“肝主疏泄”与肿瘤转移前微环境

免疫抑制是肿瘤转移前微环境得以形成的重要因素,在肿瘤转移中扮演重要角色。通过对“肝主疏泄”调畅气机以调控免疫功能,疏泄胆汁促脾运化以维持肝-肠免疫屏障正常,调畅情志改善压力应激增强免疫的论述,认为“肝主疏泄”为调控免疫功能的核心,基于此探析肝失疏泄、免疫抑制在肿瘤转移前微环境形成中的关联性,提出“肝失疏泄-免疫抑制-肿瘤转移前微环境”病机关联假说。并探讨风药畅达肝木、健脾扶土抑木、养肾滋水涵木、调肺佐金平木在恢复肝主疏泄上的运用,以期切断“肝失疏泄-免疫抑制-肿瘤转移前微环境”的病机关联,为中医药防治肿瘤转移提供新思路。

肿瘤转移前微环境动物模型的构建与评价方法研究进展

肿瘤转移是一个庞杂的过程,转移前微环境(PMN)概念的提出,揭示了肿瘤转移的关键因素。实验动物模型在模拟人类的疾病进程、开发新型药物及疗法和临床试验等方面有着巨大的贡献,现已被广泛用于研究肿瘤行为学相关研究,其中肿瘤的肺转移微环境模型具有操作性强、成功率高、实验效果良好等优点。基于肿瘤转移前微环境这一概念,本文围绕肿瘤的肺转移前微环境实验动物模型的构建方法及评价指标展开综述。

髓源性抑制细胞与肺癌转移前微环境的形成

转移是恶性肿瘤导致死亡的主要原因,目前尚无针对转移的药物。转移前微环境是肿瘤发生转移前在远端器官形成的适宜"土壤",有益于循环肿瘤细胞的定植。而转移前微环境的主要特征是免疫抑制,髓源性抑制细胞是近年来发现的具有抑制特异性和非特异性免疫的重要负性调控细胞。本综述对髓源性抑制细胞在转移前微环境的作用机制及潜在的干预靶点进行总结,以期揭示髓源性抑制细胞对转移前微环境的影响,进而为干预恶性肿瘤的转移提供有效的思路。

肺转移前微环境体外模型的建立与双参颗粒干预机制

目的:构建肺转移前微环境体外模型,观察S1pr1-stat3信号通路在模型成熟过程中的作用,同时验证双参颗粒对该模型的干预作用,探讨其可能的机制。方法:体外构建小鼠Lewis肺癌细胞和原代骨髓细胞共培养模型,并用S1pr1激活剂SEW2871干预髓系细胞分化的过程,观察相关蛋白MMP9、Lox、Version及Fibronectin的表达情况,并检测模型中骨髓来源的抑制性细胞(MDSCs)细胞的分化情况及双参颗粒对模型的干预效果。结果:S1pr1可以明显促进肺转移前微环境体外模型的成熟构建,S1pr1-stat3是该模型成熟的关键信号通路,双参颗粒不仅显著降低模型中该信号通路相关蛋白的表达,同时对微环境成熟的关键蛋白的表达也具有抑制作用,还可显著降低该信号通路相关的骨髓细胞向MDSCs细胞的分化(P<0.05),同时对转移前微环境中部分肿瘤源性细胞因子如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)及转化生长因子(TGF-β)有显著抑制作用(P<0.05)。结论:双参颗粒通过抑制S1pr1-stat3信号通路及部分肿瘤源性细胞因子的表达,抑制肺转移前微环境模型的成熟。

中医治疗肿瘤转移新模式——转移前微环境干预

防治肿瘤转移是目前肿瘤领域研究的热点,其中改善转移前"土壤"倍受关注。转移前微环境的中医理论及治疗策略仍不完善,结合现代医学研究成果及医疗实践,深入研究转移前环境形成病机及中医治则对防治肿瘤转移有重大意义。本文以气机升降理论为指导,结合花宝金教授治瘤经验及转移前环境相关分子机制,对转移前微环境的中医认识及干预策略进行再探讨,以期创新肿瘤治疗模式,为肿瘤转移的中医治疗提供参考。

