转化生长因子-β_(1)诱导多脏器纤维化机制的研究进展

脏器纤维化是多种慢性疾病的共同病理标志,转化生长因子-β_(1)(TGF-β_(1))可促进肌成纤维细胞增殖与活化,促进细胞外基质沉积并抑制其降解,并通过介导经典通路参与纤维化的发生。文章结合炎性反应和免疫应答、非编码RNA(ncRNA)以及信号通路之间串扰的相互作用,对TGF-β_(1)诱导各脏器纤维化的具体分子机制进行综述。

基于转化生长因子β_(1)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白探讨黄芩苷对糖尿病模型大鼠的肾功能保护作用及机制

目的探讨黄芩苷对糖尿病(DM)模型大鼠肾功能的保护作用及作用机制。方法将30只雄性SD大鼠随机分为空白对照组[A组,1%羧甲基纤维素钠(CMC-Na)],模型对照组(B组,1%CMC-Na),黄芩苷组(C组,30 mg/kg黄芩苷),各10只。除A组外,B组和C组大鼠一次性腹腔注射链脲佐菌素(STZ)30 mg/kg,以复制糖尿病模型大鼠。建模成功后均灌胃相应药物或1%CMC-Na,每日1次,连续14周。测定大鼠体质量和肾脏质量;检测大鼠空腹血糖(FBG)、24 h尿蛋白定量、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN);采用酶联免疫吸附(ELISA)法检测大鼠体内超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平;分别采用苏木精-伊红(HE)、天狼星红(Sirius Red)、马松(Masson)染色,观察肾组织形态学变化;采用免疫组化法检测肾组织中层粘连蛋白(LN)含量;采用免疫印迹(Western blot)法检测肾组织中转化生长因子β_(1)(TGF-β_(1))蛋白及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)表达水平。结果与B组比较,C组大鼠FBG及肾脏质量指数均显著降低,24 h尿蛋白定量、Cr、BUN、MDA、LN水平均显著降低,SOD含量显著升高(P<0.05);肾组织纤维化程度显著减轻(P<0.05);TGF-β1及mTOR蛋白表达水平均显著降低(P<0.05)。结论黄芩苷可抑制DM模型大鼠肾脏细胞外基质积聚,降低氧化应激水平,延缓糖尿病肾病的进程,其作用机制可能与抑制TGF-β_(1)/mTOR信号通路有关。

糖尿病肾病中转化生长因子β_1/Sma和Mad相关蛋白信号通路的作用及其相关药物研究进展

转化生长因子β1(TGF-β1)参与糖尿病肾病(DN)的进程已作为临床慢性肾病进展的重要生物学标志物和治疗靶标。Sma和Mad相关蛋白(Smad)是TGF-β家族下游信号转导蛋白,TGF-β1与受体结合激活Smad2和Smad3,上调细胞核内结缔组织生长因子的转录,Smad3促进系膜细胞增生、细胞外基质积聚和细胞上皮间质转化,导致肾纤维化;Smad2和Smad7则起着负向调控作用,抑制肾纤维化。TGF-β1特异性抑制剂(SB431542等)具有抗肾纤维化作用,大多处在临床前研究阶段,已上市的对DN有一定疗效的药物如苯那普利、阿托伐他汀、氯沙坦和吡非尼酮等可抑制TGF-β1表达,雷公藤、冬虫夏草和小檗碱也通过降低TGF-β1水平延缓DN进程。本文就近年来TGF-β1/Smad信号通路及其防治药物在DN中的研究进展进行综述。

大鼠哮喘模型中转化生长因子-β_1对气道重构调节作用的研究

目的 观察哮喘大鼠模型气道重构的病理特点,探讨转化生长因子-β_1(TGF-β_1)与气道重构的关系以及激素干预对气道重构的影响。方法 建立大鼠哮喘模型。实验分成对照组、哮喘组及激素处理组,其中每组各分成1周、2周二个时段。图像分析肺内支气管平滑肌厚度。苦味酸天狼猩红染色,在偏振光显微镜下观察胶原沉积情况,图像分析胶原厚度。免疫组化方法检测TGF-β_1的表达,定量光密度值。结果 1)哮喘组诱喘1周后出现管壁增厚、平滑肌增生以及胶原沉积等气道重构的特征,2周后上述改变加重,与TGF-β_1的表达呈正相关;(2)激素组与哮喘组比较,炎症反应轻微,平滑肌增生。胶原沉积不明显,TGF-β_1表达不强;与对照组间差异无显著性。结论 反复的变应原吸入可导致气道重构,而TGF-β_1在气道重构中可能起重要作用,激素的干预可能减缓气道重构的发生。

