ADAMTS-4在冠心病中的研究进展

含Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶-4(A disintegrin-like and metalloproteinase with thrombospondin type-1motifs-4,ADAMTS-4)属于ADAMTS金属蛋白酶家族中的一员,主要由巨噬细胞分泌,由无活性的酶原经过切割转化为具有活性的酶在细胞外发挥作用,ADATMS-4 mRNA表达受IFN-γ、TNF-α、IL-1β、IL-1、IL-6、TGF-β等多种因子的调控,参与了关节炎、骨关节病、癌症、心脏病等多种疾病的发生发展过程。作为一种新型炎症因子,ADAMTS-4在动脉粥样硬化的发展中起了重要作用,对动脉粥硬化斑块的不稳定性有影响,并且其在急性心肌梗死中的表达也有变化。因此,ADAMTS-4与冠状动脉粥样硬化性心脏病有着密切联系。文章就ADAMTS-4与冠心病的研究进展做一综述。

冠心病患者冠状动脉血中ADAMTS4变化及经皮冠状动脉介入治疗对冠状动脉ADAMTS4的影响

目的从冠心病患者冠状静脉窦中取血检验含凝血酶敏感素4型基序的解聚素金属蛋白酶(ADAMTS4)及高敏C反应蛋白(hs-CRP),评估经皮冠状动脉介入治疗(PCI)对ADAMTS4及hs-CRP水平的影响。方法根据冠状动脉造影结果,将81例患者分为对照组、简单病变组及复杂病变组,其中30例患者接受了PCI治疗。血液检测标本从冠状静脉窦获得。ADAMTS4及hs-CRP值分别通过ELISA及免疫浊度法检测。结果复杂病变组ADAMTS4及hs-CRP值明显高于对照组及简单病变组(P<0.001)。所有研究对象及冠心病患者的ADAMTS4水平均与hs-CRP水平相关(r_1=0.73,r_2=0.76,P<0.01)。PCI后ADAMTS4值高于PCI前(P<0.001),hs-CRP亦表现出相似结果 (P=0.025)。结论冠心病患者冠状动脉ADAMTS4及hs-CRP水平升高。PCI后冠状动脉ADAMTS4及hs-CRP升高,可能由PCI过程中球囊扩张或支架植入的机械挤压致冠状动脉斑块破裂释放而出。

Sonic Hedgehog通过上调Timp-3促进小鼠退行性膝关节炎的修复

刺猬因子(Hedgehog,Hh)信号通路广泛参与脊椎动物的胚胎发育和组织稳态的调控。已有报道认为,Hh参与骨性关节炎的发生和发展,但是其机制尚未详细阐述。本研究通过小鼠右后肢膝关节前交叉韧带切断手术,建立退行性膝骨关节炎小鼠模型,探索sonic hedgehog(Shh)因子在退行性膝关节炎中的作用及其机制。小鼠成功建模4周后,在模型组和假手术组小鼠膝关节腔中注射小鼠Shh-N蛋白因子,通过ELISA检测关节液中炎性因子IL-1β、TNF-α和解聚素金属4(a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin motifs4,ADAMTS-4)蛋白酶的水平,以及通过qRT-PCR检测软骨组织中金属蛋白酶组织抑制剂-3(metalloproteinase inhibitor 3,Timp-3)基因的表达。结果显示,与假手术组相比,退行性膝骨关节炎模型小鼠骨关节腔内,IL-1β和TNF-α水平显著增高(24. 5±5 vs 251. 0±17. 5 pg/m L,P <0. 001;16. 5±3. 4 vs 197. 0±15. 6 pg/m L,P <0. 001);与PBS对照组相比,Shh-N组小鼠关节液中炎性因子的IL-1β和TNF-α水平明显降低(116. 0±8. 7 vs251. 0±17. 5 pg/m L,P <0. 001;89. 0±7. 8 vs 197. 0±15. 6 pg/m L,P <0. 001)。其中,小鼠的攀爬时间(1 700. 0±185. 6 vs 116±8. 7 s,P <0. 001)和长距离运动能力均有显著改善(174. 0±162. 3 vs132. 0±34. 5 m,P <0. 001);qRT-PCR结果显示,软骨组织中Timp-3基因表达明显增高(5. 0±0. 3vs 2. 4±0. 6 fold,P <0. 001)。同时,伴随着ADAMTS-4的水平显著降低(P <0. 001)。本研究提示,Shh因子显著改善小鼠退行性膝关节炎的恢复,其机制可能是通过上调Timp-3基因的表达,降解内源性聚蛋白多糖酶而实现的。

