肿瘤放射治疗中辐射增敏剂的应用进展

肿瘤放射治疗中辐射增敏剂的作用机制主要包括改变肿瘤微环境、清除自由基和电子、细胞周期同步化、抑制DNA损伤修复、促进细胞凋亡和生物还原作用。目前临床应用的常规辐射增敏剂有硝基咪唑类化合物、环氧化酶-2抑制剂、铂类、天热药物,为减轻不良反应,采用小剂量多次照射或与解毒药物并用或局部用药等。新型辐射增敏剂有纳米粒、核仁素的特异性核酸适配体AS1411、STAT3反义寡核苷酸,他们作为放疗增敏剂能在肿瘤组织内被动靶向地聚集,进而达到杀死肿瘤的目的。近年来,寻找更高效辐射增敏剂的重点放在能影响某些还原酶的药物,设法进一步加重肿瘤乏氧状态,并且使提升细胞放射抗性的蛋白表达量下降,从而发挥细胞毒作用。

瘤体注射RS辐射增敏剂对瘤组织氧分压的影响

作者采用EH-2型组织氧分压测定仪,在注射RS辐射增敏剂前后,分别测定了小鼠的正常组织及S_(180)实体瘤组织的氧分压。结果注药前小鼠Pto_2(正常组织氧分压)和Ptto_2(肿瘤组织氧分压)分别为5.12±0.66(SD)和1.15±0.23(SD)KPa;瘤体注药1、5、10、20、25Ptto_2 min后,Ptto_2分别为26.05±5.14(SD),14.52±2.82(SD),10.27±1.59(SD),3.53±1.13(SD)和2.19±0.27(SD)KPa。表明瘤体注射RS辐射增敏剂能明显提高Ptto_2,从而可提高癌细胞对放、化疗的敏感性。

辐射增敏剂甲硝唑氨酸对坪期V_(79)细胞DNase活力的影响

研究了辐射增敏剂甲硝唑氨酸(CM)对受照前后坪期V_(79)细胞DNase活力的影响。结果表明CM在一定浓度范围内(1—10mmol/L)对DNase的激活作用有浓度依赖关系。细胞经6—12Gyγ线照后DNase活力亦增高,若照射合并CM处理后,则对DNase激活有相加作用。还就DNase活力升高与DNA链断裂间的可能关系进行了讨论。

瘤体内注射辐射增敏剂的研究

作者给小鼠S_(180)瘤体内直接注入研制的RS辐射增敏剂.结果:对照组瘤体不断增大,直至动物死亡,肿瘤平均10d增长率为77.1％(n=20).单独用辐射增散剂(RS)与单独放疗组结果接近,其10d增长率分别为47.5％(n=20)和47.1％(n=26).照射加RS组的10d增长率为-10.1％(n=26).本研究将增敏剂直接注入瘤体,可避免因瘤体循环差肿瘤区不易达到足够药物之弊.RS中除含有中药抑制癌的成分外,还含有一定量的H_2O_2.3％H_2O_2溶液每ml能释放10ml的氧,因而可使瘤体内有充分的氧以达到辐射增敏作用.

辐射增敏剂和生物还原剂的作用机理与近期发展概况

辐射增敏剂的基本原理是它能够增加细胞(特别是乏氧细胞)对射线的生物学效应,其中研究得较多的是具有亲电子性的2-硝基咪唑类化合物,如SR-2508,Ro03-8799和RSU-1069等,这些辐射增敏剂都具有较强的增敏作用及各自的特点.在RSU-1069基础上发展起来的双功能性化合物,即具有辐射增敏与生物还原毒性的化合物,能在乏氧条件下通过酶的作用(如细胞色素P450酶系)转变为一系列对乏氧细胞有选择性毒性的代谢物.

