丙型肝炎病毒感染导致负性调节因子与T细胞功能的失调

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus,HCV）严重威胁着人类健康,全世界约有1.7亿～2.0亿HCV感染者,其中我国占4000万以上,HCV感染率约3.2%。由于HCV能够躲避宿主免疫,约80%的HCV感染者为慢性持续感染,这种持续感染与肝硬化、肝癌的发生高度相关,已成为肝移植的首要原因。目前,HCV持续感染的机制尚不明确。

转化生长因子β_1对G_1期的负性调节

ＴＧＦ是具有生物活性的多肽，它通过下调Ｇ１期细胞周期蛋白Ａ，Ｄ，Ｅ的表达、改变细胞周期蛋白依赖性激酶ＣＤＫ２，ＣＤＫ４和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子ｐ１６，ｐ１５，ｐ２１，ｐ２７的活性，使细胞停滞在Ｇ１期，ＴＧＦ－β１还可通过抑癌基因产物Ｒｂ非磷酸化状态的聚积和下调Ｇ１早期“演进因子”

TGF-β信号通路中负性调节的核内转录因子

TGF β超家族成员参与多种细胞生物学功能。TGF β超家族的信号转导由两型跨膜受体介导 ,活化的受体调节型Smad与Smad4结合形成寡聚物 ,并转移到核内 ,从而调节基因的表达。Smad寡聚物进入核内后 ,可受到多种蛋白的调节 ,本文就其中

重型肝炎患者外周血Toll样受体信号通路负性调节因子基因表达的初步研究

目的:探讨Toll样受体(toll-like receptors,TLRs)信号转导通路负性调控因子在重型乙型肝炎患者免疫发病机制中的作用。方法:采用荧光定量PCR检测慢性乙型肝炎组20例、重型肝炎早期组17例,重型肝炎中晚期组9例患者及健康对照组18例外周血单个核细胞TLRs信号通路负性调节因子髓样分化蛋白88短臂(myeloid-differentiation-88-short,MyD88s)、白介素1受体相关激酶-M(interleukin-1R-associated-kinase-M,IRAK-M)、单免疫球蛋白白细胞介素1受体相关蛋白(single-im-munoglobulin-interleukin-1R-related-molecule,SIGIRR)、锌指蛋白A20及TLR4基因的表达;ELISA法检测血浆肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-10(interleukin-10,IL-10)的水平。结果:与健康对照组相比,MyD88s、IRAK-M、A20的基因表达水平及血清TNF-α、IL-10水平随病情加重逐渐升高(P<0.05);而IL-10在慢性乙型肝炎组与重型肝炎早期组比较,差异无统计学意义(P>0.05);TLR4 mRNA在慢性乙型肝炎组、重型肝炎早期组、重型肝炎中晚期组均高于健康对照组,重型肝炎中晚期组低于早期组(P<0.05)。相关性分析显示,慢性乙型肝炎组、重型肝炎早期组TLR4 mRNA与同组TNF-α、总胆红素水平正相关(P<0.05),与凝血酶原活动度呈负相关(P<0.05)。结论:TLRs信号通路负性调节因子参与慢性肝炎和重型肝炎的发生,且负性调节因子持续升高可能导致重型肝炎患者免疫抑制。

负性调节因子不足和细胞恶性增殖

细胞的正常生长增殖受着正性调节因子的促进和负性调节因子的抑制这两方面因素的调节。Heldin 认为:细胞恶性增殖是由于正性调节因子作用过强或负性调节因子不足所致。文献中对正性调节因子和各种生长因子和癌基因产物促癌作用的报道较多,对负性调节因子报道较少,这与研究上的困难有关。