重楼皂苷Ⅶ下调S100A8抑制肺癌转移前微环境形成

目的:评估重楼皂苷Ⅶ干预MDSCs介导转移前微环境形成的作用,揭示"正虚伏毒"转移核心病机的生物学基础。方法:在C57BL/6小鼠上建立皮下移植瘤模型,随机分为4组,分别为生理盐水对照组(NS)、重楼皂苷Ⅶ组(PP7)、紫杉醇组(PTX)、重楼皂苷Ⅶ联合紫杉醇组(PP7+PTX),每组8只,每周给药3次,共用药两周。活体成像检测小鼠成瘤情况,流式细胞术检测外周血MDSCs表达,免疫组化检测MDSCs分泌的相关细胞因子和转移前微环境形成情况。结果:与对照组相比,PP7+PTX组与PP7组均可以控制瘤重(P<0.05),且PP7+PTX组在控制瘤体积方面具有显著性差异(P<0.001);小鼠体重方面无显著性差异;外周血中MDSCs的比例无显著性差异;免疫组化显示,与对照组相比,PP7、PTX、PP7+PTX组均可以下调IDO表达(P<0.01),而PP7+PTX组可下调Arg-1的表达(P<0.05);在转移前微环境方面,免疫组化检测显示,与对照组相比,PP7、PTX、PP7+PTX组均可以下调转移前微环境形成指标S100A8(P<0.05),但对S100A9无显著性差异。结论:重楼皂苷Ⅶ可抑制小鼠皮下瘤生长,并下调S100A8抑制转移前微环境形成,揭示重楼皂苷Ⅶ可能具有扶正的作用,但是否通过调控MDSCs发挥作用尚待进一步探索。

髓源性抑制细胞在构筑转移前微环境促肿瘤转移中的作用

肿瘤细胞持续存活是肿瘤转移过程中的主要限速环节。与肿瘤微环境类似,转移前器官的局部微环境(转移前微环境)为肿瘤细胞的存活提供了适宜的环境,是肿瘤细胞在远端器官持续存活、增殖的重要条件。髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)是这一环境中的关键成分,其构筑的促增殖、炎症、免疫抑制及血管重塑的转移前微环境在肿瘤细胞的种殖、转移灶的形成过程中具有重要作用,是抗肿瘤转移治疗的潜在靶点。该研究主要介绍MDSCs构筑转移前微环境的机制及相关信号通路,为干预转移前微环境的抗肿瘤转移研究提供参考。

从转移前微环境探讨“邪之所凑,其气必虚”理论对癌症转移防治的意义

癌症转移是机体局部靶器官病理改变后的结局,局部“正虚”与“癌邪来袭”之间的因果关系以及动态变化规律是术后癌症转移辨治的关键。现代医学研究发现,靶器官转移前微环境的形成为癌转移提供了有利的“土壤”,而生物免疫治疗进入临床应用为调控肿瘤微环境防治癌症术后复发或转移提供了实践证据。中医经典《黄帝内经》提出的“邪之所凑,其气必虚”理论,认为“气虚”是病邪聚集于局部诱发疾病的重要原因。通过融汇中医学的动态辨证、整体防治的理论优势及西医对癌症转移认识的细胞学机制,提出转移前微环境是机体局部“正虚”的生物学基础;而基于转移靶器官的生物学特征,解析“邪之所凑,其气必虚”理论的现代内涵,重新认识癌转移过程中整体与局部的动态关系,将为临床中西医结合抗肿瘤治疗提供思路。

农村劳动力转移前教育研究

农村劳动力转移前教育具有重要的现实意义，它是解决“三农”问题的重要保障，是我国工业化、城镇化的重要基础，是构建终身教育体系、推进学习型社会建设的重要组成部分。同时，它还在推动农村劳动力转移中发挥着十分重要的作用。

转移前培训对农民工首份非农工作收入的影响探析

农村剩余劳动力向城镇非农产业转移是工业化和现代化的必然趋势,进城务工前在迁出地的岗前培训是促进农民工增收和城市化进程的有效途径。如何合理配置培训资源、探寻符合中国国情的农村劳动力培训模式已成为需要探究的重要问题。本文运用扩展的Mincer方程,采用流动人口大样本调查数据,对农民工转移前培训对其首份非农工作收入的影响进行了实证分析,表明参加迁出地的转移前培训、适当增加培训时长、培训主体的合理选择、培训资格证书制度的建立与完善对农民工进城务工后首份非农工作的增收有显著影响。

缺氧在转移前生态位形成中的作用

原发肿瘤通过释放肿瘤分泌因子(Tumor-derived secreted factors,TDSFs)在继发器官募集骨髓来源细胞(bone marrow-derived cells,BMDCs),创建一个适合转移肿瘤转移的转移前生态位(premetastatic niches,PMN),为肿瘤的后期转移做好前期准备。实体肿瘤常因为缺氧而导致不良预后。缺氧是促进PMN形成的重要因素。本文主要介绍了缺氧在PMN形成中的作用机制:缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factors,HIFs)依赖的LOX和LOX-like(LOXL)蛋白表达;缺氧肿瘤细胞释放TDSFs;NK细胞杀伤功能降低。

