囊性纤维化跨膜转运调节体氯离子通道——跨上皮离子转运的多功能引擎(英文)

囊性纤维化跨膜转运调节体(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR)是ATP结合转运体超家族(ATP- binding cassette transporter superfamily)的一名特殊成员,因为它是一个具有相当复杂调控机制的氯离子通道。CFTR由五个结构域(domain)组成:两个跨膜结构域(membrane-spanning domains,MSDs),两个核苷酸结合域(nucleotide-binding domains,NBDs)和一个特殊的调控域(regulatory domain,RD)。MSDs构成一个低电导(6～12 pS)的阴离子选择性孔道(pore),其形状如同不对称的沙漏,胞外小胞内大,狭窄部分为离子筛。两个NBDs组成头尾相对的二聚体,在二聚体之间的接触面上有两个能和ATP结合的位点(位点1和位点2)。CFTR的门控机制是:ATP分子与位点1和2相互作用促使NBD二聚体的结合与解离,从而引起MSDs的构象发生变化进而使通道孔打开和关闭。RD具有多样化的结构,它含有多个磷酸化共有位点(consensus phosphorylation sites)。RD的磷酸化促进NBDs与ATP的结合,从而使CFTR得以激活。CFTR通过支架蛋白与其它膜受体以及蛋白激酶、磷酸酶形成大分子信号复合体。在复杂的细胞信号系统参与下,CFTR的功能活动在时间和空间上得到精确的调控。此外,CFTR的活动与细胞代谢有紧密联系:CFTR与代谢酶形成大分子复合体,当细胞能量需求增加时,CFTR活动会受到抑制而使细胞能量得以保存。CFTR广泛分布于机体上皮组织,它通过促进水盐转运而控制上皮细胞分泌物的量与组成。值得注意的足,在呼吸道,CFTR还对机体的防御机制起重要作用。CFTR功能失常严重影响跨上皮离子转运,进而引起或加重某些疾病。

Robo4膜蛋白的功能研究进展

Robo为保守单跨膜受体蛋白．是一种神经黏附分子，包括Robol、Rob02、Rob03、Rob044个家族成员。Robo蛋白在神经系统中的导航作用已被公认。Rob04又名MagicRoundabout．是新近发现的Roundabout家族成员．因其特异性表达于内皮细胞而得名。Rob04与家族的其他成员相比。具有结构的特殊性和表达的特异性。最近发现Rob04在多个系统中发挥着重要作用，但其功能及具体机制尚不明确。

抑制性受体及其负性免疫调节作用

抑制性受体是一类跨膜糖蛋白，能够抑制或阻断免疫细胞内活化信号的传递。抑制性受体大多属于免疫球蛋白超家族（Immunogloblin superfamily，igSV）或c型凝集素超家族（c-type lectin superfamily，CLSF），

G蛋白偶联信号转导通路及β-arrestin在信号转导中的作用

GTP偶联的调节蛋白(G蛋白)的功能在细胞信号转导和调节中是十分重要的.作为一种被广泛研究的参与蛋白直接或间接地调节一些生理过程.G蛋白有两种类型:包含3个不同亚基的“大G蛋白”和只有1个亚基的“小G蛋白”.最近的研究显示还有另外一种化学物质β-arrestin参与到了G蛋白信号转导通路中.

骨形态发生蛋白分子信号转导的研究进展

骨形态发生蛋白在骨、软骨、神经组织、心脏、肾和肺等不同组织发挥着多种生理作用,其信号转导主要通过丝氨酸/苏氨酸激酶受体和Smads蛋白来实现,同时受胞外拮抗剂、假受体和I-Smads蛋白等因素的调节。对骨形态发生蛋白信号转导机制的深入了解,为将来实现对骨形态发生蛋白生理作用的药物调控奠定了基础。

