达沙替尼基于PI3K/AKT信号通路调节乳腺癌细胞生物学行为

目的:基于PI3K/AKT信号通路探讨达沙替尼(dasatinib,DAS)对乳腺癌MCF-7细胞生物学行为的影响。方法:分别使用噻唑蓝(methyl thiazolyl tetrazolium,MTT)法、Transwell法、流式细胞术和Western blotting法检测DAS不同浓度(0、2、6、10μmol/L)作用下MCF-7细胞增殖、侵袭和迁移、细胞凋亡以及PI3K/AKT信号通路相关蛋白表达情况。同时设置对照组(溶媒对照)、DAS组(DAS 10μmol/L)、PI3K抑制剂组(LY29400220μmol/L)、联合组(DAS 10μmol/L+LY29400220μmol/L),比较各组细胞增殖、侵袭和迁移、细胞凋亡以及PI3K/AKT信号通路相关蛋白表达情况。结果:随着DAS作用浓度的升高,MCF-7细胞增殖抑制率和细胞凋亡率升高(P<0.05),侵袭细胞数、迁移细胞数和PI3K、p-PI3K、p-AKT蛋白表达降低(P<0.05)。与对照组相比,DAS组、PI3K抑制剂组、联合组MCF-7细胞增殖抑制率和细胞凋亡率升高(P<0.05),PI3K、p-PI3K、p-AKT蛋白表达降低。与PI3K抑制剂组、DAS组相比,联合组MCF-7细胞增殖抑制率和细胞凋亡率升高,PI3K、p-PI3K、p-AKT蛋白表达降低(P<0.05)。结论:DAS能抑制乳腺癌MCF-7细胞增殖、侵袭和迁移能力,诱导细胞凋亡,其机制可能与调控PI3K/AKT信号通路有关。

达沙替尼体外抑制慢性淋巴细胞白血病增殖及BTKC481S功能

目的探讨达沙替尼(BMS-354825)体外对慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)细胞系增殖及野生型/耐药突变型布鲁顿激酶(BTK)活化及功能的影响。方法观察不同浓度的达沙替尼对CLL细胞系的增殖抑制作用。采用不同浓度的达沙替尼及伊布替尼处理外源性表达野生型BTK及常见突变子BTKC481S、BTKT474F及BTKT474I/C481S的细胞系,Western blot检测BTK及其下游靶点PLCγ2的磷酸化水平。结果达沙替尼能显著抑制CLL细胞系MEC-1及JVM3细胞的增殖,且呈剂量依赖性,IC50分别为3.54μmol/L及0.65μmol/L;0.5μmol/L的伊布替尼及0.2μmol/L的达沙替尼可抑制野生型BTK及PLCγ2的磷酸化活化。当BCR信号激活后,BTKC481S、BTKT474F及BTKT474I/C481S均可功能性激活并磷酸化活化下游PLCγ2,这些突变子均对生理浓度的伊布替尼耐药。0.5μmol/L的达沙替尼体外可抑制BTKC481S活化并进而抑制PLCγ2活化,但不能抑制BTKT474F及BTKT474I/C481S的活化,提示沙替尼体可克服BTKC481S导致的耐药而对“守门员”位点突变无效。结论达沙替尼可抑制野生型BTK及BTKC481S激酶活化及功能并抑制CLL细胞增殖,有望解决BTKC481S引发的伊布替尼耐药。

