趋化素样因子MARVEL跨膜结构域家族成员4/6作为程序性死亡受体配体1调节因子的研究进展

近年来在肿瘤领域中免疫治疗发展迅猛,其中免疫检查点抑制剂(ICI)如程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡受体配体1(PD-L1)抑制剂受到广泛关注并投入临床使用。目前,PD-1/PD-L1抑制剂的使用彻底改变了多种恶性肿瘤的治疗效果。尽管如此,免疫抑制剂具有一些药物相关不良反应,会导致恶性肿瘤患者的生存期缩短。研究发现,在趋化素样因子MARVEL跨膜结构域家族(CMTM)蛋白中,CMTM6和CMTM4可以通过调控多种肿瘤细胞表面PD-L1的表达影响恶性肿瘤的治疗效果。本文综述了CMTM6和CMTM4在肿瘤中的表达、潜在功能及其与多种肿瘤细胞表面PD-L1的相关性,并分析了CMTM在胃癌中的研究进展。

趋化素样因子样MARVEL跨膜结构域家族成员在非小细胞肺癌中的研究进展

趋化素样因子样MARVEL跨膜结构域(CMTM)家族成员包括趋化素样因子(CKLF)和CMTM1~8。CMTM蛋白家族包含结构上保守的MAL和用于囊泡运输和膜连接结构域的相关蛋白。CMTM家族成员的表达失调影响多种恶性肿瘤的发生发展过程,且在不同肿瘤中发挥不同的生物学作用。本文对CMTM家族成员的结构和功能特征、在恶性肿瘤中的主要作用机制以及在非小细胞肺癌中的研究进展进行综述,旨在为非小细胞肺癌的治疗提供新方向。

CMTM6和PD-L1蛋白在乳腺癌组织中的表达及其对临床病理特征和预后的影响

目的检测CMTM6和PD-L1蛋白在乳腺癌组织中的表达情况及对患者临床病理特征和预后的影响。方法收集2017年6月-2019年1月接受乳腺癌根治术的原发性乳腺癌患者88例。免疫组织化学检测乳腺癌组织和癌旁组织中CMTM6和PD-L1蛋白表达,分析其与临床病理特征和术后3 a生存率的影响。Cox单因素和多因素分析影响乳腺癌患者术后3 a死亡的危险因素,受试者工作曲线评估CMTM6阳性、PD-L1阳性以及CMTM6和PD-L1双阳性对乳腺癌患者术后3 a死亡的临床预测价值。结果CMTM6和PD-L1在乳腺癌组织中的阳性表达率分别为51.1%和70.5%,均高于癌旁组织中的阳性表达率6.8%和9.1%(χ^(2)=41.992、69.167,P<0.001)。CMTM6和PD-L1阳性表达与乳腺癌的分子分型、组织分化程度、TNM分期、淋巴结转移、脉管侵犯有关(P<0.05)。CMTM6阳性组和PD-L1阳性组术后3 a生存率分别为55.6%和62.9%,低于CMTM6阴性组和PD-L1阴性组的生存率(88.4%和92.3%),差别有统计学意义,CMTM6和PD-L1双阳性组、单阳性组和双阴性组的生存率分别为39.3%、86.3%和88.9%,组间比较差别有统计学意义(χ^(2)=21.098,P<0.001),其中CMTM6和PD-L1双阳性组生存率最低。经Cox单因素和多因素回归分析显示,三阴性乳腺癌、中低分化程度、TNM分期Ⅲ期、CMTM6阳性、PD-L1阳性以及CMTM6和PD-L1双阳性是影响乳腺癌患者术后3 a生存率的独立危险因素。CMTM6和PD-L1双阳性预测乳腺癌术后3 a死亡的曲线下面积为0.956,大于CMTM6阳性组和PD-L1阳性组的0.815和0.754(Z=3.215、4.521,P=0.024、0.006)。结论CMTM6和PD-L1在乳腺癌中的阳性表达率增加,影响乳腺癌患者术后3 a的生存率;CMTM6和PD-L1双阳性对乳腺癌患者术后预后不良具有较强的临床预测价值。

