氟喹诺酮类药物致神经系统和软骨毒性的机制研究进展

本文综述近年来国内外公开发表的相关文献,总结分析氟喹诺酮类药物(FQs)致中枢神经不良反应和软骨毒性的分子机制。研究表明FQs产生的神经毒性与NMDA、GABA受体相关;其软骨毒性与细胞基质、DNA、Mg2+及β1整合素的影响有关。并证明FQs的毒性与氧化应激有密切关系,一些抗氧化剂和抗氧化酶能降低FQs的毒副作用。这为进一步深入研究氧化应激诱导FQs毒性机理提供了重要的理论指导,同时对临床合理用药来减少不良反应具有重要的意义。

喹诺酮类抗菌药物的软骨毒性及作用机制的研究进展

目的综述喹诺酮类药物(quinolones,QNs)的软骨毒性及其作用机制,为新QNs开发及临床合理用药提供参考。方法对近10年发表的相关文献进行分析、整理和归纳,分别按QNs的毒性损伤特点、在儿科的应用现状及存在问题、毒性作用机制3个主要部分进行介绍。结果与结论目前,国内外围绕儿童使用QNs是否安全的争议尚没有明确的结论;对QNs致关节软骨损伤的作用机制还不清楚;我们的近期研究结果表明,QNs可能通过干扰β1整合素受体而影响ERK/MAPK信号通路的激活,最后促使软骨细胞凋亡。

喹诺酮类药物的软骨毒性

喹带酮(quinolones,QNS)类抗菌药的动物软骨毒性作用已确定无疑.但是,QNS类药物能否在孕妇及儿科安全应用一直是个悬而未决的问题.该类药物对胎儿及儿童骨骼生长发育的影响如何,各国均持慎重态度,以避免在若干年后出现反应停事件样的悲剧.1 动物实验在大鼠、小鼠、猪、犬、兔和猴等动物实验中均显示QNS类药物有关节软骨毒性作用.不同种属动物对QNS类药物的软骨毒性敏感性不同,迄今为止的几种实验动物中.犬是对QNS类药物软骨毒性最敏感的动物.同时QNS类药物的软骨毒性作用也显示明显的年龄差异性,年龄越小。

西那沙星对幼龄大鼠的软骨毒性

目的:观察西那沙星(sinafloxacin)静脉注射对幼龄大鼠关节软骨的影响。方法:40只大鼠,雌雄各半,按照体重随机分为西那沙星低、高剂量组(iv,10和60 mg·kg^(-1))、加替沙星阳性对照组(iv,60 mg·kg^(-1))和空白对照组(iv生理氯化钠溶液10 mL·kg^(-1))。各组连续给药7 d。d7给药后24 h处死动物取完整膝、髋关节进行病理组织学检查。结果:西那沙星可使幼龄大鼠膝、髋关节软骨表层幼稚软骨细胞数量减少,骨骺软骨细胞变性坏死,且存在量效关系。结论:西那沙星10～60 mg·kg^(-1)连续iv 7 d对幼龄大鼠关节软骨有破坏作用。

喹诺酮类药物的软骨毒性

自20世纪60年代第一个喹诺酮(Quino-lones,QNS)类抗菌药萘啶酸的发现,QNS类药物在抗微生物化疗药物中正起着越来越大的作用.80年代又开发了氟喹诺酮(FQNS)类抗菌药物,具有抗菌谱广、抗菌活性强、与其它抗菌药较少产生交叉耐药性、毒性反应小、给药方便、成本低等优点,使其易于推广应用.但是,在动物实验中发现QNS类药物对幼龄动物关节软骨有毒性作用,使其在儿童、青少年及孕妇的用药受到限制,为进一步认识QNS类药物的关节软骨毒性,现将有关研究综述如下.

