ORY-1001靶向赖氨酸特异性去甲基化酶1下调胶质母细胞瘤Notch/HES1通路的表达并发挥抗肿瘤作用

目的 探究赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)抑制剂ORY-1001对胶质母细胞瘤(GBM)的抑瘤作用和机制。方法 从公开数据库(TCGA和HPA)下载相关数据,分析LSD1在GBM和正常脑中的表达情况。将24只雌性BALB/c小鼠,随机分为对照组与ORY-1001组,12只/组。肿瘤细胞种植后,每7 d用400μg/kg ORY-1001进行灌胃,检测肿瘤生长和动物生存时间,评估ORY-1001对GBM的抗肿瘤效应。检测A490 nm值测定ORY-1001对GBM细胞活力的影响。Western blotting检测ORY-1001对LSD1表达的影响。利用慢病毒试剂,构建稳定敲降LSD1的GBM细胞(sh-LSD1),并通过动物成瘤实验评估沉默LSD1在活体动物内的作用以检测LSD1药物抑制获得的表型特异性。运用生物信息学方法分析与LSD1相关的基因及通路。Western blotting检测沉默LSD1及不同剂量ORY-1001治疗后Notch/HES1通路的表达。通过慢病毒转染,构建稳定过表达Notch1(oeNotch1)的U87细胞。测定过表达Notch1后,ORY-1001对GBM动物模型肿瘤生长及生存时间的影响。通过ChIP揭示ORY-1001对Notch/HES1通路的具体调控机制。结果 LSD1在GBM中高表达,并与患者的预后呈负相关(P<0.001)。ORY-1001治疗以及LSD1基因沉默都使荷瘤动物肿瘤负荷减轻(P<0.05)和生存时间延长(P<0.001),对多种GBM细胞的活力均表现出抑制作用(P<0.05)。ORY-1001呈剂量依赖性地抑制LSD1的表达。Notch通路富集了与LSD1抑制相关的差异基因,LSD1沉默及ORY-1001治疗后Notch/HES1通路表达显著下调(P<0.05),逆转了ORY-1001对GBM的抗肿瘤作用(P<0.05)。结论 ORY-1001通过抑制GBM中LSD1的表达而下调Notch/HES1通路,并发挥抗肿瘤效应。

赖氨酸特异性去甲基化酶1在皮肤鳞状细胞癌中的表达影响及临床意义

目的:分析赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)在皮肤鳞状细胞癌中的表达情况。方法:选取2020年1月—2023年3月台山市人民医院收治的20例皮肤鳞状细胞癌患者作为观察组,取其癌组织、癌旁组织(距离癌组织边缘>5cm),另选取同期于台山市人民医院行皮肤良性增生物切除术的20例患者作为对照组,取其皮肤良性增生物(以下简称皮肤组织)。将观察组依据临床分期分为Ⅰ~Ⅱ期组(13例)和Ⅲ期组(7例),依据淋巴结是否转移分为淋巴结转移组(6例)和无淋巴结转移组(14例)。比较观察组、对照组一般资料,并比较各组的LSD1表达情况。结果:癌组织LSD1阳性比例大于癌旁组织和对照组皮肤组织,差异有统计学意义(P<0.05);癌旁组织与对照组皮肤组织比较,差异无统计学意义(P>0.05)。Ⅰ~Ⅱ期组与Ⅲ期组LSD1阳性率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。无淋巴结转移组与淋巴结转移组LSD1阳性率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。多因素Logistic回归分析结果显示,LSD1为发生皮肤鳞状细胞癌的影响因素(P<0.05)。结论:皮肤鳞状细胞癌患者癌组织LSD1呈高表达,分析LSD1可能与皮肤鳞状细胞癌发生有关。

