轻链型和转甲状腺素蛋白心肌淀粉样变性临床特征的比较

目的:比较轻链型心肌淀粉样变性(AL-CA)和转甲状腺素蛋白心肌淀粉样变性(ATTR-CA)的临床特征。方法:回顾性收集2011年1月至2023年10月在北京大学第三医院住院确诊的AL-CA患者35例(AL-CA组)和ATTR-CA患者21例(ATTR-CA组)。比较两组临床表现、心电图、超声心动图和心脏磁共振成像(CMR)结果的差异。结果:与ATTR-CA组相比,AL-CA组男性比例较低(90.5%vs.54.3%,P=0.005),合并高血压的患者比例较高(9.5%vs.42.9%,P=0.009)。临床表现方面,AL-CA组水肿、蛋白尿、肾功能不全和浆膜腔积液较多见,血红蛋白和血浆白蛋白水平较低,而ATTR-CA组肢体麻木的发生率较高(P均<0.05)。心电图方面,AL-CA组的肢体导联低电压的发生率(57.1%vs.28.6%,P=0.038)高于ATTR-CA组,传导阻滞的发生率(14.3%vs.61.9%,P=0.001)低于ATTR-CA组。AL-CA组从首发症状到确诊时间较ATTR-CA组短[6.0(2.0,15.0)个月vs.35.0(14.0,56.5)个月,P=0.002]。AL-CA组与ATTR-CA组的超声心动图指标室间隔厚度分别为(13.3±2.0)mm vs(.15.7±2.2)mm(P=0.001);左心室质量分别为(198.4±67.8)g vs.(246.6±53.5)g(P=0.009);CMR指标室间隔厚度分别为(16.0±2.1)mm vs.(18.9±3.8)mm(P=0.033);左心室质量分别为(132.9±45.3)g vs.(194.7±50.8)g(P=0.011),AL-CA组左心室壁增厚程度较ATTR-CA组轻,但AL-CA组NYHA心功能分级Ⅲ~Ⅳ级患者的比例较高(48.6%vs.19.0%,P=0.027),N末端B型利钠肽原和心肌肌钙蛋白T水平较高(P均<0.05),1年生存率较低(65.7%vs.100%,P=0.001)。结论:AL-CA和ATTR-CA的临床特征和心电图表现不同。AL-CA左心室壁增厚程度虽然不及ATTR-CA显著,但心功能及预后更差。

转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变的诊断与治疗研究进展

转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变是由于转甲状腺素蛋白沉积于心脏所引起的心脏功能障碍,既往被认为是一种罕见病,其发病隐匿、进展迅速、致死率高。近年来,随着诊断技术的进步,该病的检出率不断提高,各种小分子药物的不断问世也改变了以往无药可医的局面,使其死亡率有所下降。本文主要归纳了近年来转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变在诊断和治疗方面的最新进展。

转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病一家系遗传学分析

目的:探讨转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病(ATTR-CM)的遗传学特征。方法:对1例以心肌肥厚所致心力衰竭为主要临床特征的ATTR-CM先证者的临床表型进行分析,通过高通量测序分析转甲状腺素蛋白(TTR)基因突变情况并进行Sanger测序验证。结果:先证者发病年龄较早,临床症状复杂。先证者及其妹妹、侄子、女儿4人存在TTR基因c.A163G(p.Lys55Glu)杂合突变。结论:本研究发现了TTR基因c.A163G(p.Lys55Glu)突变导致的ATTR-CM,异常TTR沉积主要累及心脏,症状复杂且不典型。

氯苯唑酸治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性的临床研究进展

氯苯唑酸为转甲状腺素蛋白(TTR)的选择性稳定剂,用于治疗TTR淀粉样变性心肌病(ATTR-CM)和TTR淀粉样变性多发性神经病(ATTR-PN)。本文对氯苯唑酸的基本信息、有效性及安全性临床研究等进行综述,发现氯苯唑酸可通过抑制TTR四聚体的解离,减缓或阻止TTR淀粉样变性的进展。多项临床研究表明,氯苯唑酸具有良好的疗效和安全性,可以显著降低淀粉样变性患者全因死亡率和心血管相关住院率,延缓患者疾病进展。尽管氯苯唑酸治疗可能存在一定的局限性,但其仍然是用于治疗TTR淀粉样变性疾病的关键药物,也是第1种被批准用于治疗ATTR-CM的药物。

转甲状腺素蛋白相关家族性淀粉样多发性神经病的临床特征(附2例报告)

