野野村放线菌DB-3-04产达巴万星前体A-40926 B_(0)发酵培养基优化

目的优化野野村放线菌产达巴万星前体A-40926 B_(0)的发酵培养基配方。方法在单因素试验的基础上通过Plackett-Burman试验、最陡爬坡试验以及Box-benhnken响应面法设计优化A-40926 B_(0)发酵培养基,使用Design Expert 13.0对实验数据进行分析。结果培养基各成分中影响A-40926 B_(0)产量的4个主要因素是麦芽糊精、黄豆饼粉、酵母浸粉和鱼蛋白胨,其最佳浓度分别为38.18、46.00、21.29和6.06 g/L,A-40926 B_(0)产量达到2379.67 mg/L。结论经优化后,A-40926 B_(0)的摇瓶产量较原始培养基产量提高了281.39%,为后期发酵罐中试与生产提供了重要参考。

半合成糖肽类抗生素达巴万星前体A40926的生物合成

综述了继替考拉宁之后的第二代半合成糖肽类抗生素达巴万星前体A40926的研究进展,包括其结构、发酵生产、生物合成以及结构修饰。重点阐述了A40926的生物合成基因簇以及合成途径。达巴万星是A40926的半合成化合物,目前处于Ⅲ期临床研究,它具有比万古霉素和替考拉宁更强的生物活性。

新糖肽类抗生素达巴万星

达巴万星(dalbavancin)是一种新型糖肽类抗生素,其作用机制与万古霉素和替考拉宁相同,抑制G^+菌细胞壁的生物合成。体内、外试验表明,达巴万星对于G^+菌包括耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)、甲氧西林敏感金葡球菌(MSSA)、凝固酶阴性葡萄球菌(CoNS)、链球菌等具有抗茵活性。对耐G^+病原菌包括耐青霉素和头孢曲松肺炎链球菌、替考拉宁不敏感CoNS、非vanA型肠球菌具有活性;对G^+厌氧菌也具有活性。达巴万星具独特的药动学性质,可每周间隔用药。目前,达巴万星在治疗导管相关的血源性感染以及皮肤和软组织感染已取得了良好的效果。

新型糖肽类抗生素——达巴万星

随着广谱抗菌药物及免疫抑制剂的使用，人口老龄化社会现象，抗菌药物耐药问题日益严重。和抗菌药物耐药相比，研制一种新型的抗菌药物的速度远远落后于前者。耐药的革兰阳性（G^＋）球菌是导致临床抗感染治疗失败的主要原因之一。

新型糖肽类抗生素达巴万星

达巴万星是一种新型注射用半合成糖肽抗生素,适用于复杂感染及多重耐药菌造成感染的抗菌治疗。其对革兰阳性病原体有抗菌活性,且对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)具有特别强力的活性;对耐G+病原菌包括耐青霉素和头孢曲松肺炎链球菌、替考拉宁不敏感CoNS、非vanA型肠球菌具有活性;对G+厌氧菌也具有活性。介绍了达巴万星的特性、制备工艺以及临床试验,指出了达巴万星具有独特的药动学性质,通过微生物发酵获得,在治疗导管相关的血源性感染以及皮肤和软组织感染已取得了良好的效果,是理想的第二代糖肽抗生素。

新型糖肽类抗生素达巴万星

达巴万星是一种新型半合成糖肽类抗生素,用于治疗革兰阳性菌引起的成人急性细菌性皮肤和皮肤组织感染(ABSSSI),抗菌谱包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)、凝固酶阴性葡萄球菌(Co NS)和链球菌。与同类药物万古霉素、替考拉宁相比,抗菌活性相当或更强,每周1次静脉注射给药,患者顺应性更好。本文对其作用机制、抗菌活性、药动学、临床试验和安全性等进行简要介绍。

新型脂糖肽类抗生素达巴万星、奥利万星和特拉万星的研究进展

细菌感染,尤其是耐药菌感染,近年来一直威胁着人类的健康,新型抗生素的开发也从未停止过。达巴万星、奥利万星和特拉万星是近年来新上市的3种新型脂糖肽类抗生素,用于革兰阳性菌导致的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染的治疗,具有抗菌活性高、对耐药菌有效、半衰期长等优点。研究表明,新型脂糖肽类抗生素治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染的效果不低于万古霉素。本文从作用机理、抗菌活性、药动学、临床有效性及安全性几方面对这3种新型脂糖肽类抗生素进行了综述。

