vs(4.96±1.19)mmol/L,P>0.05]变化不明显。将59例患者分为早期转换组(肾移植术后1~23个月转换四联免疫抑制剂治疗,n=44)和晚期转换组(术后32~159个月转换四联免疫抑制剂治疗,n=15),早期转换组肾功能恢复正常的患者比例高于晚期转换组[77.27%(34/44)vs 40.00%(6/15),P<0.05];早期转换组血肌酐水平较转换前降低[(106.41±19.78)μmol/L vs(151.43±28.68)μmol/L,P<0.05],晚期转换组血肌酐水平降低不明显[(126.53±32.18)μmol/L vs(141.40±24.76)μmol/L,P>0.05]。结论减少钙调磷酸酶抑制剂的同时增加小剂量西罗莫司的四联免疫抑制方案可显著改善肾移植术后移植肾功能不全,且不会增加血脂异常不良反应,并且对于术后早期移植肾功能不全患者疗效更好。

低剂量钙调磷酸酶抑制剂联合西罗莫司的四联免疫抑制方案在治疗慢性移植肾肾病中的应用

目的探讨低剂量钙调磷酸酶抑制剂(CNI)联合西罗莫司(SRL)的四联免疫抑制方案治疗慢性移植肾肾病(CAN)的有效性及安全性。方法回顾性分析43例使用以CNI为基础的三联免疫抑制剂方案(CsA/Tac+MMF/Aza+Pred)的患者,在经移植肾活检诊断为CAN后加用SRL,同时下调CNI类药物的使用剂量。观察患者联合治疗12个月后的血肌酐、肾小球滤过率(使用Cockcroft-Gault公式计算)、总胆固醇及三酰甘油的变化。根据联合治疗前24 h尿蛋白是否大于500 mg,分为A组(24 h尿蛋白≤500 mg/24 h,n=26)和B组(24 h尿蛋白>500 mg/24 h,n=17);比较两组联合治疗后血肌酐及肾小球滤过率变化幅度的差异;以及分别观察两组治疗前后24 h尿蛋白的变化。结果联合治疗12个月后,43例患者血肌酐及肾小球滤过率改善明显(P<0.05),总胆固醇及三酰甘油变化不明显(P>0.05)。A组患者血肌酐及肾小球滤过率改善均较B组明显(P<0.05);A组治疗12个月后24 h尿蛋白无显著升高(P>0.05),而B组24 h尿蛋白明显升高(P<0.05)。结论低剂量CNI联合SRL的四联免疫抑制方案可以在一定程度上改善CAN患者的移植肾功能,在24 h尿蛋白小于500 mg/24 h的患者中效果更明显,且在对蛋白尿的影响方面相对安全;但是在24 h尿蛋白大于500 mg/24 h的患者中有加重蛋白尿的风险。

西罗莫司:一种新的免疫抑制剂

随着器官移植工作的不断开展,众多的免疫抑制剂如环孢素(ciclospo rin)、他克莫司(tacrolimus)、麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF)等能明显降低急性排斥反应的发生率,移植物的长期存活率也有了显著的提高,然而开发高效、低毒的免疫抑制剂仍是药物研究的重点之一.西罗莫司(sirolimus)又称雷帕霉素(rapamycin)作为一种新的免疫抑制剂,具有高效、低毒的特性.

肾移植术后糖尿病采用西罗莫司转换钙调磷酸蛋白酶抑制剂治疗的临床效果分析

目的探讨肾移植术后糖尿病采用西罗莫司转换钙调磷酸蛋白酶抑制剂治疗的临床效果。方法对40例肾移植术后糖尿病患者临床资料进行回顾性分析,将其均分为治疗组(西罗莫司转换钙调磷酸蛋白酶抑制剂)和对照组(降糖药物)(n=20),通过不同治疗方法,对2组患者临床治疗效果进行对比分析。结果 2组患者治疗前空腹血糖水平差异无统计学意义;治疗后,2组患者空腹血糖均显著低于治疗前(P<0.05),且治疗组患者治疗后空腹血糖显著低于对照组患者(P<0.05);治疗组患者治疗5年后人生存率为85.00%、肾生存率为75.00%,与对照组患者的60.00%和50.00%相比,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论肾移植术后糖尿病临床上采用西罗莫司转换钙调磷酸蛋白酶抑制剂治疗临床效果较为理想。

