趋化因子拮抗剂对同种异体大鼠耳廓缺损修复与再造的影响

目的研究met-RANTES对同种异体大鼠耳廓移植后移植物的生存时间、组织形态学改变及免疫细胞浸润的影响。方法动物模型以20只SD大鼠为供体,20只WISTAR大鼠为受体(SD→WISTAR),进行耳廓移植,分为治疗组、未治疗组。治疗组术后给予趋化因子拮抗剂met-RANTES治疗,未治疗组给予相同剂量的生理盐水。然后观察耳廓的生存情况、组织学变化与免疫细胞的浸润。结果治疗组移植耳廓的生存时间明显延长,组织中T淋巴细胞的浸润,组织结构的改变均明显好于未治疗组。结论趋化因子拮抗剂met-RANTES可以显著的抑制免疫排斥反应,延长移植耳廓的生存时间。

CXCR4趋化因子拮抗剂Plerixafor

CXCR4又叫融合素，是基质细胞衍生因子-1（SDF-1，最新的称谓为CXCL12）的一种特异性α-趋化因子受体，作为与G蛋白偶联而介导信号传导途径的7-跨膜受体，它可通过增加细胞内钙离子浓度来传递信号，并显示强效淋巴细胞趋化活性，在红细胞生成、神经元和心血管生长、肿瘤扩散和发展以及免疫系统的组织结构形成等方面也发挥作用。此外，SDF-1α与CXCR4受体还参与干细胞动员。

趋化因子拮抗剂可预防肿瘤转移

研究人员长期以来思索的一个问题就是究竟是什么因素促使转移，即癌肿向周围器官扩散和侵袭，例如，人们还不清楚为什么某些乳腺癌会扩散到淋巴结、骨髓、肺及肝脏，但不扩散到肾脏。在今年3月的自然杂志上发表了一篇论文，其中指出一种叫作趋化因子的类生长因子的分子可能提供了致死性的吸引力。

趋化因子受体拮抗剂对大鼠小肠移植的影响(英文)

背景:排斥反应的发生是导致小肠移植失败的主要原因,趋化因子及其受体介导的细胞免疫在急性排斥反应中具有重要作用,以趋化因子受体为靶位的治疗方案,可能为临床小肠移植的免疫治疗提供借鉴。目的:观察趋化因子RANTES(Met-RANTES)对同种异体大鼠异位小肠移植术后移植物的存活时间和组织病理学改变的影响,以及与小剂量他克莫司的协同效应。设计、时间及地点:随机数字表法区组,对照观察实验,于2003-09/2005-03在解放军第四军医大学西京医院胃肠外科实验室完成。材料:健康成年雄性大鼠180只,90只SD大鼠作为供体,90只Wistar大鼠作为受体,施行异位节段性小肠移植。方法:小肠移植后,大鼠随机分为3组,30只/组:对照组,只做异位小肠移植,不给予任何药物治疗,Met-RANTES治疗组:移植后0～7d,腹腔注射Met-RANTES200μg/d;Met-RANTES联合小剂量他克莫司治疗组:移植后0～7d,腹腔注射Met-RANTES200μg/d+肌肉注射他克莫司0.5mg/(kg·d)。主要观察指标:观察移植大鼠的一般状况和存活时间,并于移植后第1,3,5,7天每组各处死6只大鼠,切取移植肠标本进行组织病理学检查和组间比较。结果:移植后的90只受体大鼠全部进入结果分析。对照组大鼠存活时间中位数为7.2d(1.5),全部死于急性排斥反应及感染。组织病理学检查显示移植后第3,5,7天分别符合轻、中、重度排斥反应。Met-RANTES治疗组大鼠存活时间中位数为19.2d(16.4),与对照组相比存活时间明显延长(P<0.01)。Met-RANTES+小剂量他克莫司治疗组大鼠存活时间中位数为30.9d(9.0),与前两组有显著差异(P<0.01)。Met-RANTES治疗组和Met-RANTES+小剂量他克莫司治疗组大鼠组织病理学检查无明显排斥反应征象,可长期存活。结论:Met-RANTES能明显抑制小肠移植急性排斥反应,有效保护移植肠功能,显著延长移植物的存活时间,并可增强小剂量他克莫司的免疫抑制作用。