CMTM6、RASAL2在前列腺癌组织中的表达及其与临床病理特征及预后的关系

目的分析含家族成员6的趋化因子样奇迹跨膜结构域(CMTM6)、大鼠肉瘤蛋白活化因子2(RASAL2)在前列腺癌组织中的表达,分析其与前列腺癌患者临床病理特征及预后的关系。方法收集驻马店市中心医院泌尿外科2018年2月-2020年2月手术切除的前列腺癌组织及癌旁正常组织各80例。免疫组化法测定前列腺癌组织和癌旁组织中CMTM6、RASAL2阳性表达情况;分析其与前列腺癌患者临床病理特征的关系;使用Kaplan-Meier法绘制前列腺癌患者生存曲线;多因素Cox回归分析前列腺癌患者预后的影响因素。结果CMTM6在前列腺癌组织中的阳性表达率为67.50%,显著高于癌旁组织38.75%(χ^(2)=13.277,P<0.001)。RASAL2在前列腺癌组织中的阳性表达率为47.50%,显著低于癌旁组织73.75%(χ^(2)=11.546,P=0.001)。CMTM6、RASAL2表达与前列腺癌患者年龄、肿瘤大小、组织分化程度无明显相关性(P>0.05),与TNM分期、Gleason评分、淋巴结转移、术前前列腺特异性抗原(PSA)水平相关(P<0.05)。Kaplan-Meier生存曲线结果显示:CMTM6阳性表达患者3年存活率为61.11%(33/54),显著低于CMTM6阴性表达患者[88.46%(23/26),(χ^(2)=5.940,P=0.015)];RASAL2阳性表达患者3年存活率为81.85%(31/38),显著高于RASAL2阴性表达患者[59.52%(25/42),(χ^(2)=4.887,P=0.027)]。Cox多因素回归分析结果显示:Gleason评分、淋巴结转移、术前PSA水平、CMTM6及RASAL2的表达情况均是影响前列腺癌患者预后的独立因素(P<0.05)。结论前列腺癌组织中CMTM6阳性表达率显著高于癌旁组织,RASAL2阳性表达率显著低于癌旁组织,二者可能与前列腺癌患者临床病理特征及预后相关。

miR-124靶向调控CMTM6增强CIK对胶质瘤细胞杀伤效应机制研究

目的研究细胞因子诱导杀伤(cytokine induced killer,CIK)细胞对胶质瘤细胞杀伤效应的影响以及微小核糖核酸(miRNA,miR)-124在此过程中的调节作用及可能机制。方法收集2017年3月~2019年10月鄂州市中心医院神经外科收治的30例脑胶质瘤患者的癌组织及癌旁组织标本,通过qRT-PCR法检测脑胶质瘤及癌旁组织中miR-124,含MARVEL跨膜结构域的趋化素样因子家族基因6(chemokine-like factor-like MARVEL transmembrane domaincontaining family member 6,CMTM6)mRNA表达量及相关性。诱导培养CIK细胞后,分别与胶质瘤细胞C6和U87共培养,另转染miR-124 mimic,inhibitor及阴性对照序列,通过CCK-8实验检测CIK细胞及转染对胶质瘤细胞的杀伤效应;双荧光素酶报告实验分析miR-124与CMTM6基因的靶向关系,qRT-PCR和Western blot检测胶质瘤细胞中mi R-124,CMTM6 mRNA及蛋白表达。结果与癌旁组织比较,脑胶质瘤组织中miR-124表达(0.325±0.031 vs1.004±0.086)显著降低,CMTM6 mRNA表达(3.167±0.324 vs 0.981±0.089)显著升高,差异有统计学意义(t=39.051,26.337,均P<0.001),二者呈负相关(r^(2)=0.262)。与转染阴性对照比较,miR-124 mimic转染及其与CIK细胞共培养对C6(72.84%±3.81%vs 99.67%±3.45%,51.46%±3.18%vs 74.59%±3.47%),U87细胞(71.93%±3.94%vs98.26%±3.59%,52.67%±3.24%vs 76.28%±3.64%)增殖均有显著抑制作用,差异有统计学意义(q=16.340,15.486,14.087,13.886,均P<0.001)。双荧光素酶报告实验显示,miR-124和CMTM6具有明显的靶向关系。Western blot结果显示,与转染阴性对照+CIK组比较miR-124 mimic与CIK细胞共培养的C6,U87细胞CMTM6蛋白表达(0.435±0.042vs 0.897±0.061,0.354±0.029 vs 0.725±0.068)显著降低,转染miR-124 inhibitor与CIK细胞共培养的C6,U87细胞CMTM6蛋白表达(1.142±0.121 vs 0.897±0.061,1.326±0.125 vs 0.725±0.068)显著增加,差异均有统计学意义(q=13.817,10.839,7.327,17.558,均P<0.001)。结论CIK细胞可有效杀伤胶质瘤细胞,miR-124可通过靶向抑制CMTM6增强CIK细胞对胶质瘤细胞的杀伤效应。