目的探讨我国内地Val30Met和Ala117Ser突变致转甲状腺素蛋白相关家族性淀粉样多发性神经病(TTR-FAP)的临床特征。方法回顾Val30Met突变和Ala117Ser突变所致TTR-FAP患者的临床资料各1例,并对中国内地这两类突变患者的临床特征进行归纳。。结果病例1为Val30Met突变,主要表现为周围神经功能障碍,病例2为Ala117Ser突变,周围神经、心脏循环和眼部症状均明显。服用氯苯唑酸8个月后随访病例1症状无加重,病例2有加重。回顾47例中国内地Val30Met和Ala117Ser突变TTR-FAP,Val30Met突变集中于我国北方,Ala117Ser突变主要位于南方。Ala117Ser突变累及心脏、呼吸系统和听力的比例明显高于Val30Met突变。结论中国内地TTR-FAP具有遗传异质性,分布有地域特点,确诊病程可能与治疗效果有关。

转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病1例诊治体会

转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病(transthyretin amyloid polyneuropathy,ATTR-PN)是由编码转甲状腺素蛋白的TTR基因致病变异导致的一种以周围神经损害为主,呈常染色体显性遗传的多系统疾病。本文报道1例ATTR-PN,希望提高临床医生对此病的认识,减少误诊率。

转甲状腺素蛋白抑制β淀粉样蛋白聚集的分子机制研究

目的转甲状腺素蛋白(transthyretin,TTR)对阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)具有神经保护作用,这种保护作用表现在TTR能抑制β淀粉样蛋白(amyloid beta protein,Aβ)的病理性聚集。本工作将从分子层面上探究TTR与Aβ的作用机制,揭示TTR对AD的神经保护作用。方法蛋白质-蛋白质对接用于探究不同结构形式的TTR与Aβ的作用模式,并运用分子动力学模拟方法来探究二者相互作用的动态过程。结果TTR四聚体及单体均能与Aβ单体作用,TTR四聚体的甲状腺素结合通道是Aβ单体的主要结合部位。此外,TTR四聚体的EF螺旋、EF loop同样能够结合Aβ单体。当TTR四聚体解离后,TTR单体的内部片层疏水部位暴露,该部位对Aβ单体具有较强的亲和力。TTR与Aβ聚集体作用,由于TTR单体与Aβ聚集体均为富含β折叠的结构,使得二者能够共聚集形成聚合度更高的聚集体,从而降低Aβ聚集体的细胞毒性。结论TTR四聚体和单体通过“扣押”Aβ单体来抑制Aβ的聚集,TTR单体与Aβ聚集体形成高聚合度复合物来降低Aβ聚集体的细胞毒性。本工作为基于TTR神经保护作用的抗AD药物设计和发现提供了重要的理论依据。

转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变的发病状况与临床预后评估

转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变(transthyretin cardiac amyloidosis,ATTR-CA)是转甲状腺素蛋白(transthyretin,TTR)在心肌间质外沉积所致,临床主要表现为心力衰竭和心律失常甚至猝死,严重影响患者的生活质量和生存预后。由于该疾病异质性及多系统的临床表现,与其他疾病存在重叠,易造成延迟诊断和误诊。随着临床医师对该疾病认知的提高、无创性心脏放射性核素显像和基因检测的广泛使用,以及有效治疗药物的问世,使得该病的早期识别和诊疗成为可能,同时意味着ATTR-CA患者的潜在确诊数量可能十分庞大。然而,当前缺乏国人ATTR-CA的发病率和患病率数据,无法预估该疾病的临床需求,制定有效防治策略及诊疗体系。此外,在以TRR为靶点治疗的时代,长期预后的数据有限。目前的分期系统是在这些新型药物开发和广泛使用之前发布的,尚未建立适合国人的整体预后评分系统。本文基于国内外有关ATTR-CA的发病状况和研究进展,归纳整理临床预后评估资料。

