费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤患者血栓形成影响因素

费城染色体阴性(Philadelphia chromosome,Ph-)的骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasms,MPN)是一类以造血干细胞克隆性增殖为特征的恶性血液病,主要包括真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化。大多数情况下(Ph^(-))MPN的克隆性增殖是通过基因突变驱动的,这些基因突变导致了信号转导通路的失调和细胞因子释放等异常,最终促使血栓形成,发病机制复杂,影响因素多样。本文主要就基因突变,血细胞和炎症状态,年龄、血栓病史和心血管危险因素等影响(Ph^(-))MPN患者血栓形成的机制和血栓的防治进行综述,旨在为临床提供一定的参考。

芦可替尼治疗费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤的临床研究进展

费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤(Ph-MPN)主要包括原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红细胞增多症(PV)和原发性血小板增多症(PT)3种类型。自2011年,Janus激酶1/2(JAK1/2)抑制剂芦可替尼(ruxolitinib)已成为治疗PMF核心药物。此前异基因造血干细胞移植是唯一可能治愈PMF的治疗方法,但因没有配型或费用昂贵让多数患者却步。Ruxolitinib作为PMF的靶向药物,可以针对PMF的发病机制进行治疗,从根本上控制疾病,改善患者临床症状。Ruxolitinib除了可治疗PMF外,对羟基脲耐药或不耐药PV或PT患者亦起良好的作用。

费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤的诊断与治疗：JAK2 V617F基因突变评价

简要回顾了近百余年人们对骨髓增殖性肿瘤（MPN）的认识过程,重点讨论这一类疾病的诊断与治疗.JAK2 V617F基因突变的发现将费城染色体阴性（Ph-）MPN带入分子生物学时代,为临床提供了重要的诊断手段和依据,指导、研发了芦可替尼（ruxolitinib）等一批靶向药物.但是,与慢性粒细胞白血病（CML）中的bcr-abl不同,JAK2 V617F突变不是MPN诊断的“金标准”,其他辅助检查和鉴别诊断仍不可少.目前,JAK抑制剂开始用于Ph-MPN患者,有一定的适应证,远期疗效正在观察,目前还不能替代有效的常规治疗,如羟基脲、阿司匹林等.

费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤预后相关因素研究进展

费城染色体阴性(Ph-)的经典骨髓增殖性肿瘤(MPN)是一组恶性髓系肿瘤性疾病,主要包括原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红细胞增多症(PV)和原发性血小板增多症(ET)。这组疾病临床过程通常较长,一般最终会进展至骨髓纤维化和急性白血病,其预后受血细胞计数升高、乳酸脱氢酶、基因突变等多种因素影响,中位生存期从几个月到几年不等。目前MPN常用的预后评估系统主要有IPSS、DIPSS,随着临床工作及科研进展,上述两种评分系统逐渐显现一些不足。本文总结了PMF、PV和ET三种疾病最新发现的临床、生物学、分子遗传学预后相关因素,并分析三种疾病预后因素中的相关性。

费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤体细胞突变的研究现状

费城染色体阴性的骨髓增殖性肿瘤是近年来研究的热点,目前该疾病基因突变的情况已经在很大程度上被发现。表型驱动基因突变活化JAK-STAT信号通路在疾病发生中起中心作用,其他参与表观遗传调控、信使RNA剪接、转录调控、细胞信号传导的基因突变与表型驱动基因突变的协同作用,在疾病中起关键作用。疾病的异质性和预后都由特定的基因组格局决定,不同的驱动基因及伴随基因突变可以导致不同的临床表型及预后,突变发生顺序不同也与不同的临床表型相关。本文主要对费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤的表型驱动突变、特异性与非特异性突变研究情况进行综述,旨在加强对患者突变基因的了解,帮助临床决策及评估预后。

骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤伴Ph染色体阳性1例

患者女,57岁,2021年9月因“贫血及腰腿痛”就诊于邢台市人民医院,既往高血压病史6年,现服用替米沙坦控制血压于正常范围。入院后体格检查示:中度贫血貌,下腰椎压痛,浅表淋巴结未触及肿大,肝脾肋下未触及,无发热,黏膜有出血倾向。全血细胞计数:白细胞16.44×10^(9)/L,血红蛋白62 g/L,血小板19×10^(9)/L。白细胞分类计数:中性粒细胞72.4%,嗜酸性粒细胞1.3%,嗜碱性粒细胞0.1%,单核细胞4.6%。

费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病诱导化疗2周后骨髓原始细胞比例及其对完全缓解和总体预后的影响

目的:探讨费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病(Ph^-ALL)诱导化疗2周后骨髓原始细胞比例及其对获得完全缓解和总体预后的影响。方法:选取本院于2012年3月至2016年2月期间收治的172例初治Ph^-ALL患者,对患者诱导化疗2周后的骨髓原始细胞比例进行受试者工作特性曲线(ROC)分析,同时确定其对获得完全缓解以及患者总体预后的影响。结果:患者达到完全缓解的界值为0.075,其曲线下面积为0.763,并且曲线下面积和A_z=0.5相比较,差异具有统计学意义。因此我院将172例患者按照其治疗2周后的骨髓原始细胞比例进行分组,其中骨髓原始细胞比例<0.075的患者有104例,占60.5%;而骨髓原始细胞比例≥0.075的患者则有68例,占39.5%。前者在诱导治疗4周后的获得CR的患者以及最终获得CR的患者分别为89(85.6%)和99(95.2%),显著高于后者的29(42.6%)和52(76.5%),2组患者数据比较差异具有统计学意义(P<0.05)。此外,临床上降低患者OS率和DFS率以及增加患者复发率的影响因素主要有化疗而非移植、诱导治疗4周后未能达到完全缓解、诱导治疗2周后骨髓原始细胞比例≥0.075以及诊断时伴随有中枢神经系统白血病等,而诊断时WBC升高则是影响患者DFS率的不利因素。结论:Ph^-ALL经诱导化疗2周后,骨髓原始细胞比例升高的患者将不利于获得完全缓解,并且总体预后较差。

BCR-ABL阴性骨髓增殖性肿瘤208例临床分析

目的:分析骨髓增殖性肿瘤(MPN)发病率、血象、遗传基因学、临床表现以及疗效与转归,为日后临床研究中对其发病机制、诊断、治疗、预后判断等提供更多的理论依据。方法:回顾性分析208例BCR-ABL融合基因阴性的MPN患者的临床资料和相关实验室检测结果。结果:208例MPN患者中原发性血小板增多症(ET)患者占48. 56%(101/208),真性红细胞增多症(PV)患者占25. 96%(54/208),原发性骨髓纤维化(PMF)患者占25. 48%(53/208)。MPN临床表现多样,首发表现无特异性,起病缓慢。MPN患者中130例存在JAK2V617F基因突变,总突变率为62. 5%;其中PV组81. 5%(44/54),ET组58. 4%(59/101),PMF组50. 9%(27/53),PV患者的检出率通常显著高于ET、PMF(P <0. 05),ET、PMF患者的检出率差异无统计学意义(P> 0. 05)。在PV组,JAK2V617F基因阳性组白细胞计数明显增高(P=0. 007),血红蛋白、血小板计数差异无统计学意义(P> 0. 05);在ET组,JAK2V617F基因阳性患者有较高的白细胞计数(P=0. 045)和血红蛋白水平(P=0. 045),而血小板计数差异(P>0. 05)无统计学意义;在PMF患者中,JAK2V617F基因阳性患者有较高的白细胞计数(P=0. 04)和血红蛋白水平(P=0. 047),而血小板计数差异(P> 0. 05)无统计学意义。在MPN患者中发生血管事件最常见为缺血性脑血管病。JAK2V617F基因突变与血栓风险度相关(OR=2. 222,95%可信区间1. 101-4. 486)。ET、PV患者血管事件发生率的差异无统计学意义(P> 0. 05),PV、ET血管事件发生率显著高于PMF(P <0. 05); JAK2V617F基因阳性者可能更易出现疾病的转化。MPN患者经治疗疾病获得控制,但仍需维持治疗。结论:MPN几乎可以发生于任何年龄,但以中老年多见,其临床起病多样,临床表现诸多相似。JAK2V617F基因突变在MPN患者中有很高检出率,与MPN发病密切相关,突变率与疾病类型相关。JAK2V617F基因突变阳性者较突变阴性者白细胞计数高,但与血红蛋白、血小板计数尚无明确关系。JAK2V617F基因突变阳性者其血栓发生率较高。MPN患者经治疗可以获得较好的疾病控制,但仍需维持治疗,以减少疾病复发,控制并发症,获得长期生存。