肠型胃癌细胞中酪蛋白激酶2相互作用蛋白1与转化生长因子β_1表达的相关性

目的探讨酪蛋白激酶2相互作用蛋白1(CKIP-1)与转化生长因子β1(TGF-β1)在肠型胃癌细胞中表达的相关性。方法 Western blotting方法检测不同分化肠型胃癌细胞(高分化MKN28细胞、中分化SGC7901细胞和低分化BGC823、MKN45及AGS细胞)中CKIP-1与TGF-β1表达,Spearman相关性分析CKIP-1与TGF-β1表达相关性;分别构建过表达及干扰表达CKIP-1的人肠型腺癌MKN28细胞模型,Westernblotting方法检测各组细胞TGF-β1表达。结果与高分化胃癌MKN28细胞相比,中分化SGC7901细胞与低分化BGC823、MKN45及AGS细胞CKIP-1表达均降低、TGF-β1表达均升高(P <0.01);与中分化SGC7901细胞相比,低分化BGC823、MKN45及AGS细胞CKIP-1表达降低、TGF-β1表达升高(P <0.01);Spearman相关性分析显示不同分化肠型胃癌细胞中CKIP-1与TGF-β1表达负相关(r=-0.689 2,P <0.01)。与空白对照组相比,CKIP-1过表达组MKN28细胞TGF-β1表达下降(P <0.01),CKIP-1干扰表达组MKN28细胞TGF-β1表达增加(P <0.01)。结论肠型胃癌细胞中CKIP-1与TGF-β1蛋白表达负相关,CKIP-1蛋白可能通过负性上调TGF-β1表达后促进了肠型胃癌的恶性转化、发展及浸润转移。

转化生长因子β_1对瘢痕成纤维细胞合成细胞外基质的调节作用

目的 :研究转化生长因子 β1(TGF β1)对瘢痕成纤维细胞胶原蛋白和粘连蛋白 (FN)合成的影响 ,探讨TGF β1与瘢痕细胞外基质 (ECM)的关系。方法 :采用细胞培养、VG化学染色、免疫组化、图像分析扫描和氯胺T法观察不同浓度TGF β1对瘢痕成纤维细胞胶原蛋白及FN合成的影响。结果 :TGF β1在浓度为 1 0～ 5 0ng/ml下能刺激胶原蛋白和FN的合成 ,并呈剂量效应关系 ;当TGF β1浓度为 1 0 0ng/ml时 ,作用达饱和。结论 :TGF β1可能与瘢痕形成过程中ECM的过度沉积有关。

转化生长因子β_1在肾小球硬化大鼠的表达及苯那普利和芦沙坦的治疗作用

目的 :探讨肾小球硬化大鼠肾组织转化生长因子 β1(TGF - β1)基因及蛋白表达 ,以及苯那普利和芦沙坦的影响及其意义。方法 :大鼠随机分成假手术组 (C组 ) ,肾小球硬化组 (D组 ) ,肾小球硬化苯那普利治疗组 (DB组 )和肾小球硬化芦沙坦治疗组 (DL组 ) ,治疗 6周后用RT -PCR检测肾皮质转化生长因子 β1(TGF - β1)mRNA和Ⅳ型胶原 (ColⅣ )mRNA表达 ,WesternBlotting检测TGF - β1蛋白表达 ,免疫组化测定肾组织ColⅣ ,并观察病理及生化改变。结果 :肾小球硬化组出现明显蛋白尿 ,血白蛋白下降及胆固醇上升 ,与假手术组比较有统计学差异 (P <0 .0 5或P <0 .0 1) ,肾小球系膜细胞增生 ,细胞外基质沉积 ,肾皮质TGF - β1mRNA和蛋白表达分别比假手术组增加 3.5 9倍和 2 .6 0倍 ,ColⅣmRNA和蛋白表达分别比假手术组升高 2 .5 7倍和 1.4 0倍。苯那普利和芦沙坦分别治疗 6周后 ,能明显减轻肾病生化改变及病理改变 ,肾皮质TGF - β1mRNA和蛋白表达分别下调 4 6 %、5 3%和 5 5 %、5 9% ,ColⅣmRNA和蛋白表达分别下降 4 6 %、5 4 %和 4 3%、4 8%。结论 :苯那普利和芦沙坦通过下调TGF - β1mRNA和蛋白的表达 ,减少肾小球细胞外基质的沉积 ,延缓肾小球硬化。