肿瘤转移前微环境形成机制的研究进展

肿瘤原发灶诱导待转移器官营造一个适宜转移的微环境,即转移前微环境。转移前微环境的形成是一个由多种细胞和细胞因子参与的复杂过程,其中肿瘤衍生因子、肿瘤外泌体以及骨髓源性细胞在转移前微环境形成中至关重要。该文概述了转移前微环境的重要组成因素和主要形成过程的新机制,并探讨可能的临床意义,以期通过阻断转移前微环境的形成,为治疗肿瘤转移提供新思路。

HPV感染对宫颈癌转移前微环境的影响

转移性宫颈癌的诊治一直是临床的难点,肿瘤转移前微环境的形成促进了宫颈癌转移。高危型HPV感染可导致宫颈癌的发生;而HPV持续感染能否促进宫颈癌转移前微环境形成尚无定论,文章就HPV感染与转移性宫颈癌、HPV持续感染促进宫颈癌PMN的形成等方面的研究进展进行综述。

逍遥散通过调节肿瘤免疫微环境抑制肺转移前微环境形成

目的探讨逍遥散抗肿瘤转移作用的机制。方法建立小鼠结肠癌CT26.WT移植瘤及肺转移模型,通过活体成像、肺组织解剖以及HE染色评价不同剂量(200、400、800 mg)逍遥散干预下的肺转移情况。免疫荧光及Western blot检测肿瘤M2型巨噬细胞标志物CD206、ARG1、PDL2表达;酶联免疫吸附试验检测血清中转化生长因子(TGF)-β和肿瘤坏死因子(TNF)-α的水平;流式细胞术检测肺组织中血管内皮生长因子受体1阳性(VEGFR1+)髓系细胞的募集情况;Western blot检测原位肿瘤组织磷脂酰肌醇3激酶(STAT3)、血管内皮生长因子(VEGF)及肺组织中转移前微环境标志物基质金属蛋白酶(MMP)-9、S100A8及Fibronectin表达。结果逍遥散干预后,肺转移灶显著减少,小鼠肺组织中MMP-9、S100A8及Fibronectin的表达量显著降低,肿瘤相关巨噬细胞发生M1极化,血清中TGF-β的水平显著降低,TNF-α的水平显著升高,小鼠肺组织中VEGFR1+髓系细胞募集明显减少,肿瘤组织中STAT3磷酸化被抑制,VEGF表达量显著降低。结论逍遥散的抗肿瘤转移活性与其抑制转移前微环境的能力有关,并且这种抑制作用可能通过肿瘤相关巨噬细胞的表型转化以及抑制STAT3信号转导实现。

乳腺癌肺转移前微环境形成机制及中医药干预研究进展

乳腺癌是目前发病率最高的癌症之一,临床上大部分乳腺癌患者往往因发生远端转移而死亡。在转移这一复杂的级联反应过程中,转移前微环境(PMN)的形成近年来被认为在肿瘤发生远端转移过程中至关重要。原发部位的肿瘤通过分泌肿瘤来源的分泌因子(TDSF)、细胞外囊泡(EV)等至转移靶器官,从而改变靶器官的微环境以适应之后的肿瘤远端转移。乳腺癌是一种具有多器官转移倾向性的癌症,近年来,大量研究揭示了乳腺癌PMN形成机制,并表明抑制乳腺癌PMN的形成过程能够减少乳腺癌转移。中医药多靶点,多成分的作用特点目前已被报道可以有效干预PMN形成。该文综述了乳腺癌肺PMN形成的机制以及中医药干预的相关研究进展。