Ph阴性骨髓增殖性肿瘤病人JAK2基因表达及意义

目的探讨Ph阴性的骨髓增殖性肿瘤(MPN)病人骨髓细胞中Janus激酶2(JAK2)基因的表达及其临床意义。方法用常规染色体分析法检测MPN病人的染色体,选择Ph阴性病人16例作为观察组,继发性红细胞增多症和继发性血小板增多症病人12例为病例对照组,以健康人5例为正常对照组,应用半定量RT-PCR方法分别检测各组JAK2mRNA的水平。结果 Ph阴性MPN病人JAK2mRNA的平均表达水平为0.63±0.35,病例对照组为0.62±0.43,正常对照组为0.60±0.25,各组间相比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论JAK2mRNA的检测不能单独作为MPN与继发性红细胞增多症及继发性血小板增多症的鉴别诊断指标。

JAK2、CALR及MPL基因突变检测对BCR-ABL阴性骨髓增殖性肿瘤的诊断价值

目的探究JAK2、CALR及MPL突变对BCR-ABL阴性骨髓增殖性肿瘤(MPN)的诊断价值。方法对171例外周血细胞计数异常且临床表现疑似MPNs的患者进行回顾性分析,其中106例BCR-ABL阴性MPN患者作为病例组,65例非BCR-ABL阴性MPN患者作为对照组,分析JAK2、CALR及MPL突变检测诊断BCR-ABL阴性MPN患者的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值及符合率情况。结果(1)与对照组相比,病例组JAK2、CALR及MPL突变总的阳性率明显升高(P<0.01);相比于单独检测,当3种基因突变联合检测时灵敏度、阴性预测值及符合率分别提高至84.9%、79.2%、88.3%,特异度为93.9%,Kappa值为0.76;(2)选取病例组中经典的BCR-ABL阴性MPN患者为对象,以WHO诊断标准作为参考,基因突变检测、骨髓病理诊断与WHO诊断标准一致的符合率分别为85.1%、90.1%,两种方法比较符合率差异无统计学意义;而基因突变检测与骨髓病理之间的诊断符合率为75.2%(P>0.05)。结论 3种基因联合检测比单独检测对BCR-ABL阴性MPN诊断的灵敏度、符合率升高,同时可保持一定特异度;3种基因突变联合检测与骨髓病理对诊断经典的BCR-ABL阴性MPN的准确率存在高度一致性。