转化生长因子-β_1对兔膝骨关节炎软骨细胞凋亡的抑制作用

骨关节炎（osteoarthritis，OA）主要的病理改变是关节软骨的退行性变化，这是因为在OA时关节液中大量炎症因子产生，如白细胞介素（IL）-1、IL-6、一氧化氮（NO）等。这些炎症因子可加速软骨基质降解，从而导致软骨组织代谢失衡，

转化生长因子β_1的生物学作用及应用进展

转化生长因子β1(TGF-β1)属于TGF-β家族,现已被证实与基因转录、创伤愈合、瘢痕化及纤维化等生物学过程有关。TGF-β1能使正常成纤维细胞的表型发生转化,改变成纤维细胞的细胞壁生长特性。TGF-β1可以制成多种剂型,既可作为外用溶液和注射剂直接应用于临床,也有报道将其制成凝胶剂、微球等缓控释剂型,延长其作用时间并增加其靶向性。目前其部分作用机制仍不完全明确,尚需要进一步的研究。

外周血转化生长因子β_1在支气管哮喘中的作用

支气管哮喘是一种复杂的多基因遗传病,表现为气道慢性非特异性炎症和气道高反应性,有多种细胞因子和炎症介质参与其发病过程,其中嗜酸细胞(EOS)发挥了主要作用,转化生长因子β1(TGF-β1)在哮喘发病中可能起着复杂的生物调节作用.为了解TGF-β1在外周血中的作用,2003年10～12月我们测定了50例不同严重程度哮喘患者和正常对照者血清TGF-β1的浓度,EOS作为分泌TGF-β1的主要细胞同时进行了测定,并观察两者的相关性.

肝纤维化中血管紧张素Ⅱ与转化生长因子-β_1的相互作用研究进展

肝纤维化（hepatic fibrosis）是肝脏对各种慢性肝损伤的代偿反应，许多种生长因子、血管活性物质、炎性因子和脂肪因子都被证实与肝纤维化的发生有关［1］，主要表现为肝星状细胞（ hepatic stellate cells， HSC）大量活化增殖、细胞外基质（ extra cellular matrix， ECM）过度沉积等。在转基因小鼠中，单一的因子在肝纤维化的发生发展中仅起着轻微的调节作用［2］。许多研究证实肝纤维化是可逆的，然而单一的靶向抗纤维化治疗的效果令人不满意［3］。这些事实表明肝纤维化机制的本质仍未揭露。作为肾素-血管紧张素系统（ rennin-angiotensin system，RAS）主要活性肽的血管紧张素Ⅱ（ an-giotensinⅡ， AngⅡ）在肝纤维化的进展中起着主要作用，能够刺激HSC活化、增殖，促进胶原合成，这一作用与转化生长因子-β1（ transforming growth factor-β1，TGF-β1）密切相关［4］，但是具体的作用机制尚不十分清楚。目前的研究主要集中在单一因子或单一信号通路，不能体现出有机体内肝纤维化的发生过程，本文就TGF-β1和Ang Ⅱ在肝纤维化中的相互作用作一综述。

化瘀解毒汤对转化生长因子β_1及血管紧张素Ⅱ作用的研究

目的 :探讨化瘀毒汤抑制肾间质纤维化的可能作用机制。方法 :采用单侧输尿管梗阻法诱导肾间质纤维化动物模型 ,用原位杂交方法检测大鼠肾间质组织TGFβ1mRNA表达 ,用放免法检测血浆AngⅡ浓度 ,并做肾组织病理检查。结果 :各治疗组大鼠肾间质TGFβ1mRNA表达及血浆AngⅡ浓度较模型组显著降低 (P <0 .0 5 ) ,尤以预防组更佳。肾脏组织病理检查也有明显改善。结论 :化瘀解毒汤具有抑制肾素 血管紧张素系统激活、抑制TGFβ1分泌及mRNA表达、抗肾间质纤维化的作用。

