超短效β_1-肾上腺素受体阻断剂——盐酸兰地洛尔的研发和临床应用

盐酸兰地洛尔是超短效β1-肾上腺素受体阻断剂,由日本小野制药工业株式会社(Ono)最早开发,用于手术时心动过速性心律失常的紧急治疗;后适应证追加手术后循环动态监视下对心动过速性心律失常的紧急治疗,获得批准。本文综述了盐酸兰地洛尔的设计研发、特性及其在临床研究中的新进展。

超高效液相色谱-质谱法测定猪尿中15种β-受体阻断剂残留

为建立一种快速测定猪尿中15种β-受体阻断剂残留的超高效液相色谱-质谱(UPLC-MS/MS)确证方法,本试验优化了分子印迹固相萃取(MISPE)净化条件及色谱、质谱条件。猪尿样品经离心后加入MISPE柱上样,依次经水、乙腈淋洗,10%乙酸甲醇洗脱,N2吹干,0.1%甲酸水-乙腈(v:v=9:1)复溶;采用ESI正离子模式在多反应监测模式下进行离子扫描,外标法定量。结果显示,猪尿中15种药物在0.1~10μg/L范围内具有良好的线性关系(R2≥0.996),检出限和定量限分别为0.03和0.10μg/L;各药物回收率在76.7%~109.2%之间,批内、批间变异系数分别在2.2%~18.7%、2.1%~19.7%之间。结果表明,本方法操作简单快速、灵敏度高、特异性好。

超短效β-受体阻断剂艾司洛尔的合成研究

我们参考文献后自行设计了超短效β-受体阻断剂——艾司洛尔的合成路线,以对甲氧基苯甲醛为起始原料.经Knoevenagel反应、催化氢转移还原反应、去甲基化反应、缩合反应合成了艾司洛尔。特别是对缩合、还原、去甲基化反应作了较大的改进,避免了应用易燃易爆的金属钠和高压氢化反应,使反应安全、简化,总收率提高到30％左右。

超高效液相色谱-串联质谱法同时检测动物源性食品中残留的35种β-受体激动剂和11种β-受体阻断剂

针对动物肌肉、肝脏等动物源性食品建立了一种超高效液相色谱-串联质谱法同时检测动物源性食品中残留的35种β-受体激动剂和11种β-受体阻断剂残留量的方法。通过优化萃取溶剂、净化条件、样品基质效应的消除、色谱-质谱条件等参数,提高检测方法的灵敏度和适用性。并且对定量检测方法阿德灵敏度、准确度、精密度等指标进行了验证。结果表明:46种化合物在0.05μg/kg^10μg/kg的空白添加浓度范围内呈良好的线性关系,平均回收率为62.31~110.52%,相对标准偏差为1.03~13.33%。该方法快速、灵敏、准确,稳定,适用于食品安全突发事件的快速应急处置工作。

超快速液相色谱-四极杆/线性离子阱质谱同时检测猪组织中9种β-受体阻断剂残留

建立了同时检测猪组织中9种β-受体阻断剂（ BBs）残留的超快速液相色谱-四极杆/线性离子阱质谱方法。均质试样经β-葡糖醛苷酶/芳基硫酸酯酶水解，乙腈提取，硅藻土与 BondElut 分散固相萃取填料双重快速净化，以0.1％（v / v）甲酸水溶液-甲醇为流动相使用 Kinetex TM C18-XB 色谱柱（150 mm＆#215;2.1 mm，2.6μm）超快速液相色谱分离，优化多反应监测（MRM）离子对后，采用预设定多反应监测（ sMRM）-信息依赖性采集（ IDA）-增强子离子扫描（EPI）模式检测，在线 EPI 谱库定性分析，内标法定量。结果表明，9种 BBs 在线性范围内的线性关系良好（ r≥0.995）；定量限（LOQ，S / N≥10）均达到0.5μg / kg；3个添加水平（0.5、1.0和5.0μg / kg）下的回收率为87.5％~111.8％；RSD 为4.0％~12.5％。该方法快速、准确、灵敏，可有效用于猪组织样品中多种 BBs 残留的同时测定。

3种新型α_1-受体阻断剂的手性流动相HPLC分离与制备

目的 建立 3种新型α1 受体阻断剂的手性流动相HPLC分离与半制备方法。方法 通过探讨有机相、手性添加剂、流动相的pH、扫尾剂、反相固定相对手性分离的影响 ,选择最佳的手性分离条件。结果 基线分离了 3种新型α1 受体阻断剂对映体 ,并制备了毫克级样品。