转甲状腺素蛋白型心肌淀粉样变性患者的临床特点和预后分析

目的分析转甲状腺素蛋白型心肌淀粉样变性(ATTR-CA)患者的临床特点和预后。方法单中心、回顾性研究。连续纳入2018年8月至2023年6月于华中科技大学同济医学院附属同济医院确诊的ATTR-CA患者24例,分析临床、超声心动图和心脏磁共振成像特点,同时进行随访评估预后。结果24例患者平均年龄(61.7±8.8)岁,其中男性18例(75.0%),从症状发作至明确诊断的中位时间为13(9,33)个月。首诊症状中以心脏症状如胸闷气促等就诊11例(45.8%),其他表现为头晕和(或)晕厥6例(25.0%)、腹泻3例(12.5%)、肢体障碍2例(8.3%)、腰痛1例(4.2%)及视物模糊1例(4.2%),8例(33.3%)首诊科室非心血管内科。心电图表现多样,以不同类型传导阻滞多见(54.2%)。超声心动图提示,平均左心室射血分数(LVEF)47.9%±12.4%,13例(54.2%)患者LVEF<50%;21例(87.5%)左心室增厚,平均室间隔厚度(17.3±5.1)mm,平均左心室后壁厚度(15.5±3.9)mm;19例(79.2%)右心室增厚、双心房增大及心包积液;17例(70.8%)限制性舒张功能障碍;左心室整体纵向应变(GLS)减低,中位值-9.1%(-12.0%,-7.2%),21例(87.5%)有“心尖应变保留”特点。心脏磁共振成像以双心室钆延迟强化、T1值和细胞外体积分数升高为主要表现。截至2023年11月1日,中位随访时间24(15,37)个月,8例(33.3%)患者死亡,中位生存时间38个月。根据英国国家淀粉样变性中心(NAC)分期,Ⅰ期10例(41.7%)、Ⅱ期12例(50.0%)和Ⅲ期2例(8.3%)。NACⅠ期患者生存时间长于NACⅡ~Ⅲ期患者[log-rank(Mantel-Cox),χ^(2)=4.051,P=0.044]。结论ATTR-CA患者临床异质性高,总体预后欠佳,NACⅡ~Ⅲ期患者预后最差。

基因编辑在转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病治疗中的进展

转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病(ATTR-CM)是由于不溶性转甲状腺素(TTR)蛋白在心肌中沉积引起包括心脏传导异常以及心力衰竭等在内的多种并发症。既往对ATTR-CM的治疗只针对ATTR-CM的并发症如心力衰竭、心律失常等进行治疗,缺乏针对病因治疗的有效药物。近年来,随着TTR的稳定剂如氯苯唑酸及RNA干扰(SiRNA)药物如patisiran等问世,使ATTR-CM的治疗真正进入了病因治疗的时代。基因组编辑技术是有别于传统药物治疗机制的新方法,是通过CRISPR/Cas9工具对目标基因编辑,从而实现从蛋白到临床表型的改变。在ATTR-CM的小动物模型中已证实,通过CRISPR/Cas9基因编辑可有效降低TTR蛋白在组织中的沉积。小样本的临床研究也取得了和动物实验相似的结果,可能为未来ATTR-CM的治疗带来革命性影响。本文对目前基因编辑技术治疗ATTR-CM的进展作一综述。

转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病的研究现状

转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病(ATTR-CM)是一种罕见的进行性衰弱性疾病。ATTR-CM主要是由于TTR淀粉样蛋白在心肌中的积聚而引起的。然而,ATTR-CM的临床表现多样且缺乏特异性,因此很容易被误诊或漏诊。目前有多种辅助检查可用于更准确地诊断该病,但它们的临床价值各不相同。尽管该病的整体预后不佳,但随着对该病的深入研究,越来越多的治疗方案正在被探索并进行临床实验。本文对转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病的研究现状进行了综述。

美国FDA批准Wainua(eplontersen)治疗转甲状腺素蛋白介导淀粉样变性多发性神经病

美国FDA于2023年12月21日批准Wainua(eplontersen,CAS登记号1637600-16-8)用于成人治疗转甲状腺素蛋白介导淀粉样变性多发性神经病(polyneuropathy of hereditary transthyretin-mediated amyloidosis)。Wainua是1种转甲状腺素蛋白导向的反义寡核苷酸类药物,其有效成分是eplontersen sodium(CAS登记号2131025-75-5)。Wainua为1月1次皮下注射剂,单剂剂量45 mg/0.8 mL.