趋化因子及其受体拮抗剂的研究进展

趋化因子是指具有趋化作用的细胞因子,它的高水平表达容易引起各种自身免疫性疾病的发生。目前,趋化因子受体已经成为药物研究的新靶点。许多研究表明:趋化因子受体拮抗剂对各种与趋化因子相关的疾病具有较好的疗效,有些药物已经进入临床试验中。本文对趋化因子及其受体拮抗剂的研究进展进行综述。

进入临床试验的小分子趋化因子受体5拮抗剂及其耐药性研究进展

趋化因子受体5(CCR5)能介导HIV-1与细胞膜的融合,是HIV-1入侵细胞的主要辅助受体之一。CCR5拮抗剂可与其结合,致CCR5发生构象变化从而阻断HIV-1感染。目前已筛选出多个活性强且耐受性好的小分子CCR5拮抗剂并进入了临床试验阶段。随着CCR5拮抗剂的广泛使用,病毒耐药性也逐渐产生,且已有不少关于此类药物相关的体内外抗病毒治疗失败的研究报道。本文就CCR5如何介导HIV感染细胞机制、目前已上市的马拉维诺和其他进入临床试验的小分子CCR5拮抗剂研发现状及其耐药性研究进展进行综述。

趋化因子及其受体在支气管哮喘中的作用

趋化因子及其受体是一复杂的系统 ,不同的趋化因子通过与其受体结合作用于不同的炎性细胞 ,使其转移到靶器官。CC趋化因子在支气管哮喘 (简称哮喘 )发病过程中发挥着重要作用。阻断趋化因子与其受体结合可显著减少动物实验性哮喘的产生。趋化因子拮抗剂有可能成为新的治疗哮喘的有效药物。

病毒受体拮抗性诱获配体H9的体外活性及其对人趋化因子受体CX_3CR1的作用

目的:来源于US28受体N末端的诱惑配体多肽H9,以阐明H9的体外活性及其对细胞表面趋化因子受体CX3CR1内化及调变研究,探讨H9对人趋化因子受体CX3CR1的作用及影响。方法:立足US28的广谱趋化因子结合活性,得到趋化因子受体拮抗性多肽H9。采用趋化抑制实验检测多肽对生理性趋化因子引起的细胞迁移活性的影响,流式细胞术方法(FCM)检测细胞内钙离子浓度变化,利用激光共聚焦显微镜和流式细胞仪分别定性、定量检测CX3CR1的内化,以阐明H9的生物活性及其对人源受体CX3CR1的作用及其机制。结果:多肽H9可以阻断受体结合生理性趋化因子形成的趋化作用,本身不引起趋化运动,不影响胞内信号转导和细胞自然活性;200 ng/mL H9在给药后的最初50min钟内能使细胞表面受体CX3CR1内化达到最大值,内化率约为70%,第100分钟,内化到细胞内的CX3CR1逐渐再循环到细胞表面。证明了H9能引起细胞表面受体CX3CR1内化,内化的受体部分再循环到细胞表面。结论:H9是一种趋化因子受体抑制短肽,影响人受体CX3CR1的内化,但内化后受体再循环到细胞表面,对人受体CX3CR1生理功能没有明显影响,可以作为特异性抗病毒多肽。

CC趋化因子受体4及其抑制剂研究进展

CC趋化因子受体4(CCR4)是G蛋白偶联受体家族成员之一,由包含7次跨膜结构域的多肽链组成,表达于多种细胞或组织中。CCR4通过与其内源性配体CCL17、CCL22及CKLF1作用介导多种炎症反应,尤其在哮喘发生和发展的病理过程中起重要作用,因此可能是某些炎性疾病、特别是哮喘的潜在治疗靶点。本文对CCR4及其抑制剂的研究进展做一综述。