BTLA及其负性调节慢性HBV感染的研究进展

淋巴细胞的活化依赖于双信号的共同刺激，其中第一信号由抗原特异性受体T细胞受体（ TCR ）或B细胞受体（ BCR ）与抗原结合产生；第二信号由共刺激分子或共抑制分子介导产生。共刺激分子和共抑制分子统称为共信号分子，分别行使正向激发作用和负向调节功能，两者发挥协同作用，共同维持机体的平衡［1］。共信号分子按照结构可分为两大家族：一类是免疫球蛋白（ Ig ）超家族（或称 B7／CD28超家族），包括 CD28、ICOS、CTLA-4、PD-1和BTLA（ B and T lymphocyte attenuator ）；一类是肿瘤坏死家族（ TNF ）／TNF受体（ TNFR ）超家族［2］，包括4-1 BB、CD27、CD30、HVEM 和 OX40。 BTLA 是继PD-1、CTLA-4后发现的第三个 CD28家族新成员［3］，其配体并非B7家族成员，而是TNF家族的HVEM（ Herpesvirus entry mediator ），打破了同种家族受体只与同一家族配体结合的观点。研究表明，与PD-1、CTLA-4一样， BTLA同样具有抑制T细胞反应及细胞因子产生的作用。在对乙肝病毒（ HBV）感染的研究中也发现BTLA在病毒特异性T细胞上高表达，对T细胞增殖活性、分泌细胞因子功能等均具有强烈的抑制作用。现就BTLA及其配体的生物学特性及其在慢性HBV感染中的作用进行综述。

Toll样受体信号转导通路负性调控因子在慢性丙型肝炎患者免疫发病机制中的作用

目的:研究Toll样受体(TLRs)信号转导通路负性调控因子在慢性丙型肝炎患者免疫发病机制中的作用。方法:选择2015年1月-10月我院收治的慢性丙型肝炎患者19例为研究组,正常对照组为17例本院健康志愿者,使用荧光定量PCR检测研究组与对照组外周血单个核细胞TLRs信号通路负性调节因子A20、IRAK-M、MyD88s与TLR2基因的表达;采用ELISA法检测血浆TNF-α水平。结果:研究组TLR2表达水平(17.38±3.45),高于对照组(4.24±1.37)(P<0.05);研究组负性调节因子A20相对表达量(10.53±1.16),高于对照组(1.36±0.21)(P<0.05);研究组IRAK-M相对表达量(26.22±2.62),高于对照组(9.52±1.34)(P<0.05);研究组MyD88s相对表达量(4.51±1.57),高于对照组(P<0.05)。研究组血浆TNF-α水平为(58.45±4.36)Pg/ml,明显高于对照组(20.12±2.24)Pg/ml,两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。研究组TLR2 mRNA和血清总胆红素(TBil)呈正相关(r=0.647,P<0.05);研究组TLR2 mRNA和凝血酶原活动度(PTA)呈负相关(r=-0.663,P<0.05);研究组TLR2基因表达和同组TNF-α水平呈正相关(r=0.892,P<0.01)。结论:TLRs信号通路负性调节因子参与慢性丙型肝炎的发生,A20、IRAK-M、MyD88s等负性调节因子参与了慢性丙型肝炎发病过程中的免疫损伤。

TGF-β/smad信号通路的负性调节与糖尿病肾病

转化生长因子β（TGF-β）家族广泛存在于生物体内,它对于组织器官纤维化起着重要作用。smad蛋白是TGF-β受体的胞内激酶底物,介导了TGF-β的胞内信号转导。TGF-β/smads信号通路与糖尿病肾病关系密切,并且存在多种负反馈调节机制,例如包膜受体水平,胞内smad蛋白及核内转录因子水平的反馈调节。深入了解TGF-β/smad信号通路的负性调节机制对于糖尿病肾病的防治至关重要。本文就TGF-β/smad信号通路的负性调节与糖尿病肾病予以综述。