微小RNA-137-3p通过靶向下调赖氨酸特异性去甲基化酶4A基因缓解大鼠神经病理性痛

目的观察微小RNA(miR)-137-3p对赖氨酸特异性去甲基化酶4A基因(KDM4A)的调控在坐骨神经慢性压迫损伤(CCI)引起的神经病理性痛中的作用。方法将大鼠随机分为假手术组(Sham)、CCI模型组、2 mg/kg miR-137-3p模拟物(mimic)鞘内注射组、4 mg/kg miR-137-3p mimic鞘内注射组。术后的第14天,实时定量聚合酶链反应(Real-time PCR)法检测大鼠背根神经节(DRG)和脊髓(SC)中miR-137-3p及KDM4A的表达变化。于注射前及注射后的第1、3、7、14天,采用von Frey检测大鼠机械撤足阈值(PWT)和热撤足潜伏期(PWL)。蛋白质印迹法(Western blot)检测DRG和SC中KDM4A的表达变化;酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测脊髓L4~L5组织中脑源性神经营养因子(BDNF)的含量;双荧光素酶报告基因法检测miR-137-3p与KDM4A的靶向关系。应用GraphPad Prism 8.2.1软件,对数据进行配对t检验、ANOVA单因素方差分析及双因素方差分析等方法分析。结果(1)与Sham组比较,miR-137-3p在CCI大鼠DRG和SC中的表达水平(0.363±0.130、0.490±0.099)显著低于Sham组(1.013±0.164、0.950±0.120),且差异有统计学意义(t=8.772、8.425,P<0.05),但KDM4A在CCI大鼠DRG和SC中的表达水平(3.113±0.083、3.613±0.136)高于Sham组(1.025±0.158、0.975±0.198),差异有统计学意义(t=33.020、31.060,P<0.01)。(2)与Sham组大鼠机械撤足阈值(1 d,23.220±5.262;3 d,22.790±5.764;7 d,23.220±5.262)和热撤足潜伏期(1 d,11.617±0.518;3 d,11.345±0.867;7 d,11.645±0.588)比较,CCI组机械撤足阈值(1 d,10.269±2.422;3 d,6.484±2.314;7 d,4.434±2.273)热撤足潜伏期(1 d,8.061±0.123;3 d,6.661±0.298;7 d,5.067±0.335)显著下降(F=7.841,P<0.05;F=162.900,P<0.01);而与CCI组比较,鞘内注射miR-137-3p mimic可显著促进大鼠机械撤足阈值(1 d,15.302±8.044;3 d,13.891±5.894;7 d,11.006±2.284)和热撤足潜伏期(1 d,10.995±0.139;3 d,9.972±0.336;7 d,8.522±0.322)的上升(F=12.420,P<0.01;F=80.300,P<0.01),抑制KDM4A的表达(DRG中,1.554±0.071比2.698±0.160,t=15.672,P<0.05;SC中,1.684±0.059比3.006±0.088,t=5.223,P<0.05)。(3)与Sham组(153.600±15.600;150.900±6.302)比较,CCI组大鼠DRG和SC中BDNF表达水平(354.400±13.020;350.700±26.850)显著上升(t=4.673,P<0.05;t=1.981,P<0.05);而与CCI组比较,鞘内注射miR-137-3p mimic可显著抑制BDNF的产生(188.000±5.685,t=5.767,P<0.05;182.200±4.983,t=20.034,P<0.05)。(4)与miR-scramble组相比,miR-137-3p mimic转染可显著降低KDM4A野生型载体的荧光素酶报告基因的荧光强度(1.002±0.080比0.486±0.063,t=11.290,P<0.05)。结论miR-137-3p通过调控大鼠背根神经节和脊髓背角中KDM4A的表达参与神经病理性痛。

组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶KDM1家族在肝细胞癌中的作用

肝细胞癌(HCC)作为临床最常见的消化系统恶性肿瘤,占所有肝脏恶性肿瘤患者的85%~90%[1]。HCC患者的5年生存率为17%~20%,位居癌症相关死亡原因第4位,目前全球每年约有84万新增HCC病例,且这一趋势仍在进行性上升[2,3]。该病发病隐匿,早期缺乏典型临床症状和特异性检测指标,被发现时通常已处于晚期阶段,并且由于目前治疗手段有限,费用高昂,俨然成为了影响公众健康的社会难题。目前分子靶向免疫治疗在HCC治疗中取得了突破性进展,是肝病领域的研究热点之一,不断深入挖掘HCC进展过程中的调控分子,为新型抗癌药物的研发提供潜在治疗靶点,是今后肝病学科攻坚的重点方向。