血清转甲状腺素蛋白在多发性骨髓瘤中的诊断价值

通过检测血清转甲状腺素蛋白(TTR)水平,探索TTR对多发性骨髓瘤中的诊断价值。方法 选取2021年9月至2023年8月在内蒙古自治区人民医院血液科住院的患者,按照纳入与排除标准,共40例多发性骨髓瘤患者作为病例组。同时选择同期于我院就诊的25例健康体检者为对照组,所有受试者在知情同意后,均统一检测各组的血清TTR水平,使用免疫比浊法,并对检测到的结果进行统计学分析。结果 ①病例组患者血清TTR水平显著低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。②病例组患者中,有骨损害患者血清TTR水平较无骨损害患者明显降低,差异有统计学意义(P<0.05);有肾损害患者血清TTR水平较无肾损害患者水平明显降低(P<0.05);有高钙血症的患者血清TTR水平较无高钙血症患者水平明显降低(P<0.05)。③在病例组临床分期比较显示:DS III期血清TTR的浓度显著低于DS I期&II期(P<0.05);ISS III期血清TTR浓度显著低于ISS I期&II期(P<0.05)。④根据接受者操作特异性曲线(ROC)提示:血清TTR的敏感性为96%,特异性为100%,约登指数为0.96,曲线下面积(AUC)值0.997,P<0.001。结论 ①血清TTR在多发性骨髓瘤患者中呈低表达。②DS分期和ISS分期越高,血清TTR水平降低明显,表明血清TTR水平在一定程度上可以反映MM预后和发展情况。③血清TTR水平对MM的发生发展具有一定的诊断价值。

先天性心脏病患儿血清转甲状腺素蛋白的检测水平及意义

目的探讨先天性心脏病(CHD)患儿血清转甲状腺素蛋白(TTR)的检测水平及意义。方法回顾性选取2020年1月至2022年1月在上海市交通大学附属新华医院接受的CHD患儿120例为研究对象(CHD组)。根据有无心力衰竭发生进一步将研究对象分为心力衰竭组(n=40)和非心力衰竭组(n=80)。选取120名同期体检健康儿童为对照组。收集研究对象左心房内径指数(LADI)、左心室舒张末内径指数(LEVDDI)、左心室舒张末期容量指数(LEVDVI)、左心室射血分数(LEVF)、白细胞介素(IL)-6、IL-1β、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、C反应蛋白(CRP)水平。采用酶联免疫吸附试验检测血清TTR水平。采用Logistic回归分析CHD形成心力衰竭的影响因素。采用Pearson法分析CHD患儿血清中TTR水平与实验室指标的相关性。采用受试者工作特征(ROC)曲线分析血清中TTR对患儿CHD发生及CHD形成心力衰竭的预测价值。结果CHD组TTR水平为(306.52±84.38)mg/L,低于对照组[(422.36±118.62)mg/L],差异有统计学意义(P<0.05)。ROC结果显示,TTR水平预测CHD发生的敏感度为89.17%,特异度为70.83%,曲线下面积(AUC)为0.837(95%CI:0.785~0.882),预测价值较好(P<0.05)。心力衰竭组的LADI、LEVDDI、LEVDVI、LEVF、IL-6、IL-1β、TNF-α、CRP水平均显著高于非心力衰竭组,TTR水平显著低于非心力衰竭组,差异均有统计意义(P<0.05)。CHD患儿血清TTR水平与LADI、LEVDDI、LEVDVI、LEVF、IL-6、IL-1β、TNF-α、CRP水平呈负相关(P<0.05)。Logistic结果显示,LADI、IL-6、IL-1β均是影响CHD患儿心力衰竭的独立危险因素,高水平TTR是影响CHD患儿心力衰竭的独立保护因素(P<0.05)。ROC曲线结果显示,TTR水平预测CHD患儿形成心力衰竭的敏感度为95.00%,特异度为73.75%,AUC为0.911(95%CI:0.845~0.955)。结论TTR在CHD患儿血清中水平下降,参与CHD的发生、发展,是CHD形成心力衰竭的独立保护因素。

转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变^(99m)Tc-PYP SPECT/CT显像1例

1临床资料患者男,55岁。主诉:“胸闷、气促2年,加重1周”。2年前诊断“冠心病”并于前降支植入支架,1年前复查造影:原支架内未见狭窄。既往史:高血压6年,最高血压90/160 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),近1月未服用降压药,血压80/100 mmHg。

人血浆转甲状腺素蛋白的提纯及其对肝癌细胞生长的抑制作用

目的:在人原发性肝癌中,转甲状腺素蛋白(transthyretin,TFR)基因转录严重受阻遏.在原发性肝癌患者的血浆中,TTR含量明显降低.因此,有必要从人血浆中提取TTR,观察TIR对人肝癌细胞生长的抑制作用.方法:先用40%饱和硫酸铵,再用5%酚预沉淀人血浆,采用DEAE-Cellulose离子交换层析提取TTR,所提蛋白经蛋白质印迹鉴定并于体外观察TTR对肝癌细胞生长的抑制作用.结果:从血浆中提取的TTR纯度为85%,经蛋白质印迹鉴定正确;体外实验初步证实,TTR对肝癌细胞的生长有明显抑制作用.结论:TTR对肝癌细胞的生长有明显抑制作用,这一性质为生物工程生产TTR,用于临床治疗,提供了可行性依据,从而在蛋白水平进一步证实TTR基因可能是与人肝癌相关的抑癌基因候选者.