达沙替尼致重度肺动脉高压1例并文献分析

目的探讨达沙替尼导致重度肺动脉高压的临床特征、诊断、转归及治疗。方法通过分析1例慢性髓性白血病(Chronic myeloid leukemia,CML)患者应用达沙替尼治疗后出现重度肺动脉高压的临床特点、治疗经过,并检索近10年国内外有关数据库(截至2022年12月31日)进行文献汇总分析。结果1例CML患者使用进口达沙替尼片(100 mg/d),24个月后BCR/ABL融合基因转阴,后更改为国产达沙替尼治疗36个月后,无明显诱因下出现胸闷,爬楼2层以上、快走时伴有胸痛。超声心动图显示右心增大,重度肺动脉高压伴重度三尖瓣反流,左室舒张功能减退,肺动脉收缩压(PASP)114 mmHg,心包积液;胸部CT提示两肺多发实性结节灶,两侧胸腔积液。考虑重度肺动脉高压及胸腔积液与达沙替尼有关,停用达沙替尼,给予安立生坦5 mg qd,利尿、平喘治疗2 d后,PASP降至66 mmHg,2个月后随访PASP降至53 mmHg。近10年内,报道的达沙替尼致肺动脉高压案例国内有6例,国外24例,服用达沙替尼至出现肺动脉高压的中位时间分别为41.5个月和40个月,临床表现为不同程度的胸闷、气喘、呼吸困难、胸腔积液等,除停药外,93.75%的患者使用靶向药物治疗后好转或恢复正常。结论达沙替尼导致肺动脉高压是少见的、严重的但可逆转的不良反应,若使用达沙替尼出现肺动脉高压,应立即停药且终身禁用。故达沙替尼治疗期间应监测肺动脉压。

达沙替尼片致男性乳腺发育1例

1病例资料患者,男,42岁,体质量95 kg,身高1.78 m。2022年2月因“反复头痛、鼻衄、痰中带血1个月余”收入我院血液科。患者既往有脑胶质瘤病史7年余、癫痫病史1年余、高血压高血脂病史半年余,分别给予手术治疗、口服丙戊酸钠片、拉莫三嗪片、氨氯地平片、厄贝沙坦氢氯噻嗪片、阿托伐他汀钙片治疗,癫痫每年发作2或3次,血压血脂控制可。患者既往无食物或药物过敏史,无乳腺发育史,否认家族遗传病史。

达沙替尼(dasatinib)通过上调上皮钙黏蛋白表达抑制SK-Hep-1人肝癌细胞的增殖、分散和迁移

目的研究多靶点激酶抑制剂达沙替尼(dasatinib)对SK-Hep-1人肝癌细胞增殖、黏附和迁移能力的影响及机制。方法先采用dasatinib处理SK-Hep-1、Bel-7402、SNU-423、SNU-387、Huh-7肝癌细胞,噻唑蓝(MTT)法检测dasatinib对肝癌细胞存活和增殖的影响,筛选出对dasatinib敏感的肝癌细胞;培养SK-Hep-1细胞,采用(0.5、1、2)μmol/L dasatinib处理,对照组采用二甲基亚砜(DMSO)处理。采用细胞缓慢聚集实验和分离实验检测dasatinib对SK-Hep-1肝癌细胞间同质黏附力的影响,划痕实验观察dasatinib对肝癌细胞迁移能力的影响;Western blot法检测dasatinib对上皮钙黏蛋白(E-cadherin)表达的影响。结果MTT实验证明dasatinib明显抑制肝癌细胞增殖,且SK-Hep-1细胞对dasatinib最敏感。dasatinib处理促进SK-Hep-1细胞聚集,抑制细胞分散和迁移,上调肝癌细胞E-cadherin表达。结论Dasatinib通过上调E-cadherin表达促进SK-Hep-1肝癌细胞聚集和黏附,抑制细胞增殖、分散和迁移。

尼洛替尼与达沙替尼二线治疗慢性髓性白血病的成本效用分析

目的评估费城染色体阳性慢性髓性白血病慢性期(Ph+CML-CP)患者中对伊马替尼耐药或不耐受的二线尼洛替尼与达沙替尼的成本效果。方法建立状态转移马尔可夫(Markov)模型进行成本效用分析,模型包括4种健康状态:慢性期(CP),加速期(AP),急变期(BP)和死亡。尼洛替尼与达沙替尼治疗的无进展生存率,疾病进展发生率,总生存率等有关临床参数来源于既往发表的研究和专家意见,健康状态效用值来源于文献。通过Treeage软件以增量成本效果比(ICER)作为评价指标,对尼洛替尼和达沙替尼2个方案的总产出和总成本进行评价,并通过单变量、概率敏感性分析评估模型稳定性。结果与选用达沙替尼治疗相比,选用尼洛替尼治疗的ICER为182487.71元·QALY^(-1),低于3倍2021年全国人均GDP。敏感性分析显示主要的影响参数有贴现率,达沙替尼价格和尼洛替尼价格,模型结果稳定。结论选用尼洛替尼相对达沙替尼用于对伊马替尼耐药或不耐受的Ph+CML-CP患者治疗具有成本效用优势。

