直链小碳簇C_n(n=3～6)微正则解离速率常数的RRKM理论计算(Ⅰ)

用从头计算法研究小碳簇的解离通道及其动力学 .以 MP2 /6-3 1 G* 精度优化直链 C3 ,C4 ,C5,C6及其过渡态的结构 ,并对它们进行振动分析 .在此基础上计算了各解离通道的能垒 ,并根据 RRKM理论估算各个通道的微正则解离速率 .计算结果表明 。

应用机器学习方法构建药物分子解离速率常数的预测模型

越来越多的研究表明:药物分子与靶标分子的结合动力学性质与其在体内的药效有很强的相关性。因此,以改善结合动力学性质为导向的分子设计为药物研发提供了新的思路。本工作的研究目标在于得出预测药物分子解离速率常数(koff)的通用型定量结构-动力学关系(QSKR)模型。我们从文献中收集了406个配体分子的解离速率常数实验值,采用分子模拟方法构建了所有配体与靶蛋白复合物的三维结构模型。然后基于蛋白-配体原子对描述符,采用随机森林算法来构建预测配体分子解离速率常数的QSKR模型。通过探索不同条件(如距离区间,划分区间宽度和特征选择标准)下产生的描述符集合对模型预测精度的影响,确定当采用距离阈值为15?、划分区间宽度为3?、特征选择方差水平为2时得到的QSKR模型为最优,在两个独立测试集上获得良好的预测精度(相关系数为0.62)。本工作对预测药物分子解离速率常数这一关键科学问题进行了有益的探索,可为后续研究提供思路。

丁酸甲酯单分子解离的非谐振效应（英文）

使用MP2/6-311++G(2d,2p)方法和基组,计算了丁酸甲酯单分子解离反应体系详细的势能面。应用RRKM理论,计算了在1000-5000 K的温度范围内的正则系综的速率常数。与此同时,在微正则系综下,我们计算了温度为1000-5000 K对应的能量从451.92到1519.52 k J?mol^(-1)的速率常数。计算结果表明反应通道2、4和5的非谐振效应比较明显。因此对于丁酸甲酯单分子解离反应体系来说其非谐振效应是不能忽视的。

电化学质子耦合电子转移分步机理的动力学特征

探讨了电化学条件下质子耦合电子分步转移速率在不同条件下的变化趋势。研究结果表明,以单电子单质子转移为例,表观速率常数随p H值变化显示为"V"型图,除p H值外,体系中相关化合物解离常数及电子转移标准速率常数是质子耦合电子分步转移表观速率常数的另外两个主要控制参数,这两个物理量也决定了表观标准速率随p H值变化的变化率。

吲哚美辛理化性质的测定及研究pH对其经皮渗透活性的影响

目的测定吲哚美辛(IND)的理化性质及研究pH对其经皮渗透活性的影响。方法建立IND高效液相色谱法(HPLC)的体外分析方法,测定药物在水、不同pH缓冲液(PBS)中的溶解度;运用ACD/labs软件中的pKaDB模块计算药物分子的解离常数(pKa);摇瓶法测定药物的表观油水分配系数(logP);通过测定药物在不同溶媒中的溶解度,选择满足漏槽条件的接受液,同时选择离体豚鼠皮肤,用改良的Franz扩散池测定稳态渗透速率常数(Js)稳态渗透系数(Ps)。结果 IND的pKa为4.18,logP为4.10;IND在pH为9.0时溶解度最大,达到2428.45mg/L;加入短分子醇类溶解度显著增大;IND的Js及Q随pH升高而增大,Ps随pH升高而降低。结论 IND为难溶性药物,pH可显著影响其溶解度;IND溶解度、pKa和logP的测定可为进一步研究IND的经皮渗透制剂提供基础。当药物在介质中饱和时,可以通过调节pH增加IND的经皮渗透速率。

动平衡毛细管电泳的研究进展

动平衡毛细管电泳(KCE)是一种既能测定配受体间相互作用热力学参数、还可获得配受体间动力学参数的新方法。本文对动平衡毛细管电泳的发展历史、作用模式和原理,以及动平衡毛细管电泳目前存在的一些问题进行了评述。

黄芩素、槲皮素、高良姜素对黄嘌呤氧化酶靶点占有率的模拟分析

目的:模拟分析黄芩素、槲皮素、高良姜素对黄嘌呤氧化酶体内靶点占有率。方法:通过体外酶促反应测定非布司他、黄芩素、槲皮素、高良姜素对黄嘌呤氧化酶的半数抑制浓度(IC_(50)),利用分子对接技术对其结合自由能进行预测,同时,采用表面等离子共振技术测定其结合速率常数(k_(on))和解离速率常数(k_(off))。基于测定的结合动力学参数和提取的药物代谢动力学数据建立体内靶点占有率模型。结果:非布司他、黄芩素、槲皮素、高良姜素对黄嘌呤氧化酶的IC_(50)分别为0.0027,1.63,0.38,1.59μmol·L^(-1),非布司他的IC_(50)与文献报道一致。预测的非布司他体内靶点占有率曲线与其临床药效持续时间相吻合。当大鼠按100 mg·kg^(-1)单次灌胃给予槲皮素长循环脂质体时,体内靶点占有率>70%的持续时间约3.9 h;当大鼠按200 mg·kg^(-1)单次口服给予黄芩素和高良姜素时,体内靶点占有率>50%的持续时间分别约为10,1.7 h。结论:利用药靶结合动力学和体内药代动力学曲线建立的黄嘌呤氧化酶靶点占有率预测模型能有效地评估化合物对靶点的体内抑制活性。

定量亲和色谱-质谱研究美洛昔康与β-环糊精的相互作用

药物与环糊精的结合速率常数、解离速率常数是药物从给药系统中解离、吸收的基本动力学常数,但现有研究多集中于结合平衡常数K。本文基于定量亲和色谱技术(quantitative high-performance affinity chromatography),发展了测定药物-环糊精超分子表观解离速率常数(koff,app)的定量亲和色谱-质谱方法。采用质谱检测器,经色谱峰拟合获得不同流速下药物和不保留物质尿嘧啶在β-环糊精柱上的保留时间与半峰宽,计算药物与不保留物质尿嘧啶的塔板高度(HR与HM,C);根据药物和不保留物质尿嘧啶的扩散系数差异与静态流动相传质阻抗,计算获得理论不保留物质的塔板高度HM,T。以(HR-HM,T)对uk/(1+k)2进行线性回归,根据斜率计算得到多流速条件下美洛昔康和对照药物(对乙酰氨基酚)的koff,app分别为0.13±0.00和4.83±0.10 s-1。根据美洛昔康的结合平衡常数K(12.53 L·mol-1),计算得到表观结合速率常数kon,app为1.63 L·mol-1·s-1。本法简便快速、重复性好,为评价药物与β-环糊精相互作用动力学提供了新的方法。