抗肿瘤药物新靶点:表观遗传组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1

组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(histone lysine specific demethylase 1,LSD1)是一个黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)依赖的氨基氧化酶,能够特异性去除组蛋白H3K4和H3K9的单、双甲基化。利用RNA干扰技术和小分子LSD1抑制剂调节LSD1的表达量和活性,能够控制肿瘤细胞的增殖、转移和侵袭。同时,由于LSD1在多种肿瘤中高表达,靶向LSD1的抗肿瘤治疗方案表现出较高的选择性和较低的毒副作用。因此,LSD1可能成为表观遗传学抗肿瘤药物的新靶点。本文对近年来LSD1的结构、功能研究及最新的LSD1抑制剂研究进展做一综述和分析。

组蛋白去甲基化酶赖氨酸特异性去甲基化酶1在急性白血病的表达及其临床意义

本研究探讨组蛋白去甲基化酶赖氨酸特异性去甲基化酶1(lysine specific demethylase 1,LSD1)在急性白血病的表达及其临床意义。采用Western blot方法半定量检测LSD1在HL-60和SHI-1白血病细胞株、不同病情(初诊、完全缓解、复发)急性白血病(acute leukemia,AL)患者及非恶性血液病对照者骨髓单个核细胞的表达水平。随访收集AL患者的临床资料,分析LSD1表达与临床预后的关系。结果表明,HL-60细胞和SHI-1细胞LSD1均呈阳性高表达,LSD1相对含量(LSD1/β-actin灰度比)分别为4.647±3.840和1.628±0.185(n=4);72例AL患者LSD1表达程度差异较大,阳性率为56.9%(41/72),LSD1相对含量平均为1.053±1.976;17例非恶性血液病对照组LSD1阳性率为0%,LSD1相对含量为0.004±0.012。LSD1阳性率在急性髓系白血病(AML)或急性淋巴细胞白血病(ALL)患者初诊组(90.4%,77.8%)与难治/复发组(100%,100%)均高于完全缓解(CR)组(4.7%,0%)(p=0.000);LSD1相对含量在AML与ALL患者初诊组之间(1.177±1.646,1.275±1.845)、难治/复发组之间(2.050±2.470,4.107±3.676)或CR组之间(0.029±0.033,0.019±0.024)差异无统计学意义(p>0.05);AL患者LSD1阳性率在初诊组(84.6%)与难治/复发组(100%)均高于CR组(3.8%),LSD1相对含量在初诊组(1.274±1.760)、难治/复发组(3.359±3.319)及CR组(0.027±0.031)均高于对照组(p<0.01),其中难治/复发组高于初诊组与CR组(p<0.01),初诊组高于CR组(p<0.01)。结论:LSD1过高表达与AL难治/复发有关,其表达水平能反映AL患者的病情,可成为对AL预后有提示作用的生物学标志。

赖氨酸特异性去甲基化酶1在肿瘤领域的研究进展

赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)是第一个被发现的赖氨酸特异性脱甲基酶,其可以特异地去除组蛋白H3第4位赖氨酸(H3K4)和组蛋白H3第9位赖氨酸(H3K9)的二甲基和一甲基修饰,调控靶基因的表达。LSD1在肿瘤的发生、增殖、侵袭转移过程中均发挥了重要作用,有望成为肿瘤治疗的新的分子靶标。本文就LSD1在肿瘤领域的研究进展作一综述。