乏氧细胞辐射增敏剂——是幻想或是难以回答

放疗在控制肿瘤方面是一种重要手段,并且已在技术、物理、肿瘤定位和治疗方面有了戏剧性的改善。用射线对肿瘤控制率获得了净增益。随着14年的临床评价,至今在化学修饰剂中,乏氧细胞辐射增敏剂已有十分广泛的研究。不幸的是,几乎所有Misonidagole(Miso)的Ⅲ期临床试用都没有导致疗效增加。Ⅱ期临床试用未获成功,就象一头死象重压在乏氧细胞增敏剂的进一步生物学和临床评价的前进道路上(见图),这不利于从持怀疑态度的临床医生和生物学家方面获得继续支持。虽然Miso不是最好的乏氧细胞辐射增敏剂。

辐射增敏剂AK2123和辐射防护剂WR2721对受照人肝癌细胞DNA双链断裂与修复的影响

目的：探讨辐射增敏剂ＡＫ２１２３和辐射防护剂ＷＲ２７２１对肝癌细胞ＤＮＡ损伤与修复的影响．方法：用脉冲交变电泳法（ＰＦＧＥ）和￣３Ｈ－ＴｄＲ掺入法，测定上述两药物对受照人肝癌细胞ＤＮＡ双链断裂（ｄｓｂ）与修复及ＤＮＡ合成的影响．结果：在０～８０Ｇｙ剂量范围内，随着照射剂量增加，肝癌细胞ＤＮＡ残留率逐渐降低（１００％～５７．０％），ＤＮＡｄｓｂ量亦逐渐增多，照前给ＡＫ２１２３或ＷＲ２７２１，均能显著地降低ＤＮＡ残留率，使ＤＮＡｄｓｂ量增多，加重ＤＮＡ损伤（Ｐ＜０．０５）；２０Ｇｙ受照细胞保温０～１２０ｍｉｎ，在６０ｍｉｎ时ＤＮＡｄｓｂ开始被修复（Ｐ＜０．０５），而ＡＫ２１２３组为１２０ｍｉｎ（Ｐ＜０．０５），ＷＲ２７２１在３０ｍｉｎ后有修复的趋势；ＡＫ２１２３在６２．５～５００μｇ／ｍｌ内其参入率显著升高（Ｐ＜０．０５），呈促进ＤＮＡ合成作用，ＷＲ２７２１则随药物浓度增加其参入率降低（Ｐ＜０．０５），抑制ＤＮＡ合成．结论：ＡＫ２１２３和ＷＲ２７２１显著加重受照肝癌细胞的辐射损伤，促进ＤＮＡｄｓｂ量增加，抑制其修复过程．

肿瘤辐射增敏剂尼可胺的一般药理学研究

目的:研究新型肿瘤辐射增敏剂尼可胺的一般药理学。方法:取小鼠随机分为溶媒对照组和尼可胺低、中、高剂量(375、750、1500mg.kg-1)组,每组10只,尾静脉注射相应药物,考察给药后各组小鼠的主动活动次数和平衡能力。取犬随机分为溶媒对照组和尼可胺低、中、高剂量(180、360、540mg.kg-1)组,每组6只,股静脉注射相应药物,考察各组犬给药前后不同时间的血压、心电图、心率、心律以及呼吸频率和幅度的变化情况。结果:与溶媒对照组比较,尼可胺各剂量组小鼠的自主活动次数和平衡能力无明显变化,但高剂量组上述2项指标有下降趋势;尼可胺各剂量组犬给药前后不同时间的血压、心电图、心率、心律以及呼吸频率和幅度均无明显变化。结论:尼可胺1500mg.kg-1对小鼠的中枢神经系统有一定影响,但不显著;尼可胺在本实验用药剂量下对犬心血管系统、呼吸系统的生理功能均无明显影响。