寻常型银屑病患者外周血Th17/Treg及负性共刺激因子水平变化及意义

目的观察寻常型银屑病(PV)患者外周血辅助性T淋巴细胞17(Th17)/调节性T淋巴细胞(Treg)及负性共刺激因子水平变化,并探讨其临床意义。方法选取35例PV患者(观察组)及35例体检健康者(对照组),检测并比较两组外周血Th17、Treg、程序性死亡因子1(PD-1)及配体(PD-L1)mRNA,采用Logistic回归分析各指标与PV发生的关系,比较PV不同病情患者外周血各指标差异,采用Pearson、偏相关性分析各指标与PV面积与严重程度指数(PASI)的相关性,Pearson分析各指标之间的相关性。结果与对照组比较,观察组外周血Th17、PD-L1 mRNA升高而PD-1 mRNA水平降低(P均<0.05),Treg水平差异无统计学意义;Logistic回归分析显示,Th17、PD-L1 mRNA高于均值者发生PV的风险增加,而PD-1 mRNA高于均值者发生PV的风险降低(P均<0.05)。PV轻度患者外周血Th17、PD-L1 mRNA水平低于中重度者,PD-1 mRNA水平高于中重度者(P均<0.05)。控制各种因素后偏相关性分析显示,PV患者外周血Th17、PD-1 mRNA、PD-L1 mRNA仍与PASI评分有关(标准化β分别为8.552、-6.890、8.769,P均<0.01)。PV患者外周血Th17与PD-1 mRNA呈负相关(r=-0.845,P<0.01)、与PD-L1 mRNA呈正相关(r=0.653,P<0.001),Treg与PD-1、PD-L1 mRNA均无相关性(r分别为0.140、-0.063,P均>0.05)。结论PV患者外周血Th17、PD-L1 mRN水平升高而PD-1 mRNA水平降低,且三者与PV的发生及患者病情程度有关,Th17/Treg及负性共刺激因子表达有望成为PV的治疗方向。

负性共刺激分子BTLA/HVEM抑制肺结核患者CD4^(+)CD25^(+)CD127^(low)调节性T细胞增殖

目的研究B、T淋巴细胞衰减因子(B and T lymphocyte attenuator,BTLA)及其配体疱疹病毒进入中介体(herpesvirus entry mediator,HVEM)在肺结核患者CD4^(+)CD25^(+)CD127^(low)调节性T细胞(CD4^(+)CD25^(+)CD127^(low)Treg)中的表达及其与患者临床特征的关系。方法选取肺结核患者30例(肺结核组)和20例健康体检者(健康对照组),通过流式细胞术检测2组外周血淋巴细胞CD4^(+)CD25^(+)CD127^(low)Treg细胞的阳性率,以及检测BTLA/HVEM在肺结核患者外周血和淋巴细胞上的表达;利用蛋白芯片法检测结核抗体;通过影像检测结果判断肺结核进展程度;采用罗氏培养法培养结核分枝杆菌。结果结核组CD4^(+)CD25^(+)CD127^(low)Treg所占比例为(9.14±2.66)%,健康对照组CD4^(+)CD25^(+)CD127^(low)Treg所占比例为(6.39±1.73)%,相对于健康对照组,肺结核组患者外周血中CD4^(+)CD25^(+)CD127^(low)Treg比率明显增高;健康对照组CD4^(+)CD25^(+)CD127^(low)Treg上BTLA和HVEM的表达率高于肺结核组;BTLA、HVEM在肺结核组患者CD4^(+)CD25^(+)CD127^(low)Treg上的表达呈正相关;BTLA、HVEM在CD4^(+)CD25^(+)CD127^(low)Treg上的表达在痰涂阳性患者组中更低,而与其他临床特征无关。结论肺结核患者体内的CD4^(+)CD25^(+)CD127^(low)Treg增高,可能是抗结核免疫应答被抑制的原因,提示过度扩增导致数量异常增高的Treg是免疫应答不足和MTB逃逸的一个重要因素。负性共刺激信号BTLA/HVEM在结核患者体内下调提示其参与对CD4^(+)CD25^(+)CD127^(low)Treg的增殖的抑制作用。

激酶LRRK2通过调控转录因子NFAT调节炎性肠病的严重程度

富含亮氨酸重复片段的激酶2（Leucine-rich repeat kinase 2,LRRK2）已被证实由一个克隆病易感基因编码,LRRK2基因敲除小鼠更易患实验性结肠炎。研究发现,LRRK2能够负性调控转录因子NFAT,并且是包含长链非编码RNA的NRON复合体的组成成分之一。编码LRRK2的风险相关同位基因Met2397能够在转录后水平降低LRRK2蛋白的表达。LRRK2基因敲除小鼠肠炎的加重与核内NFAT1增加有关。该研究提供了一条能够调控NFAT活性进而调节LRRK2免疫功能的新途径,并且在炎性肠病的治疗方面具有重要意义。