敲低赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)促进人诱导性多能干细胞分化为产胰岛素细胞

目的探索一种人诱导性多能干细胞(hiPSC)体外高效分化为产胰岛素细胞(IPC)的诱导方案。方法 RNAi技术敲低hiPSC赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)基因后,利用四步法诱导其体外分化为IPC。流式细胞术分析IPC分化效率,实时定量PCR检测细胞LSD1、POU5同源盒转录因子1(OCT4)、Y染色体性别决定区因子17(SOX17)、叉头盒蛋白A2 (FOXA2)、胰腺和十二指肠同源盒蛋白1 (PDX1)、配对盒转录因子4(PAX4)、PAX6、肝细胞核因子6 (HNF6)、肝细胞核因子1同源盒蛋白A(TCF1)、NK6同源盒蛋白1(NKX6. 1)、葡萄糖转运子2(GLUT2)、葡萄糖激酶(GK)、胰岛素及MAF b ZIP转录因子A(MAFA)的mRNA水平,免疫荧光技术检测细胞PDX1、胰岛素的表达和定位;双硫腙(DTZ)染色和透射电镜分别观察细胞内胰岛素的分泌和分泌颗粒分布情况; ELISA检测诱导后细胞胰岛素和C肽分泌量。结果 LSD1敲低组的IPC分化效率较对照组有明显提高,胰岛β细胞发育相关基因SOX17、PDX1、PAX4、胰岛素的mRNA表达显著上调。LSD1敲低组的IPC共表达成熟β细胞特异性蛋白PDX1和胰岛素。另外,这些IPC能感应葡萄糖刺激并以胰岛素分泌小泡形式释放胰岛素,胰岛素或C肽释放量约为天然胰岛细胞的1/6(而对照组仅为1/8)。结论敲低LSD1基因可以促进hiPSC体外高效分化为IPC。

赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶4C在食管癌中的研究进展

食管癌是最具侵袭性的恶性肿瘤之一,具有高转移潜能、强异质性和晚期治疗的耐药性等特点。赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶4C(KDM4C)是组蛋白去甲基化酶家族成员之一,在多种肿瘤细胞中均表现为基因扩增和高表达,且在肿瘤进展中起重要作用,广泛参与肿瘤细胞的发生、发展、侵袭及转移等过程。本文主要对KDM4C在食管癌发生、发展中的作用及其靶向抑制剂的研究进展作一综述,以期为临床食管癌的早期诊断及靶向治疗药物的研发提供新思路。

赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1与白血病的研究进展

表观遗传学是后基因组时代兴起的一门新学科,它使人们认识到包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑及非编码RNA调控在内的修饰也可以记载遗传信息;并且许多表观遗传改变是可逆的,对表观遗传修饰和调控的研究已成为生命科学的热点和发展前沿。2004年发现的赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1(LSD1)是第一个真正意义上的组蛋白赖氨酸去甲基化酶,使人们认识到组蛋白甲基化是一个动态的过程,通过组蛋白甲基转移酶和去甲基化酶的相互作用,动态地调控基因转录的激活和抑制等生物学过程。这重新定义了组蛋白甲基化,同时也为进一步深入研究组蛋白修饰提供了新的途径。我们在此简要介绍LSD1的结构与功能、LSD1与白血病的关系,LSD1在白血病的发生和发展中发挥重要作用,是一个潜在的治疗白血病的靶基因。

赖氨酸特异性去甲基化酶1参与的信号通路在肿瘤领域的研究进展

赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)通过特异性催化组蛋白H3第4位赖氨酸和第9位赖氨酸的脱一甲基、二甲基反应并与组蛋白去乙酰化酶相互作用,起到转录阻遏物的作用。近年来,研究证实LSD1可通过对多条信号通路中相关靶基因的调控,从而影响肿瘤的发生、发展及侵袭转移。本文就LSD1所参与的信号通路在肿瘤领域的研究进展作一综述。

二甲双胍抑制赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1介导的卵巢癌细胞增殖和迁移

目的:探讨二甲双胍抑制卵巢癌细胞增殖和迁移的可能分子机制。方法:用不同浓度二甲双胍(0、5、10和20 mmol/L)处理卵巢癌HO8910和SKOV3细胞,EdU和迁移实验检测细胞增殖和迁移能力;免疫印迹和qRT-PCR检测细胞内赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1(lysine specific demethylase 1,LSD1)蛋白及mRNA表达水平;免疫印迹检测PI3K/AKT信号通路蛋白表达水平。建立诱导型稳定敲低LSD1的卵巢癌HO8910和SKOV3细胞株,经10 mmol/L二甲双胍处理,通过EdU和迁移实验检测各组细胞增殖和迁移能力。结果:与对照组相比,不同浓度二甲双胍处理组细胞增殖和迁移能力明显降低(P均<0.01),LSD1蛋白表达水平明显降低,LSD1特异性底物H3K4me2蛋白表达水平明显升高(P均<0.01);PI3K/AKT信号通路蛋白PI3K和p-AKT表达水平明显降低(P均<0.01)。二甲双胍处理和敲低LSD1后,细胞增殖和迁移能力均显著降低(P<0.05)。结论:二甲双胍可能通过抑制PI3K/AKT通路下调LSD1蛋白表达,从而抑制卵巢癌细胞增殖与迁移。

