警报素家族在抗真菌免疫应答中的作用研究进展

在免疫应答过程中,除了病原体相关的分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)被免疫细胞表面模式识别受体(pathogen recognition receptors,PRRs)识别外,被感染或损伤的细胞可以释放一类称为警报素(alarmins)家族的分子,如IL-1α、IL-33、S100、ATP、防御素(defensins)等,该家族分子可被免疫细胞或非免疫细胞相应的受体识别,继而影响后续的炎症反应和免疫应答。警报素家族分子是损伤的通用标志,也是免疫系统的早期预警信号,其参与白细胞趋化、多种免疫细胞活化和增殖等过程,从而在决定免疫应答类型中发挥关键作用。近来诸多研究发现警报素也参与了机体抗真菌免疫应答的过程,并且在抵御部分常见真菌感染中至关重要。该文主要就细胞核来源(IL-1α、IL-33、HMGB-1)、细胞浆来源(S100、ATP)及细胞器来源(α和β防御素、LL-37)的警报素在抗白念珠菌、烟曲霉、新生隐球菌这三种机会致病真菌免疫应答中的作用进行综述。

靶向警报素单克隆抗体治疗哮喘的研究进展

哮喘是一种以慢性气道炎症为主要特征的异质性疾病。变应原、空气污染物等触发呼吸道上皮细胞产生的警报素——胸腺基质淋巴生成素、白细胞介素(IL)-33和IL-25在哮喘发病中发挥重要作用。警报素可直接激活2型固有淋巴细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞和肥大细胞,也可刺激树突状细胞驱动辅助性T细胞(Th细胞)0向Th2细胞表型转化,参与2型哮喘的发生发展。目前靶向警报素单克隆抗体治疗哮喘的研究已进入临床试验阶段。未来人源性抗警报素单克隆抗体或可成为哮喘治疗的有效方案,为疾病的治疗提供新思路。

波形蛋白的警报素功能鉴定

目的:鉴定胞外可溶性波形蛋白(Vim)促进相关细胞增殖、活化、趋化的能力。方法:体外检测Vim刺激大鼠脾细胞的增殖情况。体内检测Vim免疫小鼠的外周血淋巴细胞数及Vim抗体水平。收集小鼠腹腔巨噬细胞与不同浓度Vim共培养,检测其对巨噬细胞吞噬鸡红细胞能力的影响。以Transwell小室法检测Vim对NIH3T3成纤维细胞的趋化作用。结果:体外实验Vim剂量依赖性地促进大鼠脾细胞增殖,16μg/ml浓度的Vim刺激预致敏或未致敏脾细胞增殖率分别高达(196.0±9.7)%、(208.9±4.6)%,且该二者无显著性差异。体内实验单用Vim免疫小鼠的外周血淋巴细胞浓度(10~9L^(-1))激增(5.74±0.51 vs.1.69±0.13),同时激发了Vim特异性抗体水平(OD值2.31±0.06 vs.0.19±0.08);且与Vim辅以佐剂免疫小鼠的相应指标均无显著性差异。体外实验Vim浓度依赖性地促进巨噬细胞吞噬鸡红细胞的能力,并能够对NIH3T3成纤维细胞产生趋化作用。结论:胞外可溶性Vim非特异性促进炎症反应相关细胞增殖、活化、趋化,具有警报素功能。

警报素IL-33及其与疾病的关系

随着功能基因组学和生物信息学的深入研究,白细胞介素1(IL-1)家族的新成员不断被发现,人们对其功能的研究也越来越深入。在哺乳动物,IL-1家族至少有11个成员:IL-1F1/IL-1α、IL-1F2/IL-1β、IL-1F3/IL-1Ra、IL-1F4/IL-18、IL-1F5/IL-36Ra、IL-1F6/IL-36α、IL-1F7/IL-37、IL-1F8/IL-36β、IL-1F9/IL-36γ、IL-1F10/IL-38和IL-F11/IL-33,针对IL-1β、IL-1Ra及IL-18的中和活性单克隆抗体或重组蛋白已被批准成功应用于多种临床疾病的治疗。IL-33是IL-1家族的新成员,可刺激不同细胞因子的产生,诱导Th2应答,参与抗感染免疫及炎症反应,近年来,已成为白细胞介素研究领域中关注的热点。现就有关IL-33的结构和产生、生物学功能以及IL-33与不同疾病的关系进行综述。

