转运必需内吞体分选复合物的结构及其在生理疾病中的作用研究进展

在酵母和后生动物体内,转运必需内吞体分选复合物(ESCRT)在细胞分选及降解泛素化的膜蛋白这一过程中发挥重要作用,使一些激素、生长因子或细胞因子受体在与配体结合后内化并被溶酶体降解。同时,ESCRT还能够导致内体膜向内形成囊泡,从而介导多泡内体的形成。因为配体介导的受体下调在信号衰减中起着重要作用,所以ESCRT的组件受损会引起一系列的生理疾病。本文就国外对ESCRT的研究及其在防止癌症、神经退行性疾病和细菌感染中的作用以及RNA病毒利用ESCRT完成出芽生殖过程的研究进行综述。

ESCRT系统:一个多功能的蛋白转运及膜剪切机器

转运必需内体分选复合物(endosomal sorting complex required for transport,ESCRT)系统是真核细胞中完成内体(endosome)膜内陷以形成多囊泡体(multi-vesicular body,MVB)的分子机器.其主要功能是促进被泛素(ubiquitin)标记的膜蛋白的降解,还与细胞分裂、病毒出芽、细胞自噬以及真菌pH感知相关.ESCRT系统包括ESCRT-0,-Ⅰ,-Ⅱ,-Ⅲ和Vps4-Vta1共5个蛋白-蛋白复合物.晶体学研究已经解析了大部分复合物的结构.其促使膜内陷的分子机理一般认为分3步.首先是ESCRT-Ⅰ和-Ⅱ在内体膜上结合并促使内体膜内陷形成初始芽体.之后,ESCRT-Ⅲ在芽体颈部聚合并导致芽体的剪切,从而将内腔囊泡(intralumenal vesicles,ILVs)释放到内体腔内,形成MVB.最后,Vps4/Vta1复合物则以水解ATP提供能量将聚合的ESCRT-Ⅲ解聚以循环使用,完成更多的出芽过程.本文将对ESCRT系统的结构、出芽机理和生物功能几方面做一个综述.

ESCRT机制对阿尔茨海默病作用的研究进展

阿尔茨海默病(AD)是人类衰老过程中影响老年人智力、自理能力以及致残和新的致死病因的重大疾病之一。神经元中tau蛋白的过度磷酸化以及β淀粉样蛋白(Aβ)的沉积是AD发病的主要假说,目前仍无有效治疗AD的方案。转运必需内体分选复合物(ESCRT)在蛋白质降解及维持细胞结构完整、功能稳定方面发挥重要作用。ESCRT识别分类泛素化的病理tau蛋白及Aβ产生多囊泡体进入溶酶体降解或分泌,从而减轻tau蛋白及Aβ的神经元毒性作用。此外,ESCRT还能修复神经元突触的损伤,减少神经元的凋亡。因此,ESCRT机制的研究可能为治疗和延缓AD的进展提供新的研究思路和方向。

褐飞虱安全高效RNAi靶基因的筛选及Snf7同源基因的控害效果

褐飞虱(Nilaparvata lugens)是一种具有高繁殖力、强适应性和迁飞性的重要水稻害虫。为更有效地获得安全高效的褐飞虱RNAi靶标基因,建立了一套安全高效RNAi靶基因的筛选流程,获得了32个安全高效致死候选基因,并检测了其中12个基因的RNAi效率。进一步对其中的转运必需内吞体分选复合物Ⅲ亚基Snf7同源基因(简称为NlSnf7)的控害效果进行了研究。NlSnf7基因在褐飞虱各个时期和组织均有表达。通过注射法和饲喂法RNAi技术对NlSnf7进行低剂量干扰,结果表明干扰后NlSnf7的mRNA表达水平显著降低,褐飞虱的校正死亡率在每头注射50 ng后第13天可达70%,饲喂50 ng/μL后第9天可达48%;注射dsNlSnf7后第5天NlSnf7的蛋白水平也显著降低。此外,选择无连续21 bp相同序列的亚洲玉米螟和白背飞虱进行dsNlSnf7注射,发现与对照组相比,实验组均无显著变化。这些结果表明dsNlSnf7片段是一个高效安全的RNAi靶标分子。

ESCRT与TORC1共同调控微自噬

微自噬是真核生物体利用溶酶体直接降解蛋白质和受损细胞器的过程,在维持细胞稳态和生长发育中发挥重要作用。作为影响自噬流进程的关键复合物,内体分选转运复合体(endosomal sorting complex required for transport,ESCRT)和雷帕霉素靶蛋白复合体1(target of rapamycin complex 1,TORC1)在微自噬的调控通路中存在协同作用。本文通过系统性归纳并总结ESCRT与TORC1共同调控微自噬的分子机制,同时比较在不同类型的自噬中调控机制的差异,分析该领域仍存在的一些未解之谜,为发现调控自噬的新型分子机制提供可行性思路,为人类自噬相关疾病药物的研究提供潜在新靶点。