赖氨酸特异性去甲基化酶6A及其在白血病中的研究进展

白血病是发生于血液系统造血干/祖细胞的恶性增殖性疾病,临床以化学药物治疗为主,但其复发及耐药仍是难题和瓶颈。最新研究显示组蛋白甲基化是通过调控基因转录参与了细胞增殖、分化、凋亡等过程的表观遗传调节机制之一。另有研究显示赖氨酸特异性去甲基化酶6A(KDM6A),又称X染色体上普遍转录的四肽重复序列(UTX),与多种肿瘤尤其白血病的发生密切相关。KDM6A通过将H3K27me3去甲基化为H3K27me2或H3K27me1激活基因的表达;还可通过非去甲基化酶功能调控靶基因转录的激活,参与形成与Set1结构域相关的蛋白质复合体的亚基继而调节H3K4me1表达;与酵母交配型转换/蔗糖不发酵复合物的结合,从而促使染色质构象开放;促进H3K27ac生成。本文全面阐述KDM6A(UTX)结构和生物活性的最新进展,重点讨论其在白血病中的作用,为白血病的靶向治疗提供新的研究方向。

赖氨酸特异性脱甲基化酶1功能研究进展

组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)可以特异性去除组蛋白H3第4、第9位赖氨酸上的单、双甲基,从而调节基因转录。通过去甲基化作用,LSD1参与人类体内多种细胞活动,如细胞增殖、上皮间质转化、自噬等。越来越多的研究表明,其异常表达与多种癌症和其他疾病的发生发展及不良预后相关,而且LSD1是其中关键的调控因子。因此,一系列针对LSD1的药物正在进行临床试验研究。然而,这些抑制剂大多以阻断其脱甲基酶活性为基础。最近的研究表明,LSD1还参与了一系列蛋白质间相互作用,且与其去甲基化作用无关。这极大地扩展了LSD1的生物学作用范围,也为LSD1抑制剂的设计提供了新的思路和方向。本文将对LSD1功能最新的研究进展进行综述,并对其应用前景进行展望。

