药物临床试验暂停与终止问题探析

临床试验是一项严密计划、严格执行的科学实验活动。研究者往往期望按照研究计划完成试验。但由于疾病机制的不确定性、受试对象的多样性、干预措施的复杂性等因素,试验通常无法完全按照既定方案执行。全面回顾已注册临床试验实施详情发现,此类情况并不少见,常见的包括:临床试验目的提前完成或者明显无法完成,需要终止试验;试验出现了意外事件,如受试者不良反应、政策变更等,需要暂停试验以调整试验方案。但前期学界对此问题缺少针对性研究,有关临床试验暂停与终止的科学认识、原因分析、预案设计等均无明确解答。本文全面梳理了临床试验暂停与终止的相关因素,并尝试提出解决路径。

脑死亡判定中呼吸暂停试验临床实施的可行性及对血压和心率的影响

目的探讨脑死亡判定标准中呼吸暂停试验临床实施的可行性及对平均动脉压(MAP)、心率(HR)的影响。方法对22例临床可疑的脑死亡患者进行呼吸暂停试验,先经呼吸机吸入纯氧10min,再停机并经插至气管隆突水平的导管以6L/min纯氧供氧10min,观察患者有无自主呼吸,并分别测定其充氧前、充氧后、停机后的动脉血pH值、PaO2、PaCO2的变化,及停机后MAP、HR的动态变化。结果试验过程中,22例患者无一例出现自主呼吸,其中16例试验结束时PaCO2≥60mmHg。停机后所有患者pH值明显下降、PaCO2明显升高(P<0.01),充氧后PaO2明显升高(P<0.05),而停机后PaO2无明显下降趋势(P>0.05)。停机后患者MAP、HR均逐渐下降,且各组停机后与停机前比较均有显著差异(P<0.05),至停机8min时下降尤为显著,再通气后HR回升迅速,而MAP则缓慢。结论呼吸暂停试验为判定脑死亡的关键步骤之一,停机后MAP、HR尽管逐渐下降,但不发生低氧血症,若纠正停机前的过度通气,并控制停机时间在8min内,临床上是可行和安全的。

脑死亡患者实施呼吸暂停试验安全性的临床研究

目的观察深昏迷脑死亡和非脑死亡患者传统呼吸暂停试验时严重并发症的发生情况，探索有效的预防措施。方法收集可疑脑死亡病例15例，采用传统呼吸暂停试验．试验前补足前负荷或给予小剂量去甲肾上腺素（NE）维持循环。于试验前、吸纯氧后、脱机4min、脱机6～8min以及重新上机后5min进行动脉血气分析。记录血流动力学参数以及NE用量．试验前及试验结束后测定血乳酸浓度。结果15例患者中，14例呼吸暂停试验结果为阳性．1例阴性。阳性患者脱机后8min内动脉血二氧化碳分压（PaCO2）显著上升[〉60mmHg（1mmHg-0．133kPa），P〈0．01]，pH值下降（P〈0．05）．但动脉血氧分压（PaO2）保持在100mmHg以上；心率、平均动脉压（MAP）轻度下降，但差异无显著性；与基础值比较，平均肺动脉压（PAP）显著升高（P〈0．05）。而试验结果阴性患者脱机后心率加快，血压上升．出现自主呼吸，重新给予机械通气后循环恢复平稳。试验过程中无严重心律失常发生。11例进行呼吸暂停试验的患者给予NE维持循环（NE组），NE泵人剂量[0．10～0．60μg·kg^-1·min^-1．平均（0．23±0．17）μg·kg^-1·min^-1，始终无改变]。余4例患者（无NE组）未用任何血管活性药物。使用或未使用NE的患者MAP、PAP和肺动脉楔压（PAWP）变化趋势基本一致．HR、MAP、PAWP下降，PAP则升高，但两组间比较差异均无显著性。与基础值比较，试验结束时患者血乳酸浓度无明显变化[（1．41±0．05）mmol／L比（1．47±0．07）mmol／L]。结论传统呼吸暂停试验能保证患者良好的氧合状态，对非脑死亡患者引起低血压的风险更小。在补足前负荷基础上，给予小剂量NE进行循环支持治疗，能有效防止脑死亡患者呼吸暂停试验时严重低血压的发生。

脑死亡患者中呼吸暂停试验的分析

目的:探讨改良呼吸暂停试验在诊断脑死亡患者有无自主呼吸中的作用和安全性。方法:选择临床判断脑死亡患者14例,监测动脉血CO2分氧(PaCO2)、呼气末CO2浓度(PetCO2),按改良的呼吸暂停试验方式操作,使PaCO2上升至达到足够的刺激患者呼吸效果(pH=7.2±0.05)。对结果进行多元回归统计学分析。结果:预测的PaCO2和试验末实测的PaCO2存在相关性,(P<0.0001)。结论:通过应用改良呼吸暂停试验来判断脑死亡患者的自主呼吸是否消失,该方法简便、安全、可靠及可行。

临床试验暂停的监管机制和审评思考

随着国际多中心临床试验的广泛开展,临床试验暂停这种现象在我国新药审评中逐渐上升为临床试验审评审批程序中的重要一环。结合新药审评中临床试验暂停的实际经验,本文梳理了临床试验暂停和临床试验终止的相关概念,各阶段的可能原因及分类,又回顾了FDA所开展的相关监管机制,从对不良事件严重程度的判断、安全性风险是否可控以及动物研究相对于人体的适用性3个方面提出了针对新药审评中存在临床试验暂停风险品种的体会和思考。