CXCR1/2拮抗剂G31P对大剂量顺铂所致小鼠急性肝损伤的保护作用

目的利用趋化因子受体拮抗剂G31P探讨CXC趋化因子在大剂量顺铂(DDP)所致小鼠急性肝损伤中的作用及其可能的作用机制。方法利用大剂量DDP(15 mg/kg体质量)诱导小鼠急性肾功能衰竭的动物模型,C57BL/6小鼠被随机分为DDP用药组、DDP+G31P用药组(G31P用药组)和生理盐水(NS)对照组。15 mg/kg体质量DDP单次腹腔内注射,500μg/kg体质量G31P每日皮下注射1次,连用3 d,等量NS对照。分别取每组小鼠各10只,观察其用药后的反应及生存时间。取对照组小鼠及DDP用药后3、6、24、48 h的DDP用药组和G31P用药组小鼠各10只,称重后内眦静脉取血检测肝、肾功能。剖腹取肝组织,制备10%肝组织匀浆检测其中髓过氧化物酶(MPO)及白细胞介素6(IL-6)的含量,HE染色进行肝组织形态学观察。结果 DDP用药后1周内,70%的DDP用药组小鼠死亡,而G31P用药组小鼠全部存活。DDP用药后48 h小鼠出现急性肾功能衰竭,G31P可有效预防DDP所致的小鼠肾损害。DDP用药3～6 h后,小鼠外周血谷丙转氨酶(ALT)增高,并出现肝细胞变性、灶状坏死及炎细胞浸润;G31P能有效预防大剂量DDP所致的肝细胞坏死及炎细胞浸润。此外,DDP用药后6 h,G31P用药组小鼠肝组织MPO及IL-6的含量显著低于DDP用药组小鼠(P<0.01)。结论 G31P通过抑制中性粒细胞在肝组织内浸润及MPO和IL-6在肝组织内的释放从而对DDP所致的肝损害有保护作用,提示CXC趋化因子在大剂量DDP所致肝肾损害中发挥重要作用。

大鼠小肠移植早期应用趋化因子受体拮抗剂抑制移植物急性排斥反应

目的探讨趋化因子受体拮抗剂(MetRANTES)在小肠移植早期应用对排斥反应的免疫抑制作用及其与他克莫司的协同效应。方法SD大鼠为供者,Wistar大鼠为受者,建立异基因节段性异位小肠移植模型。移植后将大鼠分为4组,每组24只。第1组为对照组,移植前后不作任何处理;第2组为MetRANTES组,小肠移植后(0～7d)腹腔注射MetRANTES200μg/d;第3组为小剂量他克莫司(FK506)组,小肠移植后(0～7d)腹腔注射FK5060.5mg·kg-1·d-1;第4组为MetRANTES联合FK506组,2种药物的应用方法与第2、3组相同。观察移植大鼠的一般状况和存活时间以及免疫细胞浸润情况,并于移植术后3、5、7d分别取各组大鼠移植肠标本(n=6)进行组织病理学检查,采用免疫荧光染色和激光扫描共聚焦显微镜技术对移植肠RANTES和CD4+、CD8+、CD25+T淋巴细胞的表达进行连续定量测定。结果第1～4组大鼠平均存活时间分别为(7.37±1.19)d、(22.32±8.60)d、(23.64±6.58)d和(30.55±4.18)d,第2、3、4组大鼠与第1组相比,存活时间明显延长(P<0.01);第4组大鼠存活时间更长,与第2、3组比较,差异均有统计学意义(P<0.01)。第1组全部死于急性排斥反应及感染,组织病理学检查显示移植后第3、5、7d分别符合轻、中、重度排斥反应。第2、3、4组病理学检查无明显排斥反应征象。第1组大鼠的移植肠RANTES表达在术后各时段均显著高于其他3组(P<0.01),其动态变化与急性排斥反应的进程呈正相关;第2组和第4组大鼠移植肠RANTES、CD4+、CD8+和CD25+T细胞的表达均明显低于第1组(P<0.01)。结论MetRANTES能明显抑制小肠移植急性排斥反应,有效保护移植肠功能,显著延长移植物的存活时间,并可增强小剂量他克莫司的免疫抑制作用。