赖氨酸特异性去甲基化酶1对曲古抑菌素A诱导卵巢癌细胞凋亡的作用

目的赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)是黄素腺嘌呤二核苷酸依赖的胺氧化酶,其参与细胞的增殖、分化以及介导基因激活和抑制等多种生物学过程。文中旨在探讨组蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古抑菌素A(TSA)对LSD1的乙酰化,以及LSD1在TSA诱导卵巢癌细胞凋亡中的作用。方法利用RNA干扰方法建立诱导型稳定敲低LSD1基因表达的卵巢癌HO8910和SKOV3细胞株;实验设置p LKO对照组(感染空载体慢病毒)、p LKO+Dox(100 ng/m L)组、LSD1-KD组(感染LSD1-shRNA慢病毒)和LSD1-KD+Dox(100 ng/m L)组。用免疫沉淀(IP)和Western blot检测LSD1乙酰化程度,及其底物组蛋白H3第4位赖氨酸的二甲基化(H3K4me2)水平;AnnexinⅤ/PI和流式细胞术分析细胞凋亡的变化;RT-PCR检测凋亡相关基因Bax和p21 mRNA表达水平;染色质免疫沉淀(Ch IP)分析Bax和p21基因启动子区H3K4me2程度。实验设置methanol对照组(2 mg/m L)、TSA组(200 nmol/L)、TCP组(抑制LSD1活性;100μmol/L)和TSA+TCP组,处理细胞48 h。在RNA干扰LSD1表达实验中,设置溶剂对照组(2 mg/m L methanol)、TSA处理组(200 nmol/L)、Dox组(干扰LSD1表达;100 ng/m L)和联合处理组(200 nmol/L TSA与100ng/m L Dox)联合处理细胞48h。结果免疫沉淀结合Western blot检测结果显示,200nmol/L TSA处理后LSD1蛋白的乙酰化和H3K9的乙酰化水平较methanol溶剂处理显著增加(P<0.01)。与methanol溶剂对照处理比较,200nmol/L TSA处理HO8910和SKOV3细胞后H3K4me2水平明显升高(P<0.01)。AnnexinⅤ/PI结果显示,与methanol对照组比较,TSA组、TCP组和TSA+TCP组HO8910和SKOV3细胞的总凋亡率均显著升高(P<0.05);且TSA+TCP组较TSA组和TCP组细胞凋亡率明显升高(P<0.05)。LSD1-KD+Dox组细胞中LSD1蛋白水平(HO8910:0.21±0.16;SKOV3:0.26±0.11)较p LKO对照组(HO8910:1.15±0.16;SKOV3:0.97±0.31)和LSD1-KD组(HO8910:1.07±0.19;SKOV3:0.98±0.21)显著减少(P<0.01)。与溶剂对照组比较,TSA处理组、Dox组和联合处理组细胞的总凋亡率均显著增高(P<0.05);其中联合处理组较TSA或Dox组亦显著增高(P<0.05)。RT-PCR结果表明,在HO8910细胞中,与溶剂对照组Bax和p21 mRNA水平比较,TSA处理组、Dox组及联合处理组均显著上调(P<0.05);且联合处理组较TSA处理组或Dox组亦显著上调(P<0.05)。TSA处理组细胞中Bax和p21基因启动子区H3K4me2水平较methanol对照组显著升高(Bax:2.92±0.26 vs 0.86±0.19;p21:3.07±0.29 vs 0.93±0.17,P<0.01)。结论 TSA诱导了LSD1蛋白的乙酰化,抑制LSD1表达或活性可增强TSA对卵巢癌细胞的杀伤作用。

赖氨酸特异性的去甲基化酶3A对内皮祖细胞功能的影响

目的探讨赖氨酸特异性的去甲基化酶3A(KDM3A)对内皮祖细胞(EPCs)增殖、迁移、管形成能力及分泌促血管生成细胞因子功能的影响。方法从同基因型成年雄性SD大鼠的后肢长骨中分离出骨髓单核细胞,EGM-2培养基诱导形成EPCs,将EPCs按完全随机设计的方法分为3组:空白组、Ad-GFP转染对照组和Ad-KDM3A转染处理组。分别用CCK-8、Transwell检测EPCs的增殖和迁移能力,基质胶检测EPCs的管形成能力。免疫印记法检测KDM3A蛋白的表达及EPCs分泌血管内皮生长因子(VEGF)和基质细胞衍生因子1(SDF-1)蛋白表达量,同时检测调控分泌机制相关的丝/苏氨酸蛋白激酶(Akt)、p-Akt蛋白的表达。结果与Ad-GFP转染对照组比较,Ad-KDM3A转染处理组下调KDM3A的表达可显著增强EPCs的增殖能力(1.393±0.058比1.031±0.059)、迁移能力(1.89±0.12比1.21±0.11)和管形成功能(1.552±0.109比1.027±0.038),同时EPCs合成和分泌的促血管生成细胞因子VEGF(0.738±0.029比0.153±0.003)和SDF-1(0.333±0.013比0.163±0.005)增多。与Ad-GFP转染对照组比较,Ad-KDM3A转染处理组下调KDM3A可使Akt蛋白表达增加(0.553±0.005比0.169±0.001)。结论下调KDM3A蛋白的表达可增强EPCs的增殖、迁移、管形成能力及分泌促血管生成细胞因子的功能,这可能与增加Akt蛋白表达有关。

赖氨酸特异性去甲基化酶1功能及与肿瘤关系的研究进展

1942年,奥地利发育生物学家Waddington率先提出表观遗传学概念,认为表观遗传是基因型产生表型的过程[1]。表观遗传学(epigenetics)是指在DNA序列不发生改变的情况下,基因表达发生可遗传的改变,包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑以及非编码RNA(Micro RNA)等。而组蛋白共价修饰作为一种重要的表观遗传模式,包括乙酰化(acetylation)、磷酸化( phosphorylation)、甲基化(methylation)、泛素化(ubiquitination)、SUMO化(small ubiquitin-related modifier)、ADP-核糖基化(ADP-ribosylation)等[2]。人们对组蛋白的功能研究展开了广泛的研究。我们针对组蛋白去甲基化酶赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSDl)的结构、功能以及在肿瘤领域的研究进展作一综述。

