超饱和体系改善阿昔洛韦脂肪酸酯前体药物的透皮递送

目的:制备亲脂性阿昔洛韦(ACV)前体药物的超饱和体系,增加ACV的皮肤生物利用度。方法:采用酸酐酰化法合成ACV的乙酸酯(ACV-Ace)、丁酸酯(ACV-But)和己酸酯(ACV-Hex)等3种ACV前体药物。使用核磁共振氢谱、高分辨质谱确证ACV及3种ACV前体药物的结构;采用超高效液相色谱-三重四极杆串联质谱法测定ACV及3种ACV前体药物的浓度,并计算其在不同体积分数的丙二醇-水溶液中的饱和溶解度,筛选出超饱和体系形成潜力最大的化合物。通过共溶剂法制备该化合物的超饱和体系,并采用光学显微镜观察羟丙基甲基纤维素E3(HPMC E3)对其物理稳定性的影响。采用立式Franz扩散池研究超饱和度(DS)和HPMC E3对该超饱和体系在离体猪皮上作用1 h后药物皮肤蓄积量的影响,采用冷冻层切-分层定量法测定使用上述超饱和体系和上市阿昔洛韦乳膏1 h后药物在离体猪皮中的分布情况。结果:3种ACV前体药物均被成功合成。建立的定量方法符合生物样品分析要求。在3种前体药物中,ACV-Hex显示出最小的水饱和溶解度[(0.5±0.0)mmol/L]和最大的丙二醇饱和溶解度[(53.4±14.2)mmol/L],具备形成具有较高DS的超饱和体系的潜力。在10%丙二醇-水体系中,HPMC E3的加入可保证DS不超过4的ACV-Hex超饱和体系在1 h内保持物理稳定。含有HPMC E3的DS为4的ACV-Hex超饱和体系作用1 h后的总皮肤蓄积量(ACV+ACV-Hex)高于DS<4或不含HPMC E3的ACV-Hex超饱和体系作用后的总皮肤蓄积量;另外,上述超饱和体系渗透进入基底表皮层(皮肤厚度为100-160μm)的ACV量显著高于上市药品阿昔洛韦乳膏(P<0.05)。结论:ACV的亲脂性前体药物ACV-Hex可在HPMC E3存在下,于10%丙二醇-水体系中形成稳定的DS为4的超饱和体系;其作用于离体皮肤1 h后可在基底表皮层蓄积较高浓度的ACV,可能对局部治疗单纯疱疹病毒皮肤感染具有一定价值。

超饱和体系在经皮给药中的应用

超饱和体系通过提高药物在溶剂中的热力学活度,从而增加药物释放及透皮驱动力,达到促渗目的。与传统物理及化学促渗法相比,该技术具有促渗效果显著、皮肤刺激性小、成本低廉、应用方便等显著优势,可单独使用或与其他促渗手段联用。但超饱和体系属热力学不稳定系统,极易形成结晶,影响透皮效果,在产品制备过程中应通过加入结晶抑制剂等方法维持体系的稳定性。本文简要概述了超饱和体系在经皮给药领域的应用及其结晶抑制现状。

基于QbD理念的吲哚美辛三元超饱和固体分散体系的制备及性能考察

目的以质量源于设计(QbD)理念为指导,筛选不同功能的载体材料,制备三元超饱和吲哚美辛(IND)固体分散体系,并考察其性质。方法以溶出度为指标,筛选具有增溶功能的材料并确定合适的二元固体分散体药载比。利用溶液转移法,确定具有抑晶功能的材料。采用热熔挤出法将药物、增溶材料以及抑晶材料共挤制备IND三元超饱和固体分散体系。通过差示扫描量热法、粉末X射线衍射法鉴定药物的分散状态,通过粉末润湿性及物理稳定性考察其性质。结果以Eudragit EPO为载体材料制备的二元固体分散体能急剧增加药物的溶出度,5 min内的溶出即超过80%,但随后浓度逐步下降。Kollidon VA64对IND的过饱和溶液有良好的抑晶能力,0.1%的浓度能使50μg·mL-1的IND溶液在30 min内维持不变。质量比为1∶2∶0.3(IND∶EPO∶VA64)的三元固体分散体能显著增加药物的溶出度,消除超饱和体系在溶出过程中的析晶现象,并能使药物在3个月内维持无定形状态。结论基于对不同载体材料功能的理解,以QbD理念为基础,能有效提高药物固体分散体的处方设计,所制备得到的三元吲哚美辛固体分散体具有良好的药物溶出行为。