吸入CO_2法实施呼吸暂停试验的安全性研究

目的探讨改良吸入CO2法实施呼吸暂停试验的安全性。方法共收集可疑脑死亡病例14例。采用传统方法(试验A)及改良吸入CO2法(试验B)实施呼吸暂停试验。改良吸入CO2法:在气管插管末端连接“T”型管,并分别与呼吸机管路及CO2气体管路连接。与传统方法不同,纯氧机械通气10min后不断离呼吸机,打开CO2阀门,向吸入气中混入1.5L/minCO2,1min后断开呼吸机,继续观察呼吸动作1min。于试验前、吸入纯氧后、脱机后每间隔2min(试验A)、脱机前及脱机1min后(试验B)、重新上机后5min行动脉血气分析,记录血流动力学参数,试验前及试验结束后测定血乳酸浓度。结果14例呼吸暂停试验结果均为阳性。试验A,脱机后8min内PaCO2显著上升(>60mmHg,P<0.01),pH值下降(P<0.05),但PaO2保持在200mmHg以上;MAP轻度下降,但无统计学意义;与基础值比较,PAP显著升高(P<0.05)。试验B,吸入CO21min后,PaCO2能有效上升至60mmHg以上或较基础值升高20mmHg,仅1例超过80mmHg;试验过程中,血流动力学参数均保持相对稳定,PAP无显著变化。两种呼吸暂停试验前后血乳酸浓度无明显变化。结论吸入CO2法及传统方法实施呼吸暂停试验均能有效保持足够组织氧代谢。传统呼吸暂停试验过程中,由于高PaCO2时间长,存在肺动脉高压以及循环不稳定风险。吸入CO2法能有效避免该并发症,连续PaCO2监测的应用是试验安全的有效保证。

一种对血液动力学影响较小的判断犬脑死亡新方法

呼吸暂停试验在临床判定脑死亡诊断过程中起十分关键的作用。据报道 ,传统试验方法可引起严重低血压、肺动脉高压、心律失常等并发症。本研究在脑死亡动物模型中以吸入CO2 提高PaCO2 改进呼吸暂停试验 ,旨在减少对血流动力学的影响。结果表明 ,吸入CO2 法能有效刺激呼吸中枢 ,与传统试验方法比较 ,能显著缩短试验时间 ,对血压、心率影响较小 ,试验过程中血管活性药物的需要量无显著增加。更重要的是未发现肺动脉高压。上述结果提示 ,吸入CO2 法较传统方法更加安全 。

脑死亡诊断的研究进展

脑死亡的诊断标准包括临床标准和确认标准 ,诊断方法包括意识状态检查、脑干反射、呼吸暂停试验、阿托品试验、经颅多普勒超声、脑电图、体感诱发电位、磁共振、血管造影等多种。

脑死亡26例临床诊断报告

目的 探讨脑死亡的临床诊断标准。方法 对 2 6例病因明确的脑死亡患者进行了脑干反射、GCS昏迷量表、瞳孔大小、肢体反射等常规检测 ;其中 10例进行了呼吸暂停试验 ,5例脑电图(EEG) Holter监测 ;2 1例脑死亡患者进行阿托品试验 ,按 1mg、2mg、5mg分组 ,并与 15例深昏迷患者对照分析。结果 呼吸暂停试验阳性与选用的人工呼吸机性能有关 ;脑死亡组阿托品试验阴性与深昏迷对照组比较结果有显著差异 (P <0 .0 5 ) ;EEG Holter对确定脑死亡时间具有重要鉴定价值 ;瞳孔改变包括双瞳散大 19例、双瞳缩小 2例、双瞳大小不等 5例 ;肢体反射存在 5例。结论 推荐 1个呼吸暂停试验规范操作方案 ;阿托品 1mg为首选用量 ;动态脑电图具有法医学鉴定价值 ;瞳孔散大和肢体反射消失并非脑死亡的特征之一。

小儿脑死亡的诊断及其进展

脑死亡是指大脑皮层、小脑及脑干的不可逆损害和功能的丧失。这一概念是由美国哈佛大学医学院于1968年首次提出的。随着现代急救医学的发展和器官移植技术的进步,脑死亡作为与心肺死亡等同的概念已逐渐为许多国家所采用。 小儿脑死亡的诊断研究在我国才刚起步。国外对小儿脑死亡诊断标准的研究尚存在一些争议。

一种容积推拉可调的人工死腔的设计与应用

通过使用人工死腔来纠正低碳酸血症或诱导高碳酸血症,对于特定神经重症疾病的诊断及治疗具有十分特殊的意义。针对具有人工气道(气管插管、气管切开)的患者,当前主要通过在呼吸管路Y型接头与患者端之间增加一段延长管来实现上述目的,但延长管的容积往往是固定的,无法灵活适用于个体化诊疗的需要。在经过长期机械通气研究的基础上,首都医科大学附属北京天坛医院重症医学科周建新教授的科研团队设计了一种容积推拉可调的人工死腔,并获得了国家实用新型专利(专利号:ZL 202020496413.4)。该人工死腔结构简单,由桶体、活塞头及推拉杆构成,可通过自由调整人工死腔容积的大小来实现对目标二氧化碳的精准调控,在纠正低碳酸血症或诱发高碳酸血症的同时实现纠正自发性过度通气,以达到终止顽固性呃逆以及缩短脑死亡临床诊断中呼吸暂停试验的操作时间等目的,具有可靠性强、操作方便、生产成本低等优点,极大地方便了相关科研及临床诊疗的开展。