JAK2 V617F、DNMT3A、NPM1和FLT3-ITD基因突变与骨髓增殖性肿瘤预后的相关性分析

目的:探讨JAK2 V617F、DNMT3A、NPM1和FLT3-ITD基因突变与骨髓增殖性肿瘤(MPN)预后的相关性。方法:收集80例MPN患者外周血及骨髓标本,根据核型分析结果将其分为预后良好组(36例)、中度风险组(22例)及不良风险组(22例)。所有患者行细胞遗传学及染色体核型分析,使用下一代测序(NGS)技术检测与MPN发病相关的JAK2 V617F、DNMT3A、NPM1及FLT3-ITD等基因。对患者均随访3年,统计其生存期,分析JAK2 V617F、DNMT3A、NPM1和FLT3-ITD基因突变与MPN预后的相关性。结果:80例MPN患者中有73例(占91%)至少发生1个基因突变,多基因(≥2)突变占61%。JAK2 V617F在MPN亚型PV、ET及PMF中阳性突变率分别为89.47%、74.19%和50%;DNMT3A、NPM1和FLT3-ITD存在很低突变率,但在慢性髓细胞白血病(CML)中存在较高阳性突变率。CML中仅检测到1例JAK2 V617F基因突变。JAK2 V617F、DNMT3A、NPM1和FLT3-ITD基因突变阳性与阴性患者总体生存期比较均无差异,与MPN患者预后无明显相关性。MPN亚型病例中,JAK2V617F阳性PMF患者同时伴NPM1基因突变的患者与其他突变类型比较,中位生存期明显短于其他突变类型患者,差异均有统计学意义(t=11.086,P<0.05);CML中度风险组中,FLT3-ITD同时伴NPM1或DNMT3A突变,与其他组比较,差异均有统计学意义(t=9.637,P<0.05)。结论:JAK2 V617F突变在MPN患者中存在较高突变率,但与预后无关;在JAK2V617F阳性同时伴NPM1基因突变的PMF患者中,转为白血病存在较高概率,且预后不良。DNMT3A、NPM1和FLT3-ITD在MPN患者PV、ET及PMF亚型中突变率低,但在CML患者中NPM1和FLT3-ITD存在较高突变率;FLT3-ITD同时伴NPM1或DNMT3A突变,且预后不良。在中度风险组患者中可产生预后效应。

骨髓增殖性肿瘤伴脑血管病研究

骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasms,MPNs)是一种骨髓增殖性疾病,其中经典的费城染色体(philadelphia chromosome,Ph)阴性的MPNs包括原发性血小板增多症(essential thrombocythemia,ET)、真性红细胞增多症(polycythemia vera,PV)、和原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis,PMF)[1-10],也是MPNs最常见的三种类型[11]。

骨髓增殖性肿瘤治疗推荐

新年伊始,欧洲白血病网络（ELN）推出了一份费城染色体（Ph）阴性经典骨髓增殖性肿瘤（MPN）关键概念及管理推荐,《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）1月4日在线发表了该论文。

规范我国Ph染色体阴性骨髓增殖性肿瘤的临床诊治

JAK2 V617F等基因突变的发现使骨髓增殖性疾病的概念演变成了骨髓增殖性肿瘤（MPN）.同时MPN的诊断分型也进入了半分子学时代,各种预后分组模式的相继提出和完善,格列卫在PDGFR-α和PDGFRβ受累MPN治疗中的成功应用,以及JAK2抑制剂的问世有望进一步改善患者的生存.

Ph染色体阴性骨髓增殖性肿瘤患者JA砬基因第12外显子突变研究

目的探讨Ph染色体阴性骨髓增殖性肿瘤（MPN）患者JAK2基因第12外显子（JAK2exon12）突变情况及其与临床特征的关系。方法采用等位基因特异性聚合酶链反应（AS—PCR）检测573例Ph染色体阴性MPN患者．IAK2V617F突变，直接测序法检测JAK2exon12突变状态，克隆后测序鉴定突变类型。比较JAK2eXOB12突变与JAK2V617F患者的临床和实验室特征，并研究该突变与表观遗传调节子基因突变及JAK246／1单倍型的关系。结果在原发性血小板增多症（ET）、原发性骨髓纤维化（PMF）、骨髓增殖性肿瘤未分类型（MPN—U）及JAK2V617F阳性真性红细胞增多症（PV）患者中均未发现JAK2exon12突变，在13例JAK2V617F阴性PV患者中发现2例（15．4％）存在该基因突变，均为N542-E543del，即第542位天冬酰胺和第543位谷氨酸缺失。2例JAK2exon12突变的患者以红细胞增多为主要表现，白细胞及血小板计数增高不明显，骨髓以红系增生为主，血清促红细胞生成素（EPO）水平低于正常，造血干／祖细胞体外培养可检测到内源性红系集落（EEC），不伴有表观遗传调节子基因TET2、ASXL1、EZH2突变，其中1例患者46／1单倍型rsl2340895和rsl0974944位点均为CC基因型，另1例患者上述两个位点均为GC基因型。结论JAK2V617F阴性的ET、PMF、MPN—U患者无需再行JAK2exon12突变检测；JAK2exon12突变的PV患者具有特定的临床和实验室特征。