Tim-3信号免疫调节作用研究进展

T淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白（T cell immunoglobulin mucin,TIM）是2002年Monney等[1]在研究哮喘易感基因的过程中,在小鼠第11号染色体上发现并鉴定的一个新基因家族,其在人类和鼠类均有证实,其中人类的TIM基因家族由3个成员组成即TIM-1、TIM-3和TIM-4,位于5号染色体5q33.2上。TIM基因编码的蛋白均为一类具有共同基序的Ⅰ型跨膜糖蛋白,其基本结构由五种组分构成,包括一个信号肽、特征性的免疫球蛋白V区（IgV）结构域、黏蛋白样区、跨膜区和含有磷酸化位点的胞内尾巴区[2]。

PAQR膜蛋白家族研究进展

孕激素和脂联素分子受体家族(PAQRs)是一类不同于G蛋白耦联受体家族的7次跨膜蛋白家族,目前发现该家族在人类具有11个成员。这类蛋白的结构类似于细菌的溶血素蛋白III,跨膜区域完全由一个高度保守的PFAM-UPF0073结构域构成。对该家族成员的生理功能研究发现,PAQR1,PAQR2具有维持代谢稳态和参与炎症反应的作用。PAQR5,PAQR7,PAQR8对于精子顶体反应,卵细胞的成熟和细胞凋亡有着重要的调节作用。随着对该家族成员分子的深入研究,一方面将更新对其现有生理病理过程的认识,另一方面将更加明确该类蛋白介导的信号转导通路,为相关疾病的治疗提供新的靶点和新的策略。

谷氨酸AMPA受体GluA2/TARPγ-8在癫痫发病中的机制及其干预研究进展

癫痫是一种常见的慢性中枢神经系统疾病,目前认为离子型谷氨酸受体α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸(AMPA)在其发病机制中起着十分重要的作用,AMPA受体(AMPARs)介导与癫痫相关的脑区和脑区间的快速兴奋性突触传递,并在癫痫的发生和癫痫诱发的脑损伤中发挥作用。但由于AMPA受体在中枢神经系统的广泛分布,以及在脑神经发育和通路形成中的重要作用,直接对AMPARs的表达或功能进行调节可能会产生不良后果。海马CA1区作为癫痫现象发生的主要场所,选择性地对在该区高度表达的AMPA受体GluA2亚基和AMPA受体跨膜调节蛋白家族(TARPs)γ-8亚型及其复合体GluA2/TARPγ-8进行调节,是否可以产生抗癫痫作用的同时避免不良反应,该文对此进行综述。

丙型肝炎病毒与JAK-STAT信号转导系统

0引言 丙型肝炎病毒(HCV)感染具有显著的慢性化倾向,而且只有部分患者对于干扰素α(IFN α)的治疗有较好的应答.为什么会存在这种情况和差别,这是与HCV-肝细胞之间相互作用的分子生物学机制和基础来决定的[1].

Notch家族蛋白在肿瘤发生和发展中的作用及分子机制

跨膜受体蛋白Notch家族信号通路的活性在决定细胞命运（包括增殖、分化以及凋亡）过程中发挥着重要的作用。经过去十年的研究发现，在急性T淋巴细胞白血病、宫颈癌和乳腺癌等多种人类恶性肿瘤中均有Notch家族蛋白的异常表达，提示Notch与肿瘤的发生发展密切相关。

CAL与mGluR1相互作用抑制mGluR1过度激活诱导的细胞毒性作用

代谢型谷氨酸受体1(mGluR1)过度激活介导的谷氨酸兴奋性毒性是帕金森病(PD)的主要发病机制之一。在临床试验中应用mGluRs的负性变构调节剂缓解PD病人的运动障碍已有报道,但由于精确调控mGluRs表达或活性的局限性,目前,在PD的治疗中仍存在一些问题。因此,寻找能够精确调控mGluR1表达及活性的小分子药物或内源性基因,将有可能成为解决目前PD治疗中存在问题的有效方法。本文通过体内和体外实验,对囊性纤维跨膜调节器相关配体(CAL)在mGluR1过度激活诱导的细胞毒性中的作用和机制进行研究。研究结果显示,在工具细胞HEK293中,应用mGluR1的激动剂激活受体,CAL与mGluR1的相互作用明显增强(P<0.05),且CAL通过与mGluR1相互作用,抑制mGluR1过度激活诱导的细胞凋亡及其下游信号通路的激活。在鱼藤酮诱导的PD大鼠模型中,过表达CAL通过抑制mGluR1下游通路的激活,减少鱼藤酮引起的神经损伤(P<0.001)。本文揭示了一种调控mGluR1活性的新机制,希望为神经系统疾病的治疗和相关研究提供新思路。