3种新型α_1-受体阻断剂的高效毛细管电泳手性分离

目的 建立 3种新型α1 受体拮抗剂阿夫唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪的手性分离方法。方法 通过探讨环糊精的种类、浓度、缓冲液的浓度、pH值对分离的影响 ,选择手性分离的最佳条件。结果 3种新型α1 受体阻断剂的光学异构体得到基线分离。

微生物来源白细胞介素-1受体阻断剂2205A的筛选

目的 :对真菌 2 2 0 5的代谢产物进行活性跟踪研究 ,分离出具有拮抗白细胞介素 1受体活性的小分子化合物 2 2 0 5A。方法 :采用大孔吸附、溶媒萃取、硅胶柱色谱、ODS反相柱色谱方法进行分离和纯化 ,以酶联免疫法进行活性跟踪 ,通过UV ,IR ,FABMS ,NMR和元素分析进行化合物的结构鉴定。结果 :分离得到的化合物 2 2 0 5A的相对分子质量为 2 80 ,根据波谱解析 ,确定其为已知化合物布雷菲德菌素A。结论 :通过白细胞介素 1受体阻断剂筛选模型筛选出活性物质布雷菲德菌素A 。

脂多糖及TOLL样受体4阻断剂对蜕膜细胞中孕激素受体、IL-1β及COX-2的影响

目的:研究脂多糖(LPS)或拮抗剂TOLL样受体4阻断剂(Toll-like receptor 4 antagonist,TLR4 mAb)作用于体外培养的蜕膜细胞后其孕激素受体(progesterone receptor,PR)、IL-1β及COX-2的表达改变,以探讨LPS及其拮抗剂对蜕膜细胞中PR的影响,以及PR与炎症因子之间的关系。方法:分离培养早孕人蜕膜细胞,将细胞培养至第4代时随机分为6组,对照组:仅加培养液。研究1组:加入终质量浓度为100 ng/mL的LPS。研究2组:加入终质量浓度为1μg/mL TLR4 mAb。研究3组:加入终质量浓度为3μg/mL TLR4 mAb。研究4组:终质量浓度为1μg/mLTLR4 mAb预处理24 h,再加入质量浓度为100 ng/mL的LPS。研究5组:终质量浓度为3μg/mL TLR4 mAb预处理24 h,再加入质量浓度为100 ng/mL的LPS。均培养24 h后,采用RT-PCR半定量技术检测蜕膜细胞中PR,IL-1β及COX-2mRNA的表达情况。结果:LPS使蜕膜细胞中PR mRNA的表达下调(P<0.05),使IL-1β和COX-2 mRNA的表达上调(P<0.05);TLR4 mAb则使LPS作用后的蜕膜细胞中PR mRNA的表达上调(P<0.05)、IL-1βmRNA的表达下调(P<0.05);高质量浓度TLR4 mAb使COX-2 mRNA的表达下调(P<0.05)。结论:LPS作用于体外培养的人蜕膜细胞后,PR mRNA表达下调;IL-1β,COX-2的mRNA表达增加;使用TLR4mAb后能拮抗LPS对蜕膜细胞中PR,IL-1β以及COX-2的作用。

氯通道阻断剂对α_1-肾上腺素受体亚型引起的Ca^(2+)内流的影响

目的探讨氯通道阻断剂在α１Ａ、α１Ｂ、α１Ｄ肾上腺素受体（ＡＲ）亚型触发的Ｃａ２＋内流中的作用。方法采用Ｆｕｒａ－２荧光探针双波长测定胞浆游离Ｃａ２＋浓度（［Ｃａ２＋］ｉ）。结果在３种亚型的细胞上，肾上腺素（Ａｄｒ）触发的Ｃａ２＋内流均不受ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ影响； ＳＫ＆Ｆ９６３６５可部分抑制α１Ａ、α１Ｂ－ＡＲ介导的Ｃａ２＋内流，而对ａ１Ｄ－ＣＨＯ细胞无影响。在ＢＢ－ＣＨＯ细胞上，ｎｉｆｌｕｍｉｃ ａｃｉｄ（ＮＦＡ）和ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ呈浓度依赖性抑制Ｃａ２＋内流；当Ｃａ２＋内流被ＳＫ＆Ｆ９６３６５最大限度抑制后，ＮＦＡ和ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ可进一步抑制Ｃｄ２＋内流。α１Ａ－ＡＲ介导的Ｃａ２＋内流可被ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ抑制，抑制率达 １４％ １５％。 ＮＦＡ可抑制ａ１Ｄ－ＡＲ引起的Ｃａ２＋内流，抑制率为３９％±９％。结论氯通道参与α１Ａ、α１Ｂ及α１Ｄ－ＡＲ引起的经非电压依赖性Ｃａ２＋通道介导的Ｃａ２＋内流，其间存有异同。ＮＦＡ敏感Ｃａ２＋内流及ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ敏感的Ｃａ２＋内流与ＳＫ＆Ｆ９６３６５敏感的Ｃａ２＋内流存在非同一性。