新型强效免疫抑制剂西罗莫司(Sirolimus)的作用机理、药物代谢和临床

近年来美国更名委员会把雷帕霉素(Rapamycin)定名为西罗莫斯(Sirolimus，SRL），上市的商品名为雷帕明(Rapamune，RAPA)。SRL是一种含氮三烯32环的大环内酯类化合物，具有抗真菌、抗肿瘤和强免疫抑制活性。SRL虽发现于1975年，但作为免疫抑制剂进行研究。开始于1989年；美国FDA于1999年9月正式批准上市。

欧盟警示奈玛特韦片/利托那韦片组合包装与治疗窗窄的免疫抑制剂合用时严重和潜在致死性不良反应的风险

2024年2月9日,欧洲药品管理局(EMA)的药物警戒风险评估委员会(PRAC)发布信息提示医务人员,奈玛特韦片/利托那韦片组合包装(商品名:Paxlovid)与某些安全剂量范围较窄(剂量的微小变化可能导致严重不良反应)的免疫抑制剂合并使用时,有发生严重和潜在致死性不良反应的风险,因为药物相互作用导致人体消除这些药物的能力降低。Paxlovid用于治疗伴有进展为重症高风险因素且不需要吸氧的新冠病毒感染的成人患者。相关的免疫抑制剂包括钙调神经磷酸酶抑制剂(他克莫司、环孢素)和mTOR抑制剂(依维莫司、西罗莫司),上述药物可降低免疫系统活性,常用于治疗某些自身免疫性疾病或防止移植器官排斥。

含西罗莫司的四联免疫抑制剂方案对肾移植术后患者肾功能、T淋巴细胞亚群及预后的影响

目的探究含西罗莫司的四联免疫抑制剂方案对肾移植术后患者肾功能、T淋巴细胞亚群及预后的影响。方法选取2017年1月至2021年1月在郑州市第七人民医院接受肾移植手术患者115例为研究对象,根据药物治疗方案分为A组(66例)和B组(49例)。A组男29例、女37例,年龄(47.6±14.3)岁,采用三联免疫抑制治疗;B组男23例、女26例,年龄(45.2±14.7)岁,在三联免疫基础上加含西罗莫司的四联方案联合治疗。比较两组患者术前和术后6个月的肾功能指标[血肌酐(Scr)、血β2-微球蛋白(β2-MG)、胱抑素C(CysC)]、免疫功能T淋巴细胞亚群以及术后急性排斥反应、移植肾丢失、肺部感染及死亡等情况。计量资料采用独立样本t检验,计数资料采用χ^(2)检验。结果治疗前,两组肾移植手术患者Scr、β2-MG、CysC水平比较,差异均无统计学意义(均P>0.05);治疗后,B组患者Scr、β2-MG、CysC水平分别为(104.39±30.91)μmol/L、(2.94±1.71)mg/L、(0.79±0.15)mg/L,均低于A组(128.54±37.21)μmol/L、(3.57±1.29)mg/L、(0.86±0.12)mg/L,差异均有统计学意义(均P<0.05)。治疗前,两组肾移植手术患者CD3^(+)、CD8^(+)及CD4^(+)/CD8^(+)水平比较,差异均无统计学意义(均P>0.05);两组肾移植手术患者CD4^(+)水平治疗前后比较,差异均无统计学意义(均P>0.05);治疗后,B组患者CD3^(+)、CD8^(+)及CD4^(+)/CD8^(+)水平分别为(60.90±10.15)%、(20.06±6.69)%、(1.21±0.14),均低于A组(65.29±10.58)%、(22.65±6.94)%、(1.27±0.17),差异均有统计学意义(均P<0.05)。两组肾移植手术患者术后6个月不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论肾移植术后给予含西罗莫司的四联免疫抑制剂方案,调节免疫功能更佳,且不会加重肾功能损伤。

新型高效多活性低毒免疫抑制剂——西罗莫司研究新进展

西罗莫司原称雷帕霉素 ,是新型强效亲脂性三烯含氮大环内酯抗生素类免疫抑制剂。作为第三代免疫抑制剂 ,对外周血单核细胞有效抗增殖作用比环孢素强 5 0～ 5 0 0倍。由于高效、肾毒性低 ,美国家用产品公司 ( AHP)于 1999年 9月正式通过 FDA批准作为肾移植抗排斥药投放市场。同时有多种活性引起各方面专家重视 ,单独或 /和溶链菌结合具有抗肿瘤活性 ,具有抗真菌活性 ,对多发性硬化症等有效 。