趋化因子受体拮抗剂普乐沙福研究进展

普乐沙福是趋化因子CXCR4受体拮抗剂,能有效阻断基质细胞衍生因子(SDF-1)与CXCR4结合,从而阻断SDF-1/CXCR4轴生理功能。本文综述普乐沙福的药理作用及临床应用研究。

处于临床试验中的小分子趋化因子受体5拮抗剂

目的重点介绍正在进行临床研究的小分子趋化因子受体5(CCR5)拮抗剂的相关进展。方法通过查阅并归纳总结近期国内外报道的已经进入临床研究的小分子趋化因子受体5拮抗剂的相关文献进行介绍。结果与结论小分子趋化因子受体5拮抗剂的设计与研究已经成为当前抗HIV-1药物研发的热点。该类药物maraviroc早在2007年就获得FDA批准成功上市,目前仍有6个小分子趋化因子受体5拮抗剂被选作候选药物正处在不同的临床试验阶段。这些拮抗剂结构呈现多样,成药性好,它们的临床研究结果对于开发更多新型有效的抗HIV-1药物具有重要意义。

趋化因子阻滞剂对大鼠肾缺血再灌注损伤的保护作用

目的:探讨趋化因子阻滞剂-溶血磷脂酸对大鼠肾脏缺血再灌注损伤的保护作用及其机制。方法:雄性Wis-tar大鼠,体重(230±20)g,随机分为三组(n=10),即假手术组、模型组及溶血磷脂酸组。建立大鼠肾缺血再灌注模型,在再灌注4 h点检测肾组织单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的含量(ELISA方法)、肾功能指标及光镜观察肾脏病理改变,同时观察溶血磷脂酸(LPA)对上述指标的影响。结果:假手术组大鼠肾脏组织中含有少量MCP-1,模型组MCP-1含量明显升高;LPA组血Cr、BUN比模型组均降低(P<0.01),肾组织MCP-1含量减少(P<0.01),肾脏组织病理学改变减轻(P<0.01)。结论:细胞因子-MCP-1参与了肾脏缺血再灌注损伤,LPA可通过其抗炎作用,抑制单核细胞趋化蛋白-1,保护肾脏缺血再灌注损伤后的肾功能紊乱。

几类非甾体抗炎药物的研究进展(二)

磷酸二酯酶抑制剂、趋化因子拮抗剂、粘附分子拮抗剂、内皮素受体拮抗剂、速激肽受体拮抗剂、NO合酶抑制剂和腺苷受体拮抗剂均具有抗炎作用 ,其中不少对哮喘的发病有预防和治疗作用 ,。本文综述了它们近年的研究进展。

Plerixafor的合成

二(3-氨基丙基)乙二胺经对甲苯磺酰化、与1,2-二(对甲苯磺酰氧基)乙烷闭环、90%硫酸脱保护、氢氧化钠碱化制得1,4,8,11-四氮杂环十四烷,再经N1,N4,N8-三保护、与α,α'-二溴对二甲苯桥连、脱保护及成盐制得抗肿瘤药plerixafor,总收率约19%。