警报素IL-25及IL-33在寄生虫感染中的作用研究

警报素(alarmins)是从受损或者受压细胞释放的直接警告免疫系统的一组免疫学调节分子。警报素参与了多种生理和病理生理过程,如宿主防御、细胞稳态、炎症、变态反应、自身免疫和致癌等。其中上皮来源的两种警报素白细胞介素-25(interleukin-25,IL-25)和白细胞介素-33(interleukin-33,IL-33)在寄生虫疾病的Th2型免疫反应中发挥重要作用。但IL-25及IL-33如何参与不同寄生虫引发的免疫反应,以及这些寄生虫如何逃避宿主的免疫监督仍然需要继续进行研究。因此,本文对警报素IL-25及IL-33参与免疫应答的特点以及其在寄生虫疾病中的作用研究进行综述。

警报素既是免疫警报又是疾病警报

警报素(Alarmins)是机体处于组织损伤和炎症反应状态或生理应激时,由白细胞和上皮细胞等释放到胞外的内源性生物介质,也称为危险相关分子模式(Danger-associated molecular patterns,DAMPs)。通过趋化和激活抗原递呈细胞(Antigen presenting cells,APC)等免疫细胞从而增强固有免疫和适应性免疫应答。它与疾病的产生发展及转归密切相关,对于临床诊疗具有重要的指导意义。

结膜成纤维细胞由来的警报素对角膜成纤维细胞的促炎作用

目的严重烧伤可致眼表结膜组织大量坏死,并导致角膜基质持续性炎症反应及溃疡形成。本研究探讨结膜成纤维细胞坏死上清产生的警报素(alarmins)对人角膜基质成纤维细胞(HCFs)释放促炎因子及粘附分子的影响。方法通过冻融方法制备结膜成纤维细胞坏死上清(NHCS),用NHCS、IKK2抑制剂、IL-1及TNF-α受体拮抗剂对HCFs进行处理。ELISA检测IL-6、IL-8及MCP-1的表达,Western blot分析ICAM-1表达及IκB-α磷酸化,免疫荧光染色检测NF-κB p65亚基定位。结果 NHCS可刺激HCFs表达IL-6、IL-8、MCP-1和ICAM-1,激活IκB-α磷酸化,并介导NF-κB p65亚基的核内转移。此外,IKK2抑制剂、IL-1及TNF-α受体拮抗剂可抑制NHCS诱导的上述炎性介质的表达。结论由结膜成纤维细胞坏死上清产生的警报素包括IL-1和TNF-α,可通过激活NF-κB信号通路促进角膜基质成纤维细胞表达促炎因子和粘附分子。IL-1和TNF-α可能成为改善严重眼烧伤角膜基质炎症反应的潜在治疗靶点。

眼表常见警报素的研究进展

警报素是机体内固有的内源性分子,是免疫系统的早期预警信号。研究表明,眼表炎症时多种警报素的表达异常,如高迁移率族蛋白B1、多种抗菌肽、白细胞介素33、S100蛋白等,并在疾病的病理生理过程中起到多种作用,如促炎、抗炎、抗菌、促进伤口愈合等作用。本文就上述警报素在眼表相关疾病中的研究进展作一综述。对警报素的研究有利于深入了解相关疾病的发病机制和寻找新的治疗方法。

警报素高迁移率族蛋白B1在脓毒症中的作用

高迁移率族蛋白B1（HMGB1）是警报素家族中最具代表性的物质，由活化的单核/巨噬细胞、坏死细胞主动或被动释放至细胞外，通过相关受体信号转导通路刺激多种炎性介质的产生，增强机体的炎症反应。近年来，因HMGB1水平高低可以反映机体炎症和损伤的严重程度，并与预后密切相关，使警报素HMGB1在脓毒症发生发展中越来越受到重视。通过回顾有关HMGB1在脓毒症中作用、相关信号通路及逆转措施的研究发现，HMGB1作为一种重要的炎性介质和预警信号参与了脓毒症的发病过程，成为脓毒症治疗的新靶点。未来需要进一步深化对HMGB1在脓毒症发病机制中作用的研究，研制与HMGB1联用的新型药物，将HMGB1在动物实验中的优势向临床转化。