α_1-受体阻断剂与抗生素联用治疗前列腺痛

目的 :探讨α1 受体阻断剂与抗生素联用治疗前列腺痛的疗效。方法 :6 5例前列腺痛 ,随机分为 2组 ,A组 (31例 )单用特拉唑嗪 ,B组 (34例 )联用特拉唑嗪与复方磺胺甲基异恶唑。结果 :A组有效率为 5 1 6 % ,B组有效率为 81 8% ,疗效差别有显著性意义。结论 :特拉唑嗪与复方磺胺甲基异恶唑联用对前列腺痛有较好的疗效。

固相萃取-超高效液相色谱串联质谱法测定城市污水中5种β-受体阻断剂

β-受体阻断剂是一类常用的心血管疾病治疗药物.建立了城市污水中索他洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、奈比洛尔和纳多洛尔5种β-受体阻断剂的超高效液相色谱-串联质谱联用检测方法.水样经MCX固相萃取小柱富集、净化,采用0.1%甲酸水溶液与乙腈为流动相进行梯度洗脱,经BEH C18色谱柱分离,通过多反应监测模式进行测定.该方法对5种β-受体阻断剂的线性范围为0.1-100.0μg/L,相关系数（R^2）均大于0.99.污水中索他洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、奈比洛尔和纳多洛尔的定量限为0.2-2.0 ng/L,加标回收率为54.1%-113.4%,相对标准偏差小于22%,可用于城市污水中相关物质的分析测定.

HPLC手性固定相法分离5种H_1-受体阻断剂药物对映体

目的建立手性固定相HPLC法拆分氯苯那敏、非尼拉敏、多西拉敏、特非那定和非索非那定5种H_1-受体阻断剂药物对映体,并探讨其分离机制。方法使用Chiralpak ID手性色谱柱,在正相系统下进行拆分,考察了酸碱添加剂的种类,有机改性剂种类与浓度对5种药物对映体分离的影响。结果在优化条件下,氯苯那敏、非尼拉敏、多西拉敏、特非那定和非索非那定的对映体分离度分别为2. 51、2. 94、1. 34、5. 53和2. 48。结论除多西拉敏外,其余4种药物对映体均达到了基线分离。

5α-睾酮还原酶抑制剂与α_(1a)-受体阻断剂联合治疗良性前列腺增生的临床疗效观察

①目的探讨应用5α-睾酮还原酶抑制剂(保列治)与α1a-受体阻断剂(哈乐)联合治疗前列腺增生症(BPH)的临床疗效。②方法对324例前列腺增生症患者分为3组,分别应用保列治、哈乐及保列治+哈乐治疗(联合治疗组),运用AUA症状评分,对其进行疗效评估。③结果治疗12周后,哈乐治疗组有效率54.5%;保列治治疗组有效率54.6%;联合治疗组有效率68.3%。治疗24周后,哈乐治疗组有效率64.3%;保列治治疗组有效率79.6%;联合治疗组88.5%;④结论联合治疗组治疗BPH安全有效,且联合用药明显优于单独用药。

α_1-肾上腺素能受体阻断剂诱导小鼠前列腺细胞凋亡

目的 探索α1-肾上腺素能受体阻断剂-特拉唑嗪对小鼠前列腺增生组织的上皮和间质细胞的增殖和凋亡效应。方法 取材于75只实验小鼠的标本,采用Ki-67和bcl-2免疫组织化学染色对所有标本进行增殖和凋亡状态检测。结果 特拉唑嗪对前列腺增生的上皮和间质细胞的增殖均无作用,而对两者的凋亡却有促进作用。坦索罗辛无此效应。结论 特拉唑嗪在前列腺增生的治疗方面可能有潜在的诱导细胞凋亡作用。

超短效β－肾上腺素受体阻滞剂艾司洛尔的新法合成

本文报道以对羟基苯甲醛为起始原料经缩合、甲酯化、环氧丙基化、异丙胺基化、氢化及成盐等反应合成标题化合物艾司洛尔的新路线。氧上环氧丙基化反应采用液固相转移催化法，副反应少，反应周期短，总收率为５０．３％，艾司洛尔及各中间体的结构均经ＩＲ，１Ｈ－ＮＭＲ和元素分析证实。其中４－（２，３－环氧丙氧基）苯丙烯酸甲酯及３－｛４－［２－羟基－３－（１－甲基乙胺基）丙氧基］苯基｝丙烯酸甲酯未见文献报道。