CCR3在哮喘小鼠气道组织Muc5ac表达中的作用

目的:探讨CCR3在哮喘小鼠气道黏蛋白5ac(Muc5ac)表达中的作用。方法:将50只清洁级BALB/c小鼠随机分为正常对照组、哮喘组、地塞米松干预组、SB328437干预组及溶剂对照组二甲基亚砜组,各10只。测定BALF中细胞总数、分类,ELISA检测IL-4、TNF-α,肺组织HE染色,免疫组化和RT-PCR检测Muc5ac、CCR3的表达。结果:在BALF细胞总数、嗜酸性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、IL-4,TNF-α水平、AB-PAS阳染面积、黏蛋白Muc5ac、CCR3蛋白IOD及Muc5ac mRNA、CCR3 mRNA表达方面,哮喘组与地塞米松干预组、SB328437干预组,具有统计学差异(P<0.01或P<0.05)。结论:SB328437可抑制肺组织CCR3表达,进而抑制Muc5ac的表达和分泌,从而控制气道炎症。

SDF-1/CXCR4与炎性疾病的相关研究进展

CXC趋化因子受体(CXCR)4作为一种趋化因子受体与其配体基质细胞衍生因子1(SDF-1)在人体多种组织与细胞中均有广泛表达,且两者结合能促进未成熟的中性粒细胞滞留于骨髓中,同时还能够诱导多种炎性细胞募集至炎症部位。SDF-1/CXCR4轴参与多种炎症过程和疾病,包括WHIM(疣和感染及低丙种球蛋白血症伴先天性骨髓粒细胞缺乏)综合征、自身免疫性疾病、肺纤维化以及缺血损伤等,因此阻断CXCR4似乎成为了炎性疾病的一种新的治疗策略。

SB328437干预小鼠变应性鼻炎模型的实验研究

目的探讨趋化因子受体3(CCR3)拮抗剂SB328437在小鼠变应性鼻炎模型中的防治作用。方法将30只6～8周BALB/c小鼠随机分为变应性鼻炎组(A组)、SB328437治疗组(B组)和正常对照组(C组),每组10只。以卵清白蛋白(OVA)致敏建立变应性鼻炎模型,B组每次激发前0.5h以SB328437 0.8 mL腹壁皮下注射,10μL滴鼻。比较各组小鼠变应性鼻炎症状评分、鼻黏膜嗜酸性粒细胞(EOS)计数、血清IgE含量以及鼻黏膜CCR3荧光强度。结果A、B、C组的症状评分分别为(7.6±1.9)、(0.7±0.6)和(0.5±0.3)分,A组与B、C组的差异均有统计学意义(P值均<0.01),B组与C组的差异无统计学意义(P>0.05)。A、B、C组的EOS计数分别为7.8±1.8、1.6±0.9和0.5±0.3,A组与B、C组的差异均有统计学意义(P值均<0.01),B组与C组的差异无统计学意义(P>0.05)。A、B、C组血清总IgE分别为(120.59±7.92)、(71.77±6.54)和(18.68±4.76)ng/mL,3组间的差异有统计学意义(P<0.01)。B组鼻黏膜CCR3荧光强度低于A组。结论SB328437可抑制小鼠变应性鼻炎,有可能成为变应性鼻炎免疫治疗的一种新方法。

Met-RANTES在rd小鼠遗传性视网膜变性中的作用

目的研究CC趋化因子拮抗剂Met-RANTES对rd小鼠视网膜外核层形态的影响,探讨其在rd小鼠遗传性视网膜变性中的潜在治疗作用。方法以出生后7d rd小鼠作为研究对象,随机分为5组,分别给予腹腔注射Met-RANTES、PBS和玻璃体腔注射不同浓度Met-RANTES、PBS,直到rd小鼠出生后14d,过量麻醉法处死后摘取眼球制作冰冻切片,HE染色后观察测量视网膜后极部外核层厚度。结果腹腔注射met^RANTES、玻璃体腔注射0.7μl Met-RANTES rd小鼠与对照小鼠视网膜外核层细胞层数无明显变化(P>0.05)。玻璃体腔注射1.0μl Met-RANTES和1.5μl Met-RANTES眼球视网膜外核层比对照眼球视网膜外核层厚,有统计学差异(P<0.05)。结论 CC趋化因子拮抗剂Met-RANTES对rd小鼠遗传性视网膜变性可能存有潜在治疗作用。