警报素HMGB1在正常妊娠中期孕妇羊水中的表达分析

目的炎症信号是一个非常复杂的途径,羊水中细胞因子浓度可反映母胎界面的炎症状态,对于妊娠结局至关重要。本文旨在了解正常妊娠孕中期羊水警报素HMGB1(high-mobility group box-1,HMGB1)的表达水平,为早产相关研究提供依据。方法收集208名妊娠中期孕妇因产前诊断行羊膜腔穿刺采集的羊水,经随访选择最终妊娠结局正常的样本。用ELISA方法检测孕妇羊水中警报素HMGB1的水平,统计学分析孕妇年龄、孕周、胎儿性别对其浓度的影响。结果 125例妊娠结局正常的孕妇羊水中,HMGB1中位数水平为1.14 ng/mL,其浓度不受孕妇年龄、孕周和胎儿性别的调节。结论警报素HMGB1在正常妊娠中期孕妇羊水中会维持一定水平,具有稳定性。

警报素家族研究进展

警报素最早在2004年提出，是一类可应答于危险因子，对固有免疫细胞具有趋化和激活作用，可激发和促进适应性免疫应答的内源性生物介质。目前公认的警报素家族成员主要来自防御素家族，抗菌肽家族，嗜酸粒细胞衍生神经毒素和高迁移率族蛋白等。在炎症或损伤因素的刺激下，警报素能够迅速地从储存部位释放。警报素可以通过促进抗原的摄取、处理和呈递来增强对抗原特异性免疫反应的诱导，是一类可增强免疫活性的佐剂。对警报素家族深入研究将有助于阐明其在免疫系统中的地位，并可能为免疫治疗提供新的手段或靶点。

警报素家族研究进展

警报素（alarmins）是一类内源性介质，当机体受到危险信号刺激时，能被迅速释放到细胞外，趋化并激活抗原提呈细胞（APC）（尤其是树突状细胞），进而激发并促进固有免疫和适应性免疫。目前，关于警报素的研究主要集中在外伤后的全身炎症反应综合征（SIRS）、败血症的治疗以及免疫性疾病。因而了解警报素家族成员及其在创伤和疾病方面的最新研究进展很有意义。

克拉霉素通过抑制小鼠母胎炎症预防早产和降低新生小鼠死亡率的研究

目的 本研究旨在探讨克拉霉素是否能通过抑制高迁移率族蛋白B1(high-mobility group box 1,HMGB1)的活性来减轻炎症反应,进而影响小鼠早产和不良新生小鼠结局。方法 采用HMGB1羊膜给药的方式诱导雌鼠(n=40)自发性早产和分娩,有3只雌鼠死亡。将给药后雌鼠随机分为实验组(n=19)和对照组(n=18)。实验组的雌鼠在HMGB1羊膜给药后接受皮下注射克拉霉素治疗,而对照组则接受等量的二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide,DMSO)皮下注射。随后,对2组雌鼠的妊娠和新生小鼠结局进行了详细记录,收集雌鼠的羊水、胎盘、子宫蜕膜、子宫颈和胎儿组织,并进行炎症状态的生化检测。结果克拉霉素处理显著延长了实验组雌鼠的妊娠期,并降低早产率至7.13%(1/14),远低于对照组的46.15%(6/13)。此外,实验组有更高比例的新生小鼠能够存活至3周龄。生化检测结果显示,实验组雌鼠的子宫、子宫颈、胎膜和子宫蜕膜中多种炎症因子[如白细胞介素(interleukin,IL)-1α、IL-1β、干扰素-γ(interferon-γ,IFNG)等]的基因表达明显降低(P<0.05)。克拉霉素还能通过下调多个炎症和趋化因子基因[如IL-6、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、IL-12B、趋化因子配体(chemokine ligands,CCL)3、CCL5等]以及胎儿各组织(如肺、肠、肝和脾)中的炎症因子基因[如核因子-κB2(nuclear factor kappa B2,NF-κB2)、趋化因子CXCL9、Toll样受体4(toll-like receptor 4,TLR4)等]来提高新生小鼠的存活率(P<0.05)。结论 在HMGB1诱导的无菌性羊膜腔内炎症小鼠模型中,克拉霉素有效地抑制了子宫内母体组织(如子宫蜕膜和子宫颈)和胎儿的炎症反应,从而降低了早产率并改善了新生小鼠的结局。