赖氨酸特异性去甲基化酶1蛋白表达与胃癌患者临床病理特征及预后的关系

目的探讨赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)蛋白在胃癌患者癌组织中的表达及其与胃癌发生、发展及预后的关系。方法选取南京医科大学附属肿瘤医院2010年1月至2013年9月期间病理科收集的80例胃癌石蜡组织标本,选取其中符合要求的80例癌旁组织标本,应用免疫组织化学染色法检测LSD1蛋白表达情况,并探讨其与患者肿瘤分化程度、TNM分期等临床病理参数的关系,采用Cox比例风险回归模型探讨LSD1蛋白表达与患者预后的关系。结果胃癌组织中的LSD1蛋白阳性表达率为73.75%,明显高于癌旁组织(37.50%;χ~2=14.824,P<0.05);胃癌组织中的LSD1蛋白阳性表达与患者TNM分期、淋巴结转移、组织学分化程度、浸润深度有关(χ~2分别为10.055、9.726、6.792、4.306,均P<0.05);Cox比例风险回归模型的分析结果显示,低分化程度、高TNM分期、淋巴结转移、浆膜层浸润、LSD1蛋白阳性表达均是胃癌患者不良预后的独立危险因素(P<0.05)。结论 LSD1蛋白在胃癌组织中表达上调,且与胃癌的发生发展相关,是患者不良预后的独立危险因素。

赖氨酸特异性去甲基化酶1及其抑制剂在三阴性乳腺癌中的研究进展

赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)是首个被发现的组蛋白去甲基化酶。近年来在恶性肿瘤的发生及发展研究中成为热点话题,其表达与恶性肿瘤的不良预后密切相关。目前已有研究指出,LSD1与三阴性乳腺癌(TNBC)的增殖、侵袭和转移有较强相关性,然而,关于其中的具体机制尚未完全清楚。文章总结了LSD1与TNBC发生、发展可能存在的机制,并综述LSD1在TNBC临床研究应用上的最新进展,为TNBC患者的药物联合治疗提供参考。

跨膜丝氨酸蛋白酶2-成红细胞特异性转化基因相关基因、成红细胞特异性转化基因变异体1及成红细胞特异性转化基因变异体4在前列腺癌中的表达及临床意义

目的分析跨膜丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)-成红细胞特异性转化基因相关基因(ERG)、TMPRSS2-成红细胞特异性转化基因变异体1(ETV1)、TMPRSS2-成红细胞特异性转化基因变异体4(ETV4)在前列腺癌中的表达及临床意义。方法2018年4月至2020年9月我院收治的82例前列腺癌患者,采用免疫组化法检测癌组织及癌旁正常组织中TMPRSS2-ERG、TMPRSS2-ETV1、TMPRSS2-ETV4表达。分析上述因子表达与前列腺癌临床病理特征的关系及诊断前列腺癌的价值。结果前列腺癌组织中TMPRSS2-ERG、TMPRSS2-ETV1、TMPRSS2-ETV4阳性表达率均高于癌旁正常组织(P<0.05)。临床分期C+D、Gleason评分≥5分者TMPRSS2-ERG、TMPRSS2-ETV1、TMPRSS2-ETV4阳性表达率高于临床分期A+B、Gleason评分<5分(P<0.05)。RTMPRSS2-ERG、TMPRSS2-ETV1、TMPRSS2-ETV4联合检测曲线下面积(AUC)、敏感度、特异度分别为0.814、0.925、0.865,均高于各项指标单独检测(P<0.05)。结论TMPRSS2-ERG、TMPRSS2-ETV1、TMPRSS2-ETV4在前列腺癌患者中呈过度表达,通过联合检测上述因子对前列腺癌的诊断与鉴别诊断有良好的应用价值。