运动性疲劳的分子生物学机制及相关特异性基因靶点的研究进展

运动过程中肌肉的最大力量与功率输出、最快收缩速度与力量生成率以及肌肉耐力等特征是影响运动能力的关键因素。而肌肉力量的产生涉及从大脑皮层兴奋到运动单元激活,再到兴奋/收缩耦联等一系列生物级联反应,最终导致肌肉激活。包括内环境失衡与神经调节紊乱、氧化应激与炎症反应、能量代谢稳态调节与运动因子介导的肌肉—器官对话机制(crosstalk)诱发神经内分泌功能重塑过程中的功能障碍等都会影响肌肉力量的产生和维持,并可能最终诱发运动性疲劳(exercise-induced fatigue)。合理的运动训练方式和运动代谢调节及转录调控关键靶点的激活在促进运动适应性变化和预防运动性疲劳发生中起到重要保护作用。本文以运动诱发神经内分泌重塑、运动表观遗传调控关键靶点和运动疲劳相关特异性生物标记物为切入点,对运动性疲劳的分子机制及干预途径进行系统综述,以期为运动性疲劳的早期监测和合理干预提供新的研究思路和理论参考。

调控胰腺癌侵袭和转移分子靶点研究新进展

胰腺癌是恶性程度最高的消化道肿瘤之一.侵袭和转移是胰腺癌的重要生物学特性,也是导致胰腺癌预后不良的重要因素.近年来,大量研究证明多种分子、基因和蛋白参与调控胰腺癌细胞的侵袭和转移.因此,深入揭示和研究胰腺癌侵袭转移的分子机制,不仅有助于发现新的肿瘤标志物和胰腺癌早期诊断,还可以用来制定新的有效治疗策略以及判断预后.本文就影响胰腺癌侵袭和转移的分子靶点和机制的最新进展作一综述.

基于分子对接技术分析白术治疗2型糖尿病的核心靶点

目的:基于分子对接技术初步探索白术治疗2型糖尿病的核心靶点。方法:基于GEO数据库筛选2型糖尿病靶点,对靶点进行核心靶点及GO分析,通过TCMSP数据库下载白术化学成分。基于SYBYL对小分子配体进行优化,通过Surflex-Dock模块完成小分子配体及蛋白的分子对接。结果:获得2型糖尿病差异基因638个。对GSE25724样本的差异表达基因进行层次聚类分析输出前40个差异基因,核心靶点分析发现前蛋白转化酶枯草溶菌素1(neuroendocrine convertase 1,PCSK1),胰岛淀粉样多肽(islet amyloid polypeptide,IAPP),骨硬化病相关跨膜蛋白1(osteopetrosis-associated transmembrane protein 1,OSTM1)为关键靶点。分子对接技术发现白术21个化学成分与PCSK1有较好的结合(total score>5)。33个化学成分与IAPP有较好的结合(total score>5)。21个化学成分与OSTM1有较好的结合(total score>5)。通过交集分析发现,白术12个化学成分同时与PCSK1、IAPP和OSTM1有较好的结合。结论:筛选出的差异基因及化学成分为实验研究提供依据。

分子靶向药物Herceptin治疗HER-2过表达乳腺癌的进展

从肿瘤的分子遗传学的视角而言：肿瘤的生长、侵入和转移是肿瘤细胞通过累积基因组上的突变而获得适应性进化的结果。恶性肿瘤的分子靶向治疗．是一种以肿瘤细胞的特定基因或基因的表达产物作为治疗靶点，定向杀死肿瘤细胞，而对正常细胞杀伤较小的治疗模式。它在很大程度上改变了传统单纯化疗带来的靶点不明确、副作用大的缺点。