警报素在系统性硬化症发病机制中的作用

系统性硬化症(SSc)是一种罕见的慢性自身免疫性疾病,目前关于SSc的病因和发病机制仍不清楚,普遍认为遗传、环境因素以及免疫功能异常可能与SSc发病相关,而微血管异常、免疫系统激活和氧化应激是其主要的发病机制。近年来研究发现多种介质和细胞因子参与SSc的纤维化过程,其中警报素是一种内源性和组成性表达的蛋白质/肽,在SSc发生发展中具有细胞间信号防御的作用。本文就警报素的概况、细胞核来源的警报素(HMGB-1、IL-33、IL-1及受体)、颗粒源性警报素(α和β防御素及LL-37)及细胞浆来源的警报素(HSP-70和S100)在SSc中的表达和功能作一综述,以期为该病的治疗策略提供理论性基础。

甘草甜素对角膜上皮损伤愈合中炎症反应的抑制作用

目的探讨甘草甜素对角膜上皮损伤愈合中炎症反应的抑制作用。方法取SPF级健康8周龄的雄性C57BL/6J小鼠60只,随机分为治疗组和对照组,每组30只,两组小鼠右眼建立角膜上皮损伤模型,左眼不做处理。治疗组用甘草甜素溶液滴眼,对照组用PBS滴眼,连续滴眼3 d。造模后0 h、24 h、48 h、72 h,使用100 g·L^-1荧光素钠溶液染色观察两组小鼠的角膜上皮缺损面积;通过HE染色观察两组角膜组织结构变化;采用免疫组织化学染色法检测角膜基质层中白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)β的表达以及中性粒细胞的浸润情况。结果造模后24 h、48 h、72 h,治疗组角膜上皮缺损率分别为(78.75±5.81)%、(21.58±4.53)%、(0.83±0.72)%,明显低于对照组的(87.74±3.57)%、(32.21±4.02)%、(3.80±1.86)%,差异均有统计学意义(均为P<0.01)。造模后72 h,HE染色结果显示:治疗组角膜上皮生长2~3层,上皮细胞排列欠规则;对照组角膜上皮生长0~2层,上皮细胞排列紊乱。造模后72 h,免疫组织化学染色结果显示:两组角膜基质层中IL-1β的阳性表达均降低,治疗组角膜基质层中IL-1β的平均光密度值为0.21±0.03,明显低于对照组(0.31±0.03),差异有统计学意义(P<0.01)。另外,造模后72 h,两组角膜基质层的中性粒细胞数量大幅度减少,治疗组为每200倍视野(10.66±5.13)个,较对照组[(40.00±6.08)个]明显减少,差异有统计学意义(P<0.01)。结论角膜上皮损伤时,甘草甜素能有效降低角膜基质层中IL-1β的表达和中性粒细胞浸润,从而减轻炎症反应,促进角膜上皮愈合。

白介素-33在急性呼吸窘迫综合征中的研究进展

急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome,ARDS）是以顽固性低氧血症和进行性呼吸困难为主要临床特点的综合征,是危重症患者死亡的主要原因之一。尽管,近年来医疗技术的迅猛发展和新的药物的应用使ARDS的预后有所改善,但其病死率仍高达40%~50%。因此,更充分的了解ARDS的发病机制,实现早期诊断,为临床上ARDS的防治提供指导仍是呼吸和重症医学界研究的重点和热点。白介素（interleukin,IL）-33是新近发现的IL-1家族成员,在炎症、感染、自身免疫性疾病等多种疾病中发挥重要的警报素作用,促进机体的炎症反应,加重机体组织的损伤。故IL-33及其信号通路可能成为阻断炎症通路的级联反应的一个潜在的分子靶点。本文就IL-33在ARDS中的研究进展做一综述。

HMGB1在急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征中的研究进展

急性肺损伤(acute lung ingury,ALI)和急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)是ICU内危及患者生命的临床综合征。目前ARDS的病死率仍居高不下(>40%)[1]。其治疗和早期运用生物学标记诊断仍是重症医学领域的重大难题。高迁移率族蛋白B1(high mobility group box-1 protein,HMGB1)是一种新近发现的重要的晚期炎性介质,与脓毒症、恶性肿瘤、免疫性疾病等许多疾病相关。HMGB1作为一种警报素,其浓度的高低可以反映机体炎症及组织损伤的严重程度,并与疾病的预后密切相关。HMGB1可能会为阻断炎症通路的级联反应提供新的治疗靶点。本文就HMGB1在ALI/ARDS中的研究进展做一综述。