抗CD30抗体药物研究进展

CD30是肿瘤坏死因子受体超家族（tumor necrosis factor receptor superfamily，TNFRSF）成员之一，属于 I 型跨膜糖蛋白，过表达于霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma， HL）和间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphomas， ALCL），低表达于非病理状态下活化的 T 细胞、B 细胞表面，而正常细胞不表达[1]。早期研究表明，CD30参与细胞活化和分化，NF-κB 等信号的传导以及 T 细胞免疫激活等[2]。目前的研究证实 CD30与细胞的增殖和死亡密切相关[3]，其胞内部分可与 TNFR 相关因子（TNFR associated factor，TRAF）家族多个成员相互作用，既能通过 JNK 和p38途径介导细胞的凋亡，又能通过 NF-κB 途径介导细胞的活化[4-5]。CD30激活后其胞外部分很快被蛋白酶降解，形成可溶性的 sCD30。正常情况下人体血清中的 sCD30含量很低，但在许多病理状态下，sCD30水平会明显升高，可作为疾病诊断的指标。由于 sCD30在 HL 和 ALCL 患者血清中的含量升高，因此可作为肿瘤标志物[6]。

TMPRSS2-ERG融合基因在前列腺癌发病中作用的研究进展

ERG基因可与雄激素调节跨膜丝氨酸蛋白酶基因融合,融合后形成的特异性雄激素调节跨膜丝氨酸蛋白酶-ERG(T2E)融合基因是前列腺癌组织中最常见的ERG融合基因类型。T2E融合基因能够通过促进ERG过表达,引起一系列相应的靶基因和信号通路改变,包括下调雄激素受体表达、上调组蛋白去乙酰化酶表达和抑制组蛋白乙酰转移酶表达、诱导果蝇Zeste基因增强子人类同源物2释放、抑制磷酸酶和张力蛋白同系物基因表达、激活Notch通路、影响前列腺素信号通路等,继而参与前列腺病的发生。

先天性双侧输精管缺如相关致病基因研究进展

先天性双侧输精管缺如(CBAVD)会导致梗阻性无精子症及男性不育,是男性生殖系统先天性畸形的一种。目前公认囊性纤维化跨膜转导调节因子(CFTR)的突变是CBAVD的主要病因,随着研究的深入,发现粘附型G蛋白偶联受体G2(ADGRG2)、溶质载体家族9成员3(SLC9A3)等基因的异常也参与了CBAVD的发生发展。建立合理的CBAVD分子诊断流程,联合辅助生殖技术是目前有效诊疗CBAVD的方法,但子代也存在遗传的风险。本文重点对CFTR、ADGRG2、SLC9A3基因在CBAVD中的致病机制进行概述,旨在为CBAVD的临床诊疗和遗传咨询提供新的思路。

Notch信号通路与胆管发育

Notch信号通路是一条影响细胞命运、保守而重要的信号传导通路,几乎涉及所有细胞的增殖和分化活动,在调节细胞分化、增殖和凋亡,及一系列生理、病理过程中起着重要作用.Notch表达于从无脊椎动物到哺乳动物等多个物种,是一个在进化上十分保守的跨膜受体蛋白家族.