黄芪多糖对肺肿瘤转移前微环境中HIF-1和S100A8/A9蛋白表达及肺转移的影响

目的观察不同浓度黄芪多糖(Astragalus polysaccharides,APS)通过干预肺转移前微环境(Pre-metastatic niche,PMNs)对HIF-1和S100A8/A9蛋白的影响,初步阐明APS对肺PMNs中的作用靶点及对肿瘤肺转移影响的分子机制。方法SPF级C57BL/6J小鼠90只,除空白组外,其余75只用荧光素酶(LUC)标记的Lewis肺癌细胞1×10^(6)个通过小鼠尾静脉注射构建PMNs模型,并随机分成5组:模型组、低剂量组(灌服黄芪多糖50 mg/kg)、中剂量组(灌服黄芪多糖100 mg/kg)、高剂量组(灌服黄芪多糖200 mg/kg)、芬戈莫德(FTY720)组(腹腔注射FTY7201 mg/kg),每组15只。观察不同浓度黄芪多糖对PMNs中HIF-1和S100A8/A9蛋白的影响,同时用小动物活体成像及HE染色评估肺部转移情况。接种瘤细胞次日后低、中、高各剂量组按剂量灌胃给药,每天1次,共28 d。FTY720通过腹腔注射每2 d 1次间隔给药。在前14 d通过小动物活体成像动态观察肺肿瘤转移情况,并在第14天每组随机取出5只采用Western Blot及RT-qPCR技术检测多功能蛋白聚糖、纤维连接蛋白和赖氨酰氧化酶等在肿瘤转移前微环境中具有标志性的蛋白进一步验证模型成功。在第28天取肺组织采用苏木精-伊红(HE)染色观察小鼠肺组织病理学改变,并采用Western Blot及RT-qPCR技术检测28 d所取的肺组织中HIF-1和S100A8/A9蛋白和基因的表达,取材前12 h禁食不禁水。结果HE染色观察小鼠肺组织发现,与空白组相比模型组小鼠肺组织中出现大面积肺泡壁增厚和粒细胞浸润,并出现少量肿瘤转移灶;与模型组相比,高剂量组和FTY720组小鼠的肿瘤转移灶点明显减少,肺组织趋于正常。RT-qPCR、Western Blot检测结果显示:与空白组比较,模型组小鼠肺中HIF-1,S100A8,S100A9基因和蛋白表达显著升高(P<0.05);而与模型组相比,FTY720组和APS各组上述蛋白和基因表达均下降(P<0.05)。结论黄芪多糖可通过调控肺肿瘤转移前微环境中HIF-1、S100A8、S100A9的表达水平减少肿瘤细胞肺转移。

外泌体在肿瘤转移前微环境形成中的作用

肿瘤的转移前微环境(pre-metastatic niche,PMN)特指原发肿瘤灶为肿瘤细胞远处播散和定植准备的微环境,此微环境的六个特征包括炎症、免疫抑制、血管生成/血管通透性、亲器官性、重编程和淋巴管生成。PMN形成的关键成分包括肿瘤源性分泌因子、细胞外囊泡(含外泌体)、骨髓源性细胞、免疫抑制细胞和宿主基质细胞等,其中,外泌体作为细胞间重要的信使,在肿瘤PMN的形成中具有重要作用。本综述就外泌体在肿瘤PMN形成中的作用进行探讨。

外泌体对肝细胞癌转移前生态位形成的影响

肝细胞癌(HCC)有高发病率、高转移率、低生存率、治疗效果差等特点。转移前生态位是指远处器官发生必要的变化以创造适合肿瘤细胞定植的局部微环境。外泌体是具有多种生物学功能的细胞外囊泡,在转移前生态位的形成中起重要作用。本文总结了外泌体对转移前生态位的影响,包括在HCC转移前生态位中介导特异性器官转移、增加血管生成和血管通透性、促进基质细胞活化和细胞外基质重塑、诱导HCC免疫抑制和免疫监视、为HCC靶向治疗提供新依据等;指出了利用外泌体在HCC转移前生态位中的作用,筛选出能预测肿瘤转移、预后及治疗效果的生物标志物,对延缓HCC病情进展有潜在的临床意义。

基于“痰夹瘀血,遂成窠囊”理论探讨血小板与肿瘤转移前生态位的关系

血小板在肿瘤转移前生态位的形成中起着特殊且关键的作用,削弱或抑制血小板在转移前生态位形成过程中的作用可能成为中医药干预恶性肿瘤转移的研究方向之一。该文将从“痰夹瘀血,遂成窠囊”理论初步探讨血小板在肿瘤转移前生态位形成过程中引起的痰瘀问题,并简述活血化瘀中药对转移前生态位的潜在调节作用,为活血化瘀中药防治肿瘤转移提供理论依据和为未来研究方向提供新思路。

卵巢癌转移前微环境免疫抑制的形成及其机制

腹膜广泛转移是导致卵巢癌患者手术难以切净、反复复发以及生存预后差的主要原因之一。研究发现,卵巢癌转移前通过肿瘤细胞、免疫抑制细胞和间质细胞的相互作用在腹膜特定部位形成免疫抑制的转移前微环境,包括肿瘤细胞自身特性改变、免疫细胞募集及功能异常、间质细胞分布及调控能力异常等。本文就卵巢癌转移前微环境免疫抑制的形成及其机制进行综述,以期探寻卵巢癌转移中关键分子,明确免疫逃逸关键机制,为临床卵巢癌的治疗提供新的思路。