血清COMP蛋白、转甲状腺素蛋白及维生素D检测在类风湿关节炎中的诊断价值

目的探讨血清软骨寡聚基质蛋白(COMP)、转甲状腺素蛋白(TTR)水平及25羟维生素D[25(OH)D]对早期类风湿关节炎(RA)的诊断价值。方法早期RA组患者58例、其他风湿病组及正常对照组各34例,采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清COMP、TTR及25(OH)D水平并行方差分析,比较COMP、TTR单独及联合检测对RA的诊断意义。结果血清COMP、TTR水平在早期RA组较其他风湿病组及正常对照组明显升高(P<0.05),25(OH)D浓度在早期RA组较其他风湿病组及正常对照组明显降低(P<0.05),三因子的其他风湿病组与正常对照组间差异无统计学意义(P>0.05)。COMP、TTR单独检测,TTR敏感度高,COMP特异度较强。联合检测特异度较单因子检测升高。结论血清COMP、TTR可作为早期RA诊断的生物学标记,联合检测在早期RA中应用更佳。

肥胖患者转甲状腺素蛋白水平的研究

目的探讨转甲状腺素蛋白(transthyretin,TTR)在肥胖患者中的变化以及与血脂、胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能的关系。方法在流行病学调查中对所调查对象测量人体测量学指标,进行75g口服葡萄糖耐量试验,测定血脂、游离脂肪酸、血糖、胰岛素和TTR等。将调查对象分为肥胖组和非肥胖组。结果①肥胖与非肥胖相比较,TTR的水平显著高于对照组[分别为(351.9±48.6)mg/L和(327.1±58.5)mg/L,P<0.01]。②在所有受试者中,TTR与TG、TC、LDL、FFA、WHR和BMI显著正相关(r值分别为0.535,0.369,O.298,0.174,0.393,0.282,P<0.01),和HDL、HOMA-IS和DI显著负相关(r值分别为-0.24,-0.173,-0.157,P<0.01)。③多元逐步回归分析显示,影响TTR的主要因素是TG、TC、WHR和年龄。结论在非急性应激状态下,TTR长期地升高与肥胖,尤其是中心型肥胖密切相关;可以从一定程度上反映脂质代谢紊乱和胰岛素敏感性;可能也与胰岛β细胞功能的损伤有关。

转甲状腺素蛋白淀粉样变药物治疗研究进展

转甲状腺素蛋白(TTR)淀粉样变是由于TTR沉积所致的系统性疾病,周围神经及心脏是主要受累脏器,严重影响患者的生活质量和生命。目前的治疗方法有限,迫切需要有新型疗法延缓或者逆转疾病进展。TTR稳定药物,如二氟尼柳和氯苯唑酸可延缓神经病变的进展,但对心肌病变是否有效仍需进一步研究。清除已形成淀粉样物质的药物(多西环素/牛磺熊去氧胆酸和抗血清淀粉样物质P抗体)目前在早期研发阶段,一旦成功,将能用于任何类型的系统性淀粉样变。基因沉默(如反义寡核苷酸和小干扰RNA)技术目前正在进行Ⅱ/Ⅲ期临床试验,初步显示能持续显著抑制突变和野生TTR合成,可能会进一步逆转淀粉样变。

毛细管电泳与MALDI-TOF/MS联用测定血清转甲状腺素蛋白的化学修饰

目的建立一种毛细管电泳(CE)与基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱(MALDI-TOF/MS)联用测定血清转甲状腺素蛋白(TTR)化学修饰的方法。方法用酶联免疫吸附法(ELISA)测定20例老年性淀粉样变(SSA)患者及20名健康体检者血清TTR浓度;CE法分离血清TTR并利用MALDI-TOF/MS测定TTR的化学修饰。结果健康对照组及SSA组血清TTR浓度分别为0.25±0.04(、0.26±0.03)g/L,2组间差异无统计学意义(P>0.05);MALDI-TOF/MS分析共发现4个TTR化学修饰峰,质/荷比(m/z)分别为:13 750.86±1.48、13 830.63±2.761、3 871.70±2.70、13 919.00±14.77;分别对应未修饰-TTR、磺化-TTR、半胱氨酸-TTR和半胱氨酸甘氨酸-TTR。结论 CE法分离血清TTR能够直接利用MALDI-TOF-MS测定其化学修饰,可用于临床检测血清TTR的化学修饰。