应用mTOR抑制剂西罗莫司治疗淋巴管畸形:系统评价

背景：广泛性淋巴管畸形是能引起破坏性并发症的低流量脉管畸形,这一畸形的治疗充满挑战性。本系统评价介绍了目前西罗莫司在治疗广泛性淋巴管畸形患者中的应用。方法：在MEDLINE和谷歌学术中检索自2017年7月以来有关西罗莫司治疗淋巴管畸形的研究。检索关键词包括＂淋巴管畸形＂、＂淋巴管瘤＂、＂囊性水瘤＂、＂脉管畸形＂、＂低流量畸形＂、＂西罗莫司＂、＂雷帕霉素＂和＂mTOR抑制剂＂。

西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂方案治疗肾移植后“爬行肌酐”患者的疗效观察(附28例报告)

目的探讨采用西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂(CNI)方案治疗肾移植后"爬行肌酐"患者的临床疗效。方法具有"爬行肌酐"表现的28例患者中,术后采用以环孢素(CsA)为主的三联免疫抑制方案20例,采用以他克莫司(FK506)为主的三联免疫抑制方案8例。患者确诊后即停用CsA或FK506,24h后给予西罗莫司,初始剂量6mg,维持剂量为2mg/d,以后根据西罗莫司的血药浓度来调整剂量,使其血药谷浓度维持在5～9μg/L,药物替代前后麦考酚吗乙酯(MMF)及肾上腺皮质激素(激素)的用量不变。随访6个月,定期观察移植物肾功能,记录排斥反应的发生情况,并监测血常规、血糖、血脂、肝功能等指标。结果移植物肾功能明显改善16例,患者的血清肌酐(Scr)由替代前(205±20)μmo1/L降为替代后的(153±18)μmo1/L,内生肌酐清除率(Ccr)由(51±3)ml/min升高为(56±3)ml/min(均为P<0.05);移植物肾功能维持稳定8例,移植物肾功能继续恶化2例。治疗中,1例发生急性排斥反应,移植肾失功并恢复血液透析,1例西罗莫司替代后出现明显骨髓抑制而放弃替代治疗,恢复替代前的免疫抑制方案。结论西罗莫司替代CNI治疗肾移植后"爬行肌酐"患者是一种比较安全并有效的方法,可明显改善移植物肾功能,但会使患者血脂升高。

西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂治疗肾毒性和慢性移植肾肾病

背景:西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂治疗肾移植后钙调磷酸酶抑制剂肾毒性和慢性移植肾肾病,转换对象的选择和时机至关重要。目的:观察不同血肌酐水平下应用西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂治疗肾移植患者钙调磷酸酶抑制剂肾毒性和慢性移植肾肾病的临床效果。方法:选择肾移植后确诊钙调磷酸酶抑制剂慢性肾毒性和慢性移植肾肾病患者,根据转换前血肌酐≤220μmol/L和血肌酐>220μmol/L,各分为钙调磷酸酶抑制剂肾毒性组、慢性移植肾肾病组和钙调磷酸酶抑制剂维持组;前两组将原有免疫抑制方案中钙调磷酸酶抑制剂转换为西罗莫司,转换组共53例,钙调磷酸酶抑制剂维持患者为对照组共28例,随访3年。动态观察各组在不同随访时间点的血肌酐水平及不良事件发生率,并在随访终点共行移植肾穿刺活检9例。结果与结论:转换前血肌酐≤220μmol/L钙调磷酸酶抑制剂肾毒性组、慢性移植肾肾病组血肌酐值,在随访第24、36个月血肌酐较转换前明显降低(P<0.05),钙调磷酸酶抑制剂维持组血肌酐呈缓慢爬行上升高于前两组(P<0.05)。血肌酐>220μmol/L钙调磷酸酶抑制剂肾毒性组血肌酐转换后显著下降(P<0.05);后两组转换后血肌酐呈爬行上升(P<0.05)。转换后主要不良事件有轻度贫血(30.2%)、高脂血症(35.8%)、白细胞低下(22.6%)等。肾移植后血肌酐爬行升高转换西罗莫司方案疗效显著,转换前穿刺活检确诊钙调磷酸酶抑制剂肾中毒还是慢性移植肾肾病,并结合血肌酐水平综合判断是否行西罗莫司转换治疗,注意监测血脂水平;转换应在移植肾功能发生严重损害前进行,早期转换,患者将获益更大。