EZH2作为抗肿瘤免疫治疗靶点研究进展

多梳蛋白复合体(PcG)的核心亚基zeste基因增强子同源物2(Enhancer of zeste homolog2,EZH2)是一种组蛋白甲基转移酶,参与维持细胞密度、干细胞多能性、细胞周期调节等重要的生理作用。研究发现,EZH2在多种肿瘤组织中高表达,是促进肿瘤发生和发展的致癌因子。由于EZH2在正常组织中低表达或者不表达,使其新近被鉴定为一种肿瘤相关抗原。已经在EZH2蛋白分子中鉴定出多条特异性抗原肽,这些抗原肽能激发机体免疫细胞对EZH2表达异常增高肿瘤细胞的杀伤活性。上述研究提示,EZH2可能是一种新的抗肿瘤治疗分子靶点,并在肿瘤免疫治疗中具有潜在的应用价值。就该领域的最新研究进展作一简要综述。

多靶点酪氨酸激酶抑制剂联合NK细胞的抗肝癌作用及其分子机制

目前,针对晚期肝癌无标准和令人满意的治疗方法。多靶点酪氨酸激酶抑制剂(multi-target tyrosine kinase inhibitor,MTKI)联合NK细胞对肝癌细胞具有协同杀伤作用:一方面,MTKI能阻断肿瘤细胞增殖和血管生成信号通路促进细胞凋亡;另一方面,MTKI诱导肿瘤细胞表达NK细胞活化性配体(natural killer group 2 member D ligand,NKG2DL),促进肿瘤细胞对NK细胞杀伤的敏感性。MTKI诱导肿瘤细胞表达NKG2DL,主要通过DNA损伤修复反应分子和细胞凋亡通路与转录因子NF-κB(nuclear factor-κB)之间相互作用,活化由NF-κB2和Rel B组成的旁路途径调节NKG2DL的转录和表达。MTKI通过NF-κB旁路途径诱导肿瘤表达NKG2DL的分子机制为MTKI联合NK细胞治疗肝细胞癌提供了理论依据。

电压依赖性钙通道的α_2δ亚基和疾病及药物靶点的关系

目的介绍电压依赖性Ca2+通道(Cav)的亚单位之一α2δ的结构和功能以及与疾病的关系。方法对近期文献进行综述。结果电压依赖性Ca2+通道由5个亚单位组成。α2δ亚基由α2与δ亚基联接,共同对组成通道孔道的α1亚基进行辅助,以调解外钙内流。介绍了α2δ亚基的结构和在体内的分布,以及与疾病的关系(尤其是癫痫、偏头痛和神经源性疼痛)。gabapentin类药物是α2δ1和α2δ2亚基的小分子配体,通过α2δ亚基起治疗作用。结论α2δ亚基与疾病有关联,也是电压依赖性钙通道的分子靶点,值得进一步研究。

以环氧合酶-2为靶点治疗藏族慢性乙型肝炎肝纤维化疗效分析

目的探讨以环氧合酶-2(COX-2)为靶点治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床疗效。方法慢性乙型肝炎肝纤维化藏族患者47例随机分为2组,对照组给予护肝片,治疗组给予COX-2抑制剂塞来昔布,疗程均为24周。观察2组患者血清Ⅲ型前胶原纤维(PCⅢ)、Ⅳ胶原纤维(CⅣ)、透明质酸(HA)、层黏连蛋白(LN)及肝病理学变化。结果治疗组治疗后血清PCⅢ、CⅣ、HA、LN水平较治疗前及对照组明显下降(P<0.05);肝纤维化改善率优于对照组(90.6%vs 13.3%,P<0.05)。结论以COX-2为靶点治疗能改善慢性乙型肝炎肝纤维化进程,可成为抗肝纤维化的一项新型措施。

新型含吡啶酮(吡唑)结构的A_(2a)/A_(2b)双靶点腺苷受体拮抗剂的合成及生物活性研究

设计并合成了具有吡啶酮或吡唑结构的6个新型双靶点(A_(2a)和A_(2b))腺苷受体拮抗剂。其结构经^(1)H NMR、^(13)C NMR和HR-MS(ESI)表征。采用cAMP法评价了目标化合物(11a~11f)对A_(2a)和A_(2b)受体的抑制活性。活性测试结果表明:该系列化合物对A_(2a)和A_(2b)受体均有较好的抑制活性。其中化合物11e抑制活性最强,抑制A_(2a)和A_(2b)受体的IC_(50)值分别为8.188 nM和15.22 nM,11e对A_(2b) R受体的抑制活性优于阳性对照药AB928(IC_(50)=36.48 nM)。此外,利用分子对接研究了化合物11e与A_(2a)和A_(2b)靶点的结合情况,结果表明:化合物11e与A_(2a)和A_(2b)靶点具有较好的亲和作用。