白细胞介素-1及其阻断剂在青光眼滤过性手术后伤口愈合中的调控作用

青光眼滤过性手术中抗瘢痕药物的应用始终是眼科青光眼领域研究的热点。以丝裂霉素C(MMC)为代表的抗代谢药物的应用显著地提高了青光眼手术的成功率 ,同时 ,也产生了一些新问题 ,如结膜伤口漏、低眼压、低眼压性黄斑病变、眼内炎等 ,对青光眼患者本已损伤的视功能产生了新的威胁。基于此 ,近年来 ,细胞因子的研究逐渐成为该领域的一个新热点。本文就非甾体类抗炎药物白细胞介素

不同PD-1抑制剂治疗胃肠道肿瘤的临床效果

目的观察不同程序性细胞死亡蛋白受体-1(programmed cell death protein receptor-1,PD-1)抑制剂治疗胃肠道肿瘤的临床效果及对患者远期生存情况的影响。方法本文为前瞻性随机对照试验。选取2020年10月至2022年1月期间商丘市第一人民医院收治的125例胃癌患者为研究对象,采用随机数字表法将患者分为A组[63例,男32例、女31例,年龄(60.44±5.23)岁]、B组[62例,男32例、女30例,年龄(61.24±5.18)岁],两组患者均接受标准化疗。A组采用纳武利尤单抗配合化疗,B组采用帕博利珠单抗配合化疗。比较两组患者近期治疗效果,并通过开展为期1年的随访比较两组远期生存情况。采用t检验、χ^(2)检验。结果治疗后,A组患者疾病完全缓解率[11.11%(7/63)]、部分缓解率[39.68%(25/63)]均高于B组[1.61%(1/62)、22.58%(14/62)],疾病进展率[3.17%(2/63)]低于B组[14.52%(9/62)],差异均有统计学意义(χ^(2)=4.706、4.258、5.008,均P<0.05);A组治疗8周后的肿瘤生长率(TGR)[(35.45±10.37)%]低于B组[(40.33±10.59)%],至治疗失败时间(TTF)[(3.46±1.33)个月]长于B组[(2.72±1.47)个月],肿瘤超进展(HPD)发生率[19.05%(12/63)]低于B组[38.71%(24/62)],差异均有统计学意义(t=2.603、2.952,χ^(2)=5.891;均P<0.05)。随访期间,两组患者不良反应总发生率比较,差异无统计学意义(χ^(2)=0.080,P>0.05)。A组患者中位无进展生存期(PFS)[(12.47±3.44)个月]、中位总生存期(OS)[(15.66±5.25)个月]均长于B组[(10.35±3.62)个月、(13.36±5.17)个月],差异均有统计学意义(t=3.357、2.468,均P<0.05)。结论纳武利尤单抗以及帕博利珠单抗均可辅助用于胃癌患者的标准化疗,但相比之下,纳武利尤单抗的药物毒性更弱,可有效增加患者临床获益,对降低肿瘤HPD风险并延长患者生存周期具有积极作用。

血清细胞因子预测晚期NSCLC患者PD-1阻断剂治疗反应的临床研究

目的:探讨血清细胞因子与非小细胞肺癌(NSCLC)患者程序性死亡受体1(PD-1)阻断剂治疗反应和预后的相关性。方法:选取2015年1月至2019年10月91例晚期NSCLC患者(NSCLC组),TNMⅢ~Ⅳ期,均接受PD-1阻断剂治疗。另外选择同期在本院体检的90例健康志愿者作为对照组。采用AimPlex流式高通量多因子技术检测血清细胞因子水平。结果:与对照组相比,NSCLC组患者血清白细胞介素(IL)-4、IL-5、IL-8、γ干扰素(IFN-γ)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平显著升高(P<0.05)。根据随访6个月的肿瘤反应,55例被评估为部分缓解或病情稳定的患者被归为有反应者。有反应者患者血清IL-5、IFN-γ水平显著高于无反应者(P<0.05),其预测治疗反应的受试者工作特征曲线下面积分别为0.708(95%CI 0.594~0.823)、0.825(95%CI 0.735~0.914)。经Logistic回归分析,血清IL-5、IFN-γ是PD-1阻断剂治疗反应的独立预测因子(P<0.05)。同样地,血清IL-5、IFN-γ与无病生存期、总生存期之间的相关性具有高度的统计学显著性和独立性(P<0.05)。结论:血清IL-5和IFN-γ水平可提供晚期NSCLC患者的预后信息,并可作为免疫治疗获益的预测指标。