CPLX软骨毒性的追踪观察

目的我们已观察到孕妇口服环丙沙星(CPLX)后的胎儿软骨结构超微结构发生了特异性变化,即胎儿软骨细胞的空泡变性,基质丢失,并以药物浓度的存在为基础。为观察这种病变于停药后能否恢复,组织中药物是否消失,我们做了追踪观察。材料和方法搜集孕妇因外伤等流产的胎儿4例,且流产前1月左右因感染曾服用CPLX,500～600mg/次,日二次,用药5～7天。孕龄19～24周;标本采集、电镜标本处理及药物浓度的测定方法同前。结果停药1月后与停药1～2天观察到的胎儿软骨的超微结构改变相比较,4例中变性的软骨细胞均有不同程度的恢复,表现为几种不同状态的软骨细胞存在,有的软骨细胞严重空泡变性及基质丢失,有的软骨细胞轻度肿胀、细胞质中细胞器及染色质聚集现象部分恢复,有的软骨细胞结构恢复完整,各例恢复完全的细胞数也不同。4例口服CPLX1月后(即流产时)孕妇的母体静脉血、胎儿脐血及胎儿软骨中的CPLX的浓度,均为零。说明虽然CPLX很容易通过胎盘进入胎儿体内,胎儿软骨中CPLX浓度很高,但随着机体的不断代谢,至少到停药一月时已代谢完毕。结论我们观察到孕妇口服CPLX后的胎儿软骨软骨细胞的空泡变性,基质丢失胞核染色质的异常,但无软骨细胞的坏死和裂隙形成。有学者用1mg/L浓度的环丙沙星及氧氟沙星孵育成人软骨细胞2周,48小时即出现软骨细胞的坏死、空泡变性,基质丢失等,这种变化呈浓度依赖性,而对照组却无类似的改变。临床也有关节病的报道,如有儿童用环丙沙星10mg/kg治疗沙门菌肠炎,出现膝关节肿胀,48小时内恢复。均证明喹诺酮(QNS)类药物的关节软骨毒性不仅可以发生在多种动物中,而且可以发生在人中,但机率少,程度轻,可能与此类药物的种属差异及人体用药量较低有关。进一步追踪观察结果提示,孕妇口服CPLX停药后,随着时间的延长、机体的不断代谢,胎儿血浆及软骨中的药物浓度渐减少至消失,胎儿软骨的超微结构变化有不同程度的恢复,各例恢复程度的不同可能存在个体差异。相似于在动物实验中观察到软骨细胞的超微结构变化基本是可逆的,只是修复比较慢。由于目前观察的病例少,时间短,人体停药后软骨细胞及基质的结构和功能能否完全恢复,需多长时间,短时的超微结构变化的长远影响如何,有待于进一步研究。

环丙沙星的软骨毒性作用

喹诺酮(Quinolones, QNS)类抗菌药,因具有抗菌谱广,抗菌活性强,与其它抗菌药较少产生交叉耐药性,毒性反应小,给药方便、成本低等优点,在临床上得到广泛应用。但是,在动物实验中发现QNS类药物对幼龄动物关节软骨有毒性作用,为进一步认识QNS类药对人体关节软骨毒性,我们用微生物法检测了10例因感染而应用环丙沙星(Ciprofloxacin, CPLX)的中晚期引产的孕妇血浆、羊水及胎儿血浆、软骨中CPLX浓度。并测定了胎儿大体骨骼发育情况。

喹诺酮类药物对离体兔软骨细胞的毒性

目的 :评价几种喹诺酮类药物对幼龄兔软骨细胞的相对毒性 ,软骨毒性与浓度、时间、年龄的关系。方法 :采用兔软骨细胞体外培养的技术 ,观察细胞形态 ,四氮甲基唑蓝 (MTT)法评价细胞的增殖 ,二甲基亚甲蓝 (DMB)法评价细胞蛋白多糖的含量。观察环丙沙星、左氧氟沙星、氟罗沙星、帕珠沙星对 1月龄兔软骨细胞的影响 ,及环丙沙星对 1,3,5月龄兔软骨细胞的影响。结果 :喹诺酮类药物使细胞形态发生改变 ;抑制细胞的增殖的作用依次为环丙沙星 >左氧氟沙星 >氟罗沙星 >帕珠沙星 ;对蛋白多糖含量的作用为环丙沙星 >左氧氟沙星 >氟罗沙星、帕珠沙星 ;环丙沙星的抑制作用随作用时间的延长和浓度的增加而增加 ,随兔年龄的增大而减少。结论 :喹诺酮类几种药物的软骨毒性存在着差异 ,且随浓度、时间、年龄不同而不同。