评“2012年诺贝尔化学奖”

2012年诺贝尔化学奖授予了美国的Lefkowitz教授和Kobilka教授,奖励这两位生物化学家在G蛋白偶联受体（GPCR）领域的重要贡献.G蛋白偶联受体又称作七次跨膜受体,是生物体内最大的膜蛋白受体超家族,该受体家族具有相似的结构,其肽链由N末端,7次跨膜的的螺旋,3个胞外环。

TAT-GluA2CT干扰GluA2/TARPγ-8耦合对癫痫持续状态模型大鼠神经损伤的保护作用

目的探究应用干扰肽TAT-GluA2CT对氯化锂-匹罗卡品癫痫持续状态模型大鼠海马神经元的保护作用以及最合适的给药时间。方法应用氯化锂-匹罗卡品建立大鼠癫痫持续状态模型(雄性, 72只), 同时设立对照组(12只)。采用随机数字表法将大鼠分为癫痫组(12只), 对照肽组(12只), 干扰肽组(48只), 根据给药的时间不同将干扰肽组又分为前1 h组(12只), 后2 h组(12只), 后4 h组(12只)和后6 h组(12只)。选择对照组、对照肽组、前1 h组、后2 h组、后4 h组、后6 h组各6只, 采用Nissl染色、原位末端标记(TUNEL)染色观察海马CA1区神经元形态变化、凋亡发生;选择对照组、对照肽组、前1 h组、后2 h组、后4 h组、后6 h组各6只, 采用Western blot和免疫共沉淀实验检测α-氨基-3-羟基-5-甲基异唑-4-丙酸(AMPA)受体第二亚单位GluA2表达和GluA2/AMPA受体胯膜调节蛋白家族γ-8(TARPγ-8)复合物耦合的变化情况。采用t检验比较2组间数据差异, 用单因素方差分析进行各组间差异的比较。结果应用干扰肽后, 与癫痫组相比, 各干扰肽组神经元数量明显增加, 差异有统计学意义(癫痫组20.07±3.51, 前1 h组39.40±2.39, 后2 h组38.43±2.42, 后4 h组30.30±2.55, 后6 h组27.93±3.20, F=235.28, P<0.05);各干扰肽组与癫痫组相比, 凋亡细胞数量明显减少, 差异有统计学意义(癫痫组31.47±3.19, 前1 h组7.30±3.45, 后2 h组9.27±3.81, 后4 h组12.86±3.08, 后6 h组14.43±3.13, F=248.60, P<0.05);与对照组相比, 诱导癫痫后海马GluA2表达量减少, 差异有统计学意义(对照组21 626.53±2 700.58, 癫痫组14 578.16±2 917.02, 前1 h组13 375.47±3 180.54, 后2 h组15 244.10±1 390.41, 后4 h组15 799.16±4 559.49, 后6 h组15 722.95±1 756.01, F=3.83, P<0.05), 各干扰肽组与癫痫组之间GluA2表达量差异无统计学意义(F=0.45, P=0.77);与癫痫组相比, 各干扰肽组GluA2/TARPγ-8耦合减少, 差异有统计学意义(癫痫组24 509.80±3 718.54, 前1 h组12 055.18±5 847.11, 后2 h组9 630.51±5 805.17, 后4 h组12 749.35±7 108.45, 后6 h组11 092.98±7 330.08, F=10.68, P<0.05);与癫痫组相比, 前1 h组大鼠发作潜伏期延长、发作评级降低, 差异有统计学意义[癫痫组潜伏期(18.58±3.99) min, 前1 h组(103.25±9.21) min, t=29.23, P<0.05]。结论干扰肽TAT-GluA2CT可减轻癫痫大鼠海马区神经元损伤, 在匹罗卡品前1 h或后2 h应用干扰肽对于神经元的保护作用最为明显。

整合素与肿瘤血管新生

整合素（integrin）是广泛分布于细胞表面的跨膜糖蛋白,是一个细胞表面受体家族,属黏附分子中的一大家族,能与其他细胞黏附因子相互作用,也是细胞外基质（ECM）的主要受体,介导细胞黏附[1].作为介导信号传递的膜分子通过独特的途径转导信号,借此大量的细胞表型由整合素调节,包括细胞的生长、分化、游走和移行、侵入、凋亡等.