新的抗肝癌分子靶及相关药物研究

目前临床上有效的抗肝癌药物很少,普遍存在着疗效差、毒性大、易产生耐药性等问题,发现新的肝癌分子靶,并以此发展高效低毒的抗肝癌药物是解决问题的关键之一。相关研究表明启动子甲基化、肝细胞生长因子及其受体、血管内皮生长因子及其受体、环氧化酶 2可能是抗肝癌药物有效的分子靶,相应的配体化合物已展示了潜在的应用前景。此外三氧化二砷等其他类型的化合物也显示了一定的抗肝癌疗效。

2型糖尿病药物治疗的分子机制

随着世界范围内 2型糖尿病的流行与人口老龄化 ,以胰岛素分泌不足和伴胰岛素抵抗为主要致病机制的 2型糖尿病已成为国内外研究热点。但是许多现有的 2型糖尿病的药物治疗的分子机制尚不明确。随着分子生物学研究的开展及对 2型糖尿病发病关键机制的认识加深 :葡萄糖依赖的胰岛素分泌功能受损、脂毒性。

Hsp90抑制剂在肿瘤细胞中的靶向位点作用机制

近年来研究发现,Hsp90具有特殊的分子伴侣功能,参与了众多与肿瘤增殖和凋亡调控信号相关的分子构象与稳定性的调节。Hsp90的许多底物蛋白如Her2、EGFR、Akt、Raf1、p53,v-Src和Bcl-Abl等在肿瘤中是突变的或者是过表达的,

细胞周期调控剂的分子药理学研究

调控细胞周期进程的信号途径的发现是医学研究的一个重要里程碑。细胞周期信号途径分子之间功能关系知识的不断增加，为我们提供了理解疾病治疗潜在干预效应靶的框架。研究显示，许多疾病的发生是由于细胞周期调控失衡引起的，如人恶性肿瘤的分子特征是细胞周期调节的失控，导致细胞无限增殖。人们发现了许多与疾病相关的细胞周期分子靶点．这些分子靶点可以作为疾病治疗的基础。

SR-BI的分子结构及其表达调控

小鼠B族Ⅰ型清道夫受体是目前已确认的唯一真正介导细胞与高密度脂蛋白作用的膜受 体,主要在肝脏和固醇生成组织中表达,并受促激素、胆固醇、饮食以及药理等因素所调控。该受 体介导高密度脂蛋白-胆固醇酯的选择性吸收,是调节胆固醇逆转运的唯一靶点,在高密度脂蛋 白代谢和胆固醇运输中起重要作用。该基因缺陷对不同的组织具有不同的影响。它有可能作为 一个新的治疗靶点来预防和治疗动脉粥样硬化性心脑血管疾病。对其分子结构、表达调控及相 关研究作了详细介绍。

RNA干扰在破骨细胞分子调控应用的研究进展

骨质疏松症及其相关骨疾病由成骨细胞和破骨细胞比例失调造成的,导致骨折,致使平均寿命预期降低,迫切需要新的治疗方法。RNA干扰(RNA interference,RNAi)是一种序列特异性转录后基因沉默技术,可用于调控蛋白质的表达,目前被用作阐明疾病相关基因的工具。破骨细胞是一类由骨髓造血干细胞来源的多核巨细胞,其主要作用是介导骨组织的吸收。目前对破骨细胞生物学特性、分化调控机制以及相关通路的研究比较多,但是关于RNAi在破骨细胞分子调控方面的研究尚缺乏。本文就RNAi在破骨细胞分子调控应用方面的研究作相关综述分析,介绍RNAi技术敲除过度骨吸收的多种分子靶标,为科研使用RNAi对破骨细胞的研究提供参考,以期更好地发展靶向的治疗策略。