BCR/ABL阴性骨髓增殖性肿瘤血管新生的研究现状

BCR/ABL融合基因阴性的骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasm,MPN）是一组起源于多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性疾病,包括真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（PMF）,90％ PV、半数ET和PMF患者伴有JAK2 V617F基因突变[1],2008年WHO将JAK2 V617F突变作为PV、ET和PMF的主要诊断标准之一,3％～5％患者伴有MPL基因突变,近期发现30％～50％无JAK2和MPL基因突变的ET和PMF出现CALR基因突变[2-4],目前尚未纳入诊断标准。MPN临床表现为慢性过程,主要风险为血栓和出血、潜在的转变为急性白血病的可能。近期研究显示骨髓血管新生在包括ET、PV和PMF的MPN中发挥重要作用[5-6],骨髓微血管密度（microvessel density,MVD）与PV和ET的重要临床表现--血管栓塞有关[7],与MPN预后差相关[8]。

BCR/ABL阴性骨髓增殖性肿瘤的临床特征分析

目的分析BCR/ABL阴性骨髓增殖性肿瘤的临床特征。方法选择2014年4月至2018年6月就诊于本院的78例初诊诊断为BCR/ABL阴性骨髓增殖性肿瘤患者,对患者的年龄、性别、疾病分布、首发症状、血常规、血管事件发生率、基因学检测结果等临床资料进行采集和整理。对患者的年龄、性别、疾病分布、症状进行描述性分析;统计患者JAK2V617F基因突变检出情况;比较突变阳性组和突变阴性组患者的WBC计数、Hb水平、PLT计数;统计不同疾病类型患者的血管事件发生率。结果基因突变阳性患者较基因突变阴性患者存在不同程度的白细胞计数、血红蛋白水平和血小板计数增高的现象。真性红细胞增多症、原发性血小板增多症患者的血管事件发生率均明显高于原发性骨髓纤维化,差异有统计学意义(χ2=4.286,5.128;P<0.05)。结论骨髓增殖性疾病以中老年多见,临床发病表现多样。JAK2V617F基因突变在骨髓增殖性疾病中有较高的检出率,与发病类型和血象指标有关。骨髓增殖性疾病的类型与血栓的发生存在一定的关系。

BCR-ABL阴性的骨髓增殖性肿瘤发病机制

骨髓增殖性肿瘤（MPN）是一类起源于多能造血干细胞的疾病总称，骨髓中一系或多系血细胞出现增生异常，临床表现为外周血出现过多的幼稚细胞或成熟细胞，随着国内外医学界不断阐明MPN的分子机制。本文结合笔者多年的研究经验，就BCR～ABL阴性的骨髓增殖性肿瘤发病机制进行了较为深入的探讨，具有一定的参考价值。

JAK2抑制剂用于经典的Ph阴性骨髓增殖性肿瘤的临床研究进展

Ph阴性骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasm，MPN）的试验性药物开发，近年来取得一定进展。由于JAK2突变在MPN发病中起重要作用，因而JAK2酪氨酸激酶抑制剂的开发力度最大。在大量临床前研究的基础上，数个JAK2抑制剂进入临床试验，初期结果显示，这类药物在短期内就可以明显改善Ph阴性的原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症和原发性血小板增多症后的骨髓纤维化患者的症状，提高生活质量。随着临床研究的进一步深入和新的JAK2抑制剂进一步开发，Ph阴性MPN的治疗有可能出现重要转归。