A40926高产菌株的选育及发酵工艺优化

目的通过菌种选育与发酵工艺优化,提高A40926发酵产量。方法本文采用紫外线和亚硝基胍两种方法诱变,结合抗生素抗性筛选方法,对A40926的产生菌Nonomuraea sp.SIPI-H3020进行诱变选育,并通过工艺优化提高发酵产量。结果筛选得到一株高产突变株Nonomuraea sp.SIPI-H5972,其发酵效价比出发菌株提高了257%。在优化的摇瓶发酵工艺下,突变株SIPI-H5972的发酵效价达到990μg/m L,又提高了153%。通过补料工艺优化,在50L发酵罐中发酵效价为1223μg/m L,比摇瓶发酵提高了23.5%。结论紫外线和亚硝基胍诱变并结合抗生素抗性筛选对提高A40926发酵单位效果明显,补料工艺可以显著提高其产量。

抗MRSA感染新药的应用与研究进展

抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)感染和对多重耐药金黄色葡萄球菌的治疗一直是临床的严峻挑战。头孢洛林、达巴万星、特地唑胺和奥利万星是美国FDA最新批准的用于抗MRSA感染的药物,本文将对它们的结构特点与作用机制、体内外抗菌活性、不良反应以及临床应用与未来发展进行综述,并着重分析其特性和优劣势。

FDA批准上市获得QIDP认证的新药概况

目的了解FDA批准上市的QIDP认证的8种新抗菌药概况。方法查阅近年来国内外相关文献75篇,对其进行归纳、总结和分析。结果目前全球已上市8种QIDP认证的抗菌药,适用于治疗由耐药致病菌引起的严重感染,抗菌谱广,抗菌活性强,耐受性良好。结论 FDA批准上市的8种QIDP认证抗菌药在全球面临耐药菌的威胁下值得进一步研究。

糖肽类抗耐药菌抗生素的研究进展

随着耐药性细菌的不断增多和细菌耐药性的增强,临床上耐药菌感染已不容忽视。糖肽类抗生素是公认的对革兰氏阳性菌具有良好抗菌作用的抗生素。对用于临床的万古霉素(Vancomycin)、去甲基万古霉素(Norvacomycin)、替考拉宁(Te-icoplanin))和处于临床阶段中有前景的雷莫拉宁(Ramoplanin)、达巴万星(Dalbavancin)、奥利万星(Oritavancin))糖肽类抗生素的作用机制、体内代谢、临床用途及不良反应等做了简单介绍。

半合成糖肽类抗生素的研究进展

综述了糖肽类抗生素的结构特征、作用机制、细菌耐药机制以及包括氨基、糖基、羧基、芳环等位点的化学修饰的研究进展,简介几种近年上市或进入Ⅲ期临床研究的半合成糖肽类抗生素。

一种A40926高产菌株的高通量筛选策略

为提高糖肽类抗生素A40926的发酵效价,本研究以野野村放线菌(Nonomuraea sp.)HIPI-H01为出发菌株,采用常压室温等离子体诱变系统进行诱变,并选择链霉素及A40926脂肪酸侧链生物合成前体结构类似物乙酸钠为筛选压力,建立抗性筛选模型,以淘汰大部分不符合要求的突变菌株,使有效性状的突变株得以快速筛选出来,提高正突变率。在建立筛选抗性菌株方法的基础上,以抑菌圈筛选法进行初筛,初步筛得抑菌圈较大的168株突变株。结合出发菌株特性,选取24孔板进行复筛,并比较了微孔培养与摇瓶培养的相关性。结果表明,采用微孔板培养与摇瓶培养具有较好的一致性。与摇瓶培养相比,微孔板筛选体系具有效率高、可有效减少操作步骤及物料的使用量等优点。初筛菌株经微孔板复筛、抑菌圈法检测,筛选出24株发酵液抑菌圈较大的菌株,并以HPLC法检测发酵液中A40926效价,获得1株遗传性能稳定的突变株134#,其合成A40926的能力与原始菌株相比提高了17.6%,A40926效价达到809 mg/L。该菌株命名为野野村放线菌HIPI-M134。

中压制备色谱技术分离富集A40926混合物组分和杂质

A40926是糖肽类抗菌药达巴万星的前体,本文采用中压制备色谱(MPLC)技术分离和富集A40926混合物中的单组分和有关杂质。通过优化填料和洗脱方法,确定以聚合物微球SKP-10为填料,以乙醇-水体系为流动相进行梯度洗脱。结果显示,通过此法一次制备能够获取纯度大于95%的组分A_1、B_0,二次制备可以获得纯度大于95%的杂质RS_1、RS_3,并经高效液相色谱串联四极杆-飞行时间质谱(HPLC-QTOF-MS)法确证其结构,与已有文献描述一致。该方法适用于A40926混合物组分和有关杂质的富集,为药物达巴万星的质量研究提供了支持。