IL-33/ST2比值与红斑狼疮肾脏慢性损伤严重程度的相关性研究

目的:探讨新型内源性警报素白细胞介素33(interleukin-33,IL-33)/致癌性抑制因子2(suppression of tumorigenicity 2,ST2)途径与系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)肾脏损害及疾病活动度的相关性。方法:ELISA检测50例SLE患者和30例健康对照者(healthy control,HC)血清的可溶性ST2(soluble ST2,s ST2)和IL-33浓度。结果:SLE患者的血清sST2、IL-33浓度及IL-33/sST2比值均显著高于HC。SLE患者的血清s ST2浓度与红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、SLE疾病活动度指数(SLE disease activity index,SLEDAI)、24 h尿蛋白、甘油三酯呈正相关,与补体C3呈负相关,线性回归示SLEDAI及甘油三酯作为主要因素影响sST2水平升高(R^2=0.432)。SLE患者血清IL-33浓度与SLEDAI、ESR、24 h尿蛋白、慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)分期、甘油三酯呈正相关,与C3、C4、估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)、白蛋白呈负相关,线性回归示SLEDAI、C3及e GFR作为主要因素影响IL-33水平升高(R^2=0.380)。SLE患者的血清IL-33/s ST2比值与SLEDAI、eGFR呈正相关,与病程、起病年龄、激素用量、CKD分期、血肌酐、C3、C4、白蛋白呈负相关,回归分析提示IL-33/s ST2比值与CKD分期及白蛋白水平相关(R2=0.442),尤以CKD的相关性较强,该比值随CKD分期的加重而降低,当CKD分期为3级以上时IL-33/s ST2比值显著下降。结论:IL-33/ST2参与SLE发病,血清IL-33和s ST2均能一定程度地反映病情,s ST2较IL-33与疾病活动度关联性更强;IL-33和s ST2不能直接反映SLE的肾脏受累,但与间接反映SLE肾损伤的24 h尿蛋白及其它危险因素有关;IL-33/s ST2比值的降低提示SLE肾脏的慢性、中重度损害。

血清S100A8/A9与社区获得性肺炎患者严重程度及预后关联的回顾性队列研究

目的基于一项回顾性的队列研究,分析社区获得性肺炎(Community-acquired pneumonia,CAP)患者入院时血清警报素(S100A8/A9)与严重性以及预后之间的关联,并分析CAP患者血清S100A8/A9升高的危险因素。方法收集2018年11月至2021年3月期间就诊于阜南县人民医院呼吸与危重症医学科的CAP患者临床资料和生物样本,随访其预后结局,利用ELISA方法检测血清S100A8/A9水平。结果符合CAP诊断标准的111名患者被纳入该研究,随着CAP严重性评分(CRB-65,CURB-65,PSI,CURXO和SMART-COP)的升高,CAP患者血清S100A8/A9水平呈逐渐升高的趋势。住院时间长的CAP患者入院时血清S100A8/A9水平高于住院时间短的患者,死亡患者入院时血清S100A8/A9水平高于存活患者。Logistic回归分析发现入院时血清S100A8/A9升高增加了住院时间和死亡风险。进一步Logistic回归分析表明年龄、高收缩压,合并有高血压均是CAP患者入院血清S100A8/A9升高的危险因素。结论血清S100A8/A9升高与CAP患者的严重性以及不良预后呈正相关,年龄和合并高血压是CAP患者血清S100A8/A9升高的独立危险因素。血清S100A8/A9可能被用作CAP诊断和预后的一个分子标志物。

高迁移率族蛋白1及其受体在系统性红斑狼疮中的作用

高迁移率族蛋白1(HMGB1)是存在于真核细胞的一种非组蛋白核蛋白,在胞外HMGB1可作为警报素在固有与适应性免疫反应中起"预警作用"。系统性红斑狼疮(SLE)是影响多个器官功能的典型的自身免疫病,SLE患者的血清HMGB1水平提高,并且狼疮患者的皮损组织中也检测到HMGB1的表达增加。现就HMGB1的基本特征、胞外的生物学活性及在SLE免疫病理机制中的作用予以综述。