转化生长因子β_1对人肝癌细胞的作用机制研究(英文)

目的 研究肿瘤中TGF - β信号转导调节是否有助于肝癌的发生。 方法 利用Northernblot、Westernblot、免疫组化等方法研究TGF - β1 的产生和生物学作用 ,特别是激活Smad2、3、4,诱导起相反作用的Smads(6,7)及其启动子的产生 ,并激活两个靶基因 ,即PAⅠ - 1、p15。结果 肝癌细胞系HCC -M、HCC-T细胞中 ,TGF—β加速了它的增殖。Smad2通过自分泌的作用不断被激活 ,因为在缺乏外源性TGF - β ,Smad2磷酸化水平增高 ,诱导PAⅠ - 1转录 ,并发现了Smad2在核中的定位。Smad2连续激活至少部分有助于阻碍TGF - β诱导Smad2的反作用。Smads通过TGF - β不断抑制p15的表达。 结论 p15基因的抑制涉及肝癌的恶性进展 ,TGF - β在HCC发生中起重要作用。

转化生长因子β1在下颌骨牵引成骨过程中的作用

目的 :研究TGF β1在不同时期下颌骨牵引成骨过程中表达水平的变化 ,探讨其可能发挥的作用。 方法 :恒河猴 16只 ,10只行单侧下颌骨牵引 ,6只行双侧下颌骨牵引 ,采用下颌角部骨截开术 ,5d间歇期后以每天0 .5mm× 2次的速度牵引 ,共 15d。分别于牵引完成时、牵引后 2、4、6、12周时处死一组动物。将牵引区骨块制作脱钙石蜡切片 ,进行HE染色及TGF β1免疫组化染色。结果 :牵引完成后早期阶段 ,TGF β1阳性着色颗粒广泛分布于牵引区的纤维血管基质、成骨细胞及成软骨细胞中 ,尤其是在截骨断端的血肿区 ,TGF β1的阳性着色最强。在稳定期 ,牵引区TGF β1的阳性着色逐渐减弱 ,主要见于胶原纤维矿化、成骨细胞形成类骨质的区域 ,且主要位于血小板、血管内皮细胞及成骨细胞胞浆中。牵引完成后 12周 ,除骨髓腔中纤维血管基质可见少量TGF β1的阳性着色颗粒外 ,在骨外膜、骨基质及骨细胞内已见不到明显的TGF β1的阳性着色。结论 :TGF β1活跃参与了牵引区新骨的形成过程 ,它在刺激和诱导骨前体细胞及原始间充质细胞增殖分化 ,促进牵引区成骨细胞及血管内皮细胞增生方面可能发挥了重要作用。

甲状旁腺激素对大鼠成骨细胞转化生长因子-β_1基因转录的影响

目的:探讨甲状旁腺激素(PTH)对大鼠成骨细胞(ROB)的转化生长因子-β1-(TGF-β1)基因转录的影响。方法:ROB被分成3组培养:(1)对照组,在每个培养周期(48h)的前6h和后42h的培养液中均不加PTH;(2)PTH间歇刺激组(间刺组),仅在前6h的培养液中加PTH;(3)PTH持续刺激组(持刺组),前6h和后42h的培养液中均加PTH。第3周期细胞内mRNA含量用RT-PCR测定。结果:第3周期细胞内mRNA含量变化情况为:第6小时以间刺组最高,其余二组相似;第24小时依次是间刺组>对照组>持刺组;第48小时间刺组与对照组相似,持刺组最低。结论:PTH间歇与持续刺激对TGF-β1基因转录均有明显影响,该基因转录增强可能是PTH间歇刺激促成骨机制之一。