CMTM6表达与肝细胞癌患者术后复发风险相关性的研究

目的探讨跨膜结构域的趋化素样因子6(CMTM6)表达水平与肝细胞癌(HCC)患者术后复发风险的相关性。方法选择2019年4月至2020年7月中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院收治并行肝切除术的82例HCC患者,收集患者的临床资料,采用PCR法检测肿瘤组织中CMTM6 mRNA的相对表达量。所有患者术后均随访1年,根据是否复发,将患者分为复发组和未复发组,分析两组临床病理特征的差异。以CMTM6 mRNA相对表达量的中位数作为最佳截断值,绘制生存曲线,分析不同CMTM6 mRNA表达水平的HCC患者术后的复发风险。采用多因素logistic回归模型分析HCC患者术后复发的独立危险因素。结果随访截止时间为2021年7月31日,共有34例(41.46%)患者复发。比较复发组与未复发组的临床病理特征,结果显示复发组中甲胎蛋白(AFP)>400 ng/mL患者占比、肝硬化患者占比、肿瘤低分化患者占比、白蛋白(ALB)<35 g/L患者占比,以及肿瘤组织中CMTM6 mRNA的相对表达量均高于未复发组,差异均有统计学意义(P均<0.05)。生存曲线分析显示,CMTM6 mRNA高表达组患者的术后复发风险明显高于CMTM6 mRNA低表达组(log-rankχ^(2)=5.782,P=0.016)。多因素logistic回归模型分析结果显示,AFP>400 ng/mL(OR=65.263)、肝硬化(OR=3.166)、肿瘤低分化(OR=21.005)、ALB<35 g/L(OR=14.995)和CMTM6 mRNA高表达(OR=89.751)均是HCC患者术后复发的独立危险因素(P均<0.05)。结论CMTM6高表达与HCC术后复发有显著相关性,CMTM6可能是潜在的HCC患者的预后预测指标和治疗靶点。

经阴道超声弹性成像联合血清miR-144-3p、CMTM6在宫颈癌前病变和宫颈癌中的鉴别诊断价值

目的探究经阴道超声弹性成像联合血清微RNA-144-3p(miR-144-3p)、趋化素样因子MARVEL跨膜结构域蛋白6(CMTM6)在宫颈癌前病变和宫颈癌中的鉴别诊断价值。方法收集2021年9月至2023年9月山西省妇幼保健院收治的110例宫颈癌患者作为宫颈癌组, 同时选择本院收治的105例宫颈上皮内瘤变(CIN)患者作为CIN组, 另选取同期在本院健康体检者100例作为对照组。采用彩色多普勒超声诊断仪对所有研究对象进行经阴道超声弹性成像检查;实时荧光定量PCR法测定血清miR-144-3p水平;酶联免疫法检测血清CMTM6水平;采用受试者操作特征(ROC)曲线分析超声弹性成像评分联合血清miR-144-3p、CMTM6水平对宫颈癌前病变和宫颈癌的鉴别诊断价值。结果对照组、CIN组和宫颈癌组超声弹性成像评分分别为(1.45±0.22)、(3.16±0.34)、(3.62±0.41)分, 差异有统计学意义(F=1 197.26, P<0.001);miR-144-3p水平分别为1.02±0.12、0.72±0.13、0.57±0.12, 差异有统计学意义(F=357.65, P<0.001);CMTM6水平分别为(15.89±3.46)、(25.82±6.59)、(34.73±8.52)pg/ml, 差异有统计学意义(F=213.05, P<0.001);进一步两两比较发现, 对照组、CIN组和宫颈癌组超声弹性成像评分及CMTM6水平依次升高, miR-144-3p水平依次降低(均P<0.05)。CINⅠ级(n=21)、CINⅡ级(n=44)、CINⅢ级(n=40)患者的超声弹性成像评分分别为(2.86±0.30)、(3.16±0.33)、(3.32±0.35)分, 差异有统计学意义(F=13.20, P<0.001);miR-144-3p水平分别为0.80±0.09、0.73±0.08、0.67±0.07, 差异有统计学意义(F=19.37, P<0.001);CMTM6水平分别为(20.35±2.58)、(25.76±2.71)、(28.76±2.96)pg/ml, 差异有统计学意义(F=62.84, P<0.001);进一步两两比较发现, 随着CIN分级(Ⅰ级、Ⅱ级和Ⅲ级)的升高, CIN患者超声弹性成像评分及CMTM6水平依次升高, miR-144-3p水平依次降低(均P<0.05)。国际妇产科联盟(FIGO)分期为Ⅰ期(n=36)、Ⅱ期(n=42)、Ⅲ~Ⅳ期(n=32)患者的超声弹性成像评分分别为(3.39±0.35)、(3.65±0.38)、(3.84±0.40)分, 差异有统计学意义(F=12.31, P<0.001);miR-144-3p水平分别为0.64±0.07、0.58±0.06、0.48±0.06, 差异有统计学意义(F=54.65, P<0.001);CMTM6水平分别为(31.58±3.39)、(34.62±3.75)、(38.42±4.02)pg/ml, 差异有统计学意义(F=28.69, P<0.001);进一步两两比较发现, 随着宫颈癌FIGO分期(Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ~Ⅳ期)的升高, 宫颈癌患者超声弹性成像评分及CMTM6水平均依次升高, miR-144-3p水平依次降低(均P<0.05)。ROC曲线分析显示, 超声弹性成像评分、miR-144-3p, CMTM6水平和三者联合鉴别诊断CIN和宫颈癌的曲线下面积(AUC)分别为0.781、0.793、0.818、0.930, 三者联合的鉴别诊断价值优于单独诊断(Z=6.18, P<0.001;Z=4.79, P=0.026;Z=4.49, P=0.031)。结论宫颈癌患者经阴道超声弹性成像评分与CIN组、对照组相比升高, 血清miR-144-3p水平降低, CMTM6水平升高, 三者联合检测对CIN和宫颈癌有一定的鉴别诊断价值。