三种辐射增敏剂对受照人肝癌细胞DNA损伤与修复的影响

用脉冲交变电场凝胶电泳法（ＰＦＧＥ）研究了辐射增敏剂ＡＫ２１２３、ＫＵ２３８６和Ｍｉｓｏ在乏氧条件下时受照人肝癌细胞ＤＮＡ双链断裂（ｄｓｂ）与重接修复的影响。结果表明，乏氧时受照细胞的ｄｓｂ量减少，三种药物在４０～８０Ｇｙ范围内均增加ｄｓｂ量，ＡＫ２１２３组和有氧组的ＤＮＡ残留率均较乏氧组下降（Ｐ＜０．０５）；三种药物均能增加未被重接修复的ｄｓｂ量，ＡＫ２１２３、ＫＵ２３８６和对照组在保温６０分钟时，ｄｓｂ均趋于完全修复，但Ｍｉｓｏ组１２０分钟时，ｄｓｂ仍未修复。提示三种药物在乏氧时对受照肿瘤细胞起着促进ｄｓｂ增加，加重ＤＮＡ辐射损伤，且抑制其修复的作用。

新型辐射增敏药CM对受照肝癌H_(22)细胞DNase作用的研究

本文报道了新型辐射增敏药甲硝唑氨酸(CM)及其与Ca^(+2)结合后对肝癌H_(22)细胞DNase作用,并观察了CM,CMCa及Ca^(+2)和三者分别对受30Gyγ线照射细胞DNase活力的影响。结果表明,CM浓度在10mmol/L以下对H_(22)细胞DNase有激活作用。以5mmol/L时激活作用最强,在5mmol/L以下随药物浓度的增加,激活作用随之增加,CM与Ca^(+2)结合成CMCa后对细胞DNase的激活作用与CM相似,两者无显著差别(p>0.05),CM、CMCa的这种激活作用与γ线照射后对DNase活力增高有叠加作用,而Ca^(+2)对受照或非受照H_(22)细胞DNase活力无明显的影响。上述结果表明,CM及其与Ca^(+2)结合成CMCa后无论对受照或非受照H_(22)细胞DNase均有激活作用。这种通过激活受照肿瘤细胞DNase叠加活力的增加、增强DNA破坏而提高肿瘤放疗效果,可能是其放疗作用的机制之一。

苯并咪唑类化合物的合成及辐射增敏作用

为了寻找低毒和有效的辐射增敏剂,合成了苯并咪唑类化合物2-硝基苯并咪唑-1-甲酸乙酯,2-羟基苯并咪唑-1-甲酸乙酯及1-取代2-(3’-吡啶基)-5(6)-硝基苯并咪唑类化合物,并对小鼠Ehrlich腹水癌细胞进行了辐射增敏实验,初步结果证明所试化合物有不同程度的辐射增敏效果。

肿瘤放化疗增敏药甲硝唑氨酸钠的药效学研究

用离体细胞克隆活存、荷瘤动物肿瘤生长延迟及临床疗效观察的方法，研究了甲硝唑氨酸钠（ＣＭＮａ）对肿瘤治疗的放化疗增敏作用。乏氧Ｖ７９细胞经γ线照射及ＣＭＮａ处理后，与单独照射相比细胞活存明显降低，ＳＥＲ为１．２６～２．３２。荷Ｌｅｗｉｓ肺癌、Ｂ１６黑色素瘤及ＥＭＴ６乳腺癌小鼠经单次或分次γ线照射及ＣＭＮａ处理后，肿瘤生长速度明显减慢，肿瘤生长延迟无数明显增加。荷Ｂ１６、ＥＭＴ６小鼠经卡铂及ＣＭＮａ治疗后，与单独卡铂组相比，肿瘤生长速度减慢，肿瘤抑制率增加。９６例肺癌化疗病人及８０例食管癌放疗病人加用ＣＭＮａ后，与单独放化疗相比，完全反应（ＣＲ）＋部分反应（ＰＲ）百分率明显增加。上述结果从不同研究层次证实了ＣＭＮａ对肿瘤治疗的放化疗增敏作用。