芪蛭益肺药物血清对转化生长因子-β1刺激下肺成纤维细胞中基质金属蛋白酶及其抑制剂基因表达的影响

目的观察芪蛭益肺药物血清对肺成纤维细胞中基质金属蛋白酶(MMP)-9及其抑制剂-1(TIMP-1)mRNA表达的影响,探讨其作用机制。方法采用胰酶消化法提取大鼠肺组织成纤维细胞,培养至第4代后随机分为空白血清组、模型组和药物血清组。模型组与药物血清组先滴加含0.0025μg/mL转化生长因子-β1(TGF-β1)的DMEM,空白血清组滴加新鲜无血清DMEM,随后空白血清组、模型组滴加含5%空白血清的DMEM,药物血清组加入5%含芪蛭益肺药物血清的DMEM。培养48、72 h后,采用行实时荧光定量PCR法检测各组细胞MMP-9、TIMP-1 mRNA表达。结果与空白血清组比较,培养48 h后模型组和药物血清组成纤维细胞中MMP-9、TIMP-1 mRNA表达上升,差异有统计学意义(P<0.05),药物血清组和模型组之间比较差异无统计学意义。与空白血清组比较,培养72 h后模型组MMP-9 mRNA表达上升;与模型组比较,培养72 h后药物血清组MMP-9 mRNA表达下降,差异均有统计学意义(P<0.05);TIMP-1 mRNA表达3组间比较差异无统计学意义。结论芪蛭益肺颗粒药物血清能够抑制TGF-β1刺激后肺成纤维细胞中MMP-9 mRNA高表达。

氯沙坦对糖尿病大鼠肾小管转化生长因子β_1及蛋白激酶Cβ表达的影响

目的探讨血管紧张素受体拮抗剂氯沙坦在糖尿病大鼠早期肾损伤中的保护作用及其机制。方法将36只实验动物随机分为正常对照组、糖尿病组及氯沙坦治疗组。链脲佐菌素(STZ)60 m g/kg制作糖尿病动物模型,检测各组大鼠的血糖、血肌酐、尿白蛋白、肾脏肥大指数的变化,免疫组织化学检测转化生长因子1β(TGF-1β)、蛋白激酶Cβ(PKCβ)的表达水平。结果治疗第8周末,氯沙坦治疗组较非治疗组白蛋白明显减少(P<0.01),肾脏肥大指数改善(P<0.05),免疫组织化学显示,糖尿病组大鼠肾小管TGF-1β和PK Cβ蛋白表达增多,氯沙坦治疗组TG F-1β和PKCβ蛋白表达均明显减少。结论氯沙坦对糖尿病早期肾脏病变有一定的保护作用,其机制可能是通过下调糖尿病大鼠TGF-1β和PKCβ的表达实现的。

雷公藤多苷对糖尿病肾病患者转化生长因子β_1的影响

目的观察雷公藤多苷(TL)对糖尿病肾病(DN)患者血清和尿液转化生长因子-β1(TGF-β1)的影响,探讨TL对DN的治疗的作用。方法87例DN患者分为两组,治疗组(45例)采用TL和糖尿病(DM)常规治疗;对照组(42例)单用DM常规治疗,疗程3个月,观察患者治疗前后血清和尿液TGF-β1等指标的变化。结果DN患者血清和尿液TGF-β1水平显著高于健康人(P<0.01),且与尿蛋白呈显著正相关(P<0.01)。治疗组治疗后血清和尿液TGF-β1、尿蛋白水平显著降低(P<0.01,P<0.01,P<0.05)且血清和尿液TGF-β1降低与尿蛋白降低呈显著正相关(P<0.01)。结论TL能明显降低DN患者血清尿液TGF-β1和尿蛋白水平,对DN患者肾功能有一定的保护作用。

胸部放疗时应用药物对转化生长因子-β1的影响

目的探讨胸部放疗的同时应用药物干预下调TGF-β1的初步结果,旨在由此减轻放射性肺损伤。方法19例食管癌术后患者进入观察,9例常规放疗的同时予药物(A组),10例患者单纯放疗(B组)。放疗前、结束时均对比观测血,TGF-β1、CD11b／CD14及肺功能。结果A组外周血TGF-β1疗终／疗初值≤1者7例(7／9)较B组1例(1／10)有显著差异(P<0.01)。而CD11b／CD14、肺功能比较均无显著意义。结论在放疗的同时应用罗红霉素、还原性谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸可有效下调TGF-β1,并可期望减少放射性肺损伤。