Toll样受体信号途径负性调节因子在川崎病免疫发病机制中的作用

目的探讨Toll样受体(TLRs)信号途径负性调控因子在川崎病(KD)免疫发病机制中的作用。方法急性期KD患儿32例,正常同年龄对照组16名,未加任何体外丝裂原刺激培养。采用反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)及荧光定量PCR检测外周血单核/巨噬细胞(MC)TLR4,MD-2,MyD88,IRAK-4,TRAF6,T1/ST2,IRAK-M,Triad3A及前炎症细胞因子mRNA的表达；流式细胞术检测MC TLR4的表达。结果①急性期KD患儿TLR4,MD-2,MyD88,IRAK-4及TRAF6基因mRNA水平均显著高于正常同年龄对照组．流式细胞术检测从蛋白水平证实急性期KD患儿MC高表达TLR4,KD合并冠状动脉(KD-CAL^+)组TLR4蛋白表达水平显著高于KD无冠状动脉(KD-CAL^-)组[(6．5±1．7)%vs(11．9±2．4)%,P＜0．01]。②急性期KD患儿MC细胞TLR信号途径负性调节因子IRAK-M和Triad3A mRNA表达水平明显升高,但KD-CAL^+组升高水平显著低于KD-CAL^-组(P＜0．01)；T1/ST2 mRNA表达水平在各组之间差异无统计学意义(P＞0．05)。③急性期KD患儿CD14^+细胞白细胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-8及肿瘤坏死因子(TNF)-α等前炎症细胞因子表达明显升高,其中KD-CAL^+组前炎症细胞因子mRNA水平显著高于KD- CAL^-组(P＜0．01)。结论急性期KD患儿TLRs信号途径负性调节因子IRAK-M和Triad3A相对表达不足可能与KD的免疫发病机制有关。

G蛋白信号转导调节蛋白(RGS)研究进展

G蛋白信号转导导调节蛋白(RGS)是G蛋白信号转导通路中的负性调节因子,近年来,G蛋白信号转导途径一直是生物领域的研究热点之一。本研究总结了近年来RGS蛋白在动物和植物方面的研究进展,归纳了RGS蛋白的结构和分类;从RGS蛋白的GAPs作用、整合各种G蛋白信号系统、支架蛋白和调节细胞内运输等方面介绍了RGS蛋白的功能;阐述了RGS蛋白磷酸化、脂类修饰和RGS降解等调节机制,对RGS蛋白的深入研究有利于对信号通路的深入了解。

细胞因子信号转导的负性调节因子SOCS-1的研究进展

SOCS是新近发现的一类与细胞因子 JAK- STAT信号转导途径有关的负性调节因子。目前 SOCS家族的成员已达 16个之多 ,该因子能抑制 IL - 6、IFNγ、IL - 2、GH等细胞因子的多种信号转导途径 ,不仅对 JAK- STAT信号途径有负性调控作用 ,而且还参与其它信号途径的调节 ,其功能涉及的对机体正常组织的分化和器官的发育 ,因此已为学术界所关注。 SOCS- 1为该家族中含 SH 2结构域的 SOCS成员之一 ,本文着重对其分子的结构。

细胞因子信号转导抑制分子与肾脏疾病

肾脏疾病的病因及发病机制较为复杂,免疫功能紊乱、感染、炎症信号通路等共同参与其发生、发展过程。近年来研究发现,JAK/STAT途径是人体内生理和病理反应的共同通路之一,与多种肾脏疾病的发病密切相关。而细胞因子信号转导抑制分子（suppressors of cytokine signaling,SOCS）主要通过JAK/STAT信号转导通路的负性调节作用而抑制细胞因子信号转导,从而参与机体多种生理与病理的发生、发展过程。