9401对H22肝癌小鼠放射增敏效应的研究

目的探讨9401对H22肝癌小鼠的放射增敏作用。方法建立H22肝癌小鼠模型，按照给药和照射的不同，分为空白对照组、单纯照射组、烟酰胺联合照射组、9401高剂量联合照射组、9401中剂量联合照射组和9401低剂量联合照射组。照射后观察H22肝癌小鼠的肿瘤生长情况、记录肿瘤照射后的生长时间，并计算肿瘤生长的延迟时问和各组的放射增敏系数。照射后28d处死小鼠，剥瘤称重，计算抑瘤率。结果9401高、中、低各剂量联合照射组均能延缓肿瘤生长，其中9401高、中剂量联合照射组与烟酰胺联合照射组相比，差异有统计学意义（t=24．7和7．5，P均〈0．01），且9401高、中剂量组辐射敏感性均显著增高，增敏系数分别为2．13、1．73，明显高于烟酰胺联合照射组的增敏系数1．61，差异有统计学意义（江2．26和9．04，P均〈0．05）；9401高、中、低各剂量联合照射组的抑瘤率分别为64．5％、50．9％、42．6％，烟酰胺联合照射组的抑瘤率为53．2％，9401高剂量组抑瘤效果显著高于烟酰胺联合照射组，差异有统计学意义（t=2．8，P〈0．05）。9401高、中、低各剂量组与单纯照射组相比，抑瘤率差异有统计学意义（t=5．7，4．0和2．2，P均〈0．05）。结论9401对H22肝癌小鼠肿瘤生长有明显的抑制作用，抑制肿瘤作用随给药剂量的增加而逐步增强，放射增敏效果显著，临床应用前景广阔。

6—硝基化合物对小鼠小肠隐窝上皮细胞增敏作用的研究

乏氧细胞增敏剂的研究是国内外许多学者关注的重要研究课题之一。6-硝基化合物(简称Ⅱ号药)是中国医科院放射所研制的系列增敏剂中我室经体内,体外肿瘤细胞两步筛选出的较为理想的辐射增敏剂.为了解Ⅱ号药对正常组织的作用情况,本文观察了Ⅱ号药对小鼠小肠隐窝上皮细胞的增敏作用.

大蒜素在重离子放射治疗中的潜在用途

综述了大蒜素对正常细胞的保护机制和对肿瘤细胞的抑制机制,并将其与辐射保护剂和辐射增敏剂的作用机制进行了比较,提出大蒜素在放射治疗中对正常细胞具有辐射保护效应,而对肿瘤细胞具有辐射增敏效应。设想大蒜素的辐射保护和辐射增敏这种双重效应及其他优点在肿瘤放射治疗中能提高辐射生物学效应,进一步改善治疗效果,在临床应用中具有潜在的价值。

尼尔雌醇对宫颈癌放疗的影响

我们在雌激素对宫颈癌细胞系具有放射增敏作用的实验基础上，将尼尔雌醇应用于宫颈癌放射治疗的病人，每月服药一次，每次5mg，并以同时期、同年龄、同期别、同病理类型的宫颈癌放疗病人作为对照。本又结果显示，尼尔雌醇能提高治愈率，具有放射增敏作用，与对照组比较P＜0.01。服药组病人的放射反应发生率并不降低，但持续时间较短。我们在尼尔雌醇的应用中偶然发现，尼尔雌醇可用于治疗直肠、小肠等部位的急性放射反应，尤其治疗小肠反应效果甚好。一次服用尼尔雌醇5mg，可治愈大部分小肠反应，减轻大多数直肠反应，尤其是较轻程度的直肠反应。尼尔雌醇还能改善个别病人的精神和食欲。我们的观察显示，将尼尔雌醇合并应用于宫颈癌放射治疗是安全的，并且常可取得良好效果。

全量吉西他滨联合放疗治疗非远处转移的胰腺癌

吉西他滨治疗胰腺癌有疗效，而且还是一种有效的辐射增敏剂。美国西北大学Robert H Lurie综合癌症医院的研究人员完成了一项多中心Ⅱ期临床试验，旨在评价全量吉西他滨在三维适形放疗（3D-CRT）之前和同时治疗非远处转移的胰腺癌患者中的安全性和有效性。结果发表在J Clin Onco/上。