环丙沙星对幼龄大鼠软骨的影响

随着喹诺酮类 (QNS)药物的广泛应用 ,QNS药物引起的不良反应也越来越引人们的重视 ,其中QNS类药物对儿童的软骨是否有损伤 ,是否会影响儿童的生长发育 ,至今还是一个争议较大的问题。在动物实验中 ,发现 QNS药物确实对幼龄动物的关节软骨引起损伤 ,主要见于负重关节 ,而且年龄越小损害程度越严重 ,并具有种属特异性。为确实 QNS药物对幼龄动物软骨的损伤、损伤的程度及损伤是否可逆 ,我们用微生物单层琼脂扩散法来监测环丙沙星 (CPL X)三个剂量组 [10 0 0、5 0 0、5 0 mg/ (kg· d) ]每天分 2次给药及空白组连续给药 10 d,停药后不同时间的膝关节的药物浓度及血中药物浓度 ,并对膝关节的软骨组织作了光、电镜观察。结果表明 ,环丙沙星对幼龄大鼠 (2 1d)的膝关节软骨有特异的亲和力 ,停药 2 4h后三个不同剂量组的软骨内的浓度均高于血药浓度 ,停药 6周后在膝软骨中还能测到药物浓度 ,三个不同剂量的膝软骨组织在光、电镜下均可见有明显的损伤 ,此病理损伤在停药 6周后还可见到。本实验再次表明 ,CPL X对幼龄动物软骨组织有明显的损伤作用。

恩诺沙星对肉仔鸡胫骨关节软骨的影响

为了探究氟喹诺酮类药物恩诺沙星对禽类胫骨发育的影响,以恩诺沙星为研究对象,选取雄性肉鸡鸡雏,随机分成5组,分别为空白组、10 mg/kg体重组、30 mg/kg体重组、60 mg/kg体重组、100 mg/kg体重组,每组36只,于1日龄和7日龄进行相应的给药处理,在7、14、21、28、35、42 d每组随机抽取6只肉鸡,取部分胫骨关节软骨做组织切片用,观察胫骨关节软骨组织结构变化并记录关节软骨细胞数量,评价胫骨关节软骨的发育情况。结果表明,恩诺沙星对肉鸡胫骨关节软骨的组织结构影响不显著,静止区软骨细胞和肥大区软骨细胞在不同生长时期时,不同剂量恩诺沙星对其细胞数量影响差异不显著。

喹诺酮类药物在儿科中的应用

喹诺酮类药物是广谱抗菌药 ,对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、分枝杆菌、厌氧菌、军团菌、枝原体、衣原体均有活性 ,具有口服生物利用度好、组织渗透性高、消除半衰期长等优点。因为在动物模型中发现喹诺酮类药物有引起关节损伤的问题 ,所以在儿科中的应用受到限制。然而 ,却未见喹诺酮类药物引起人关节损伤的正式文献报道。在许多特定的儿科感染中 ,包括假单胞菌重复感染引起的肺囊性纤维化 ;假单胞菌和其它革兰氏阴性菌感染(如尿路感染和骨髓炎 ) ;发热性中性粒细胞减少 ,应进一步研究喹诺酮类药物的临床疗效和耐受性。喹诺酮类药物对儿科的由多药耐药的肺炎链球菌和革兰氏阴性菌引起的脑膜感染、由肠致病菌引起的肠胃炎和分枝杆菌感染的疗效应进一步研究。

新喹诺酮在儿科中的应用

新喹诺酮在儿科中的应用已引起人们的普遍关注。本文就喹诺酮的软骨毒性、临床应用及使用原则等研究近况作一介绍。