血清leptin和ADAMTS4水平与类风湿关节炎患者骨损伤程度的相关性

目的分析血清瘦素(leptin)、含凝血酶敏感素4型基序的解聚素金属蛋白酶(ADAMTS4)水平与类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)患者骨损伤程度的相关性,以期指导临床制定干预方案。方法采用前瞻性随机试验方法,选择2018年10月—2020年10月河南大学淮河医院接诊的96例RA伴骨损伤患者作为研究对象,评估骨损伤严重程度。所有患者均行leptin、ADAMTS4检测,分析血清leptin、ADAMTS4水平与RA骨损伤严重程度的相关性。结果全部96例RA伴骨损伤患者中,骨损伤轻度30例,中度40例,重度26例;RA伴重度骨损伤患者的骨密度低于轻度、中度骨损伤患者,ESR、血清leptin水平及血清ADAMTS4水平高于轻度、中度骨损伤患者,差异有统计学意义(P<0.05);经Logistic回归分析显示,骨密度、ESR、血清leptin水平及血清ADAMTS4水平高均与RA骨损伤严重程度有关(P<0.05);绘制受试者工作曲线(ROC),结果显示,血清leptin、ADAMTS4水平及联合预测RA伴重度骨损伤风险的AUC>0.80,均有一定预测价值,且以联合预测价值最佳;相关性分析结果显示,RA伴骨损伤患者血清leptin与血清ADAMTS4水平之间呈正相关(r=0.425,P<0.001)。结论 RA伴骨损伤患者的血清leptin、ADAMTS4水平可能与骨损伤程度有关,对预测RA伴骨损伤患者的骨损伤严重程度有一定预测价值。

热敏灸干预膝骨性关节炎兔模型效应机制的研究

目的:观察热敏灸对膝骨性关节炎(KOA)兔模型一氧化氮(NO)、含Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶-4(ADAMTS-4)、Ⅱ型胶原、蛋白多糖(PG)的影响,探讨热敏灸治疗KOA的作用机制。方法:42只雄性日本长耳兔按随机数字表随机分为空白组(6只)、模型组(6只)、艾灸组(24只)、假手术组(6只)。空白组正常饲养,模型组与艾灸组采用木瓜蛋白酶注射膝关节腔建立KOA模型,每日强迫活动30 min,造模15 d。假手术组腔内注射0.9%Na Cl溶液。造模结束后,艾灸组艾灸"犊鼻"穴,每日1次,每次40 min,共14 d,根据兔艾灸过程中温度变化分为热敏灸组和非热敏灸组,两组各随机抽取6只;空白组、模型组、假手术组正常饲养,不予任何刺激。观察各组兔体质量、行为学变化;干预结束后,采用硝酸还原法检测血清NO含量,Real-time PCR法检测软骨ADAMTS-4、Ⅱ型胶原、PG含量。结果:(1)造模后,与空白组相比,模型组、热敏灸组、非热敏灸组、假手术组兔体质量均下降,Lequesne MG评分升高(P<0.05,P<0.01)。干预后,与空白组相比,模型组、假手术组兔体质量仍下降,Lequesne MG评分升高(P<0.05,P<0.01);与模型组相比,热敏灸组、非热敏灸组、假手术组干预后兔体质量升高,Lequesne MG评分降低(P<0.05,P<0.01);与非热敏灸组相比,热敏灸组兔体质量明显升高(P<0.05),但Lequesne MG评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。(2)干预后,与空白组相比,模型组、热敏灸组、非热敏灸组、假手术组NO、ADAMTS-4表达均升高,Ⅱ型胶原、PG表达均下降(P<0.05,P<0.01);与模型组相比,热敏灸组、非热敏灸组、假手术组干预后NO、ADAMTS-4表达均明显降低,Ⅱ型胶原、PG均明显升高(P<0.05,P<0.01);与非热敏灸组相比,热敏灸组干预后NO、ADAMTS-4表达明显降低,Ⅱ型胶原、PG表达均明显升高(均P<0.05)。结论:热敏灸可能通过抑制NO和ADAMTS-4表达,减少炎性反应、保护关节软骨从而达到治疗KOA的目的。