达沙替尼联合化疗治疗儿童费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病的循证药学评价

目的全面评价达沙替尼在儿童费城染色体阳性(Ph^(+))急性淋巴细胞白血病(ALL)中的应用情况,为临床合理应用提供循证证据。方法检索Daily Med、EMC药品信息数据库及药品说明书,收集达沙替尼的最新版说明书并比较不同厂家说明书内容的差异性;检索美国国立综合癌症网络(NCCN)、美国国家癌症研究所(NCI)、医脉通、UpToDate等网站,收集达沙替尼治疗儿童Ph^(+)ALL的诊疗指南/规范并对推荐的治疗方案进行归纳总结;计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Clinical Trials.gov、CNKI、Sino-Med、VIP和万方数据库,检索时限为2000年1月1日至2023年3月31日,收集达沙替尼治疗儿童Ph^(+)ALL的临床试验研究并进行meta分析。结果共获得4个厂家的21条药品标签信息,不同厂家说明书承载内容各异,达沙替尼原研说明书信息最规范、全面,国产达沙替尼说明书未记载治疗儿童Ph^(+)ALL的适应证;收集到儿童ALL诊疗指南/规范3篇,其中2篇推荐达沙替尼联合化疗可一线治疗Ph^(+)ALL;检索到达沙替尼治疗儿童Ph^(+)ALL的研究文献186篇,经逐层筛选,最终4篇文献289例Ph^(+)ALL患儿纳入单臂meta分析。结论达沙替尼联合化疗治疗儿童Ph^(+)ALL在国内属于超说明书用药,该联合治疗方案是否能带来临床获益,仍需大规模的真实世界数据和更长的随访时间来确证。

达沙替尼对靶向CD123的CAR-T治疗AML及不良反应的控制作用1例报告及文献复习

目的 初步探索靶向CD123的嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cells, CAR-T)治疗复发急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)的效果及达沙替尼对靶向CD123的CAR-T治疗AML引起的不良反应的效果。方法 收集第九二○医院血液科2019年9月收治的1例复发AML患者资料,患者既往多线化疗后复发,入组接受靶向CD123的CAR-T治疗。观察患者治疗后的血象变化,出现粒细胞缺乏时使用达沙替尼(40 mg口服,每8小时1次),粒细胞缺乏缓解即停用达沙替尼。观察患者治疗期间血象变化、CAR-T扩增及疾病控制情况。随访时间超过1年。结果 患者骨髓流式检测微小残留病在CAR-T回输第30天转阴,输注CAR-T细胞后患者无病生存1年。患者回输靶向CD123 CAR-T细胞后观察到CAR-T细胞显著扩增的同时出现粒细胞缺乏及细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome, CRS),在使用达沙替尼后CAR-T细胞扩增受抑制并伴随血象恢复,CRS症状缓解,停止使用达沙替尼后CAR-T细胞再次扩增且血象再次下降。结论 靶向CD123的CAR-T细胞对复发AML有一定疗效,初步显示达沙替尼对CAR-T细胞的扩增和功能具有关闭作用,并可缓解靶向CD123的CAR-T治疗引起的骨髓抑制,避免严重CRS发生。

达沙替尼片的生物等效性研究

目的评价达沙替尼片受试制剂与参比制剂在中国健康受试者空腹和餐后状态下的生物等效性和安全性。方法于2020年12月至2021年2月在河北中石油中心医院,采用单中心、单次给药、随机、开放、两制剂、两周期、交叉设计,空腹试验52例受试者,餐后试验28例受试者按随机数字表法分为两组[受试制剂(T)-参比制剂(R)组,R-T组],每周期给药1次,每次服用50 mg达沙替尼片受试制剂或参比制剂,采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定达沙替尼的血药浓度,由Phoenix WinNonlin(8.2版本)或SAS(9.4版本)软件,非房室模型计算药动学参数,进行统计分析,并对受试者的临床观察指标进行安全性评价。结果空腹试验受试制剂和参比制剂的药峰浓度(C_(max))分别为(97.76±44.25)μg/L和(98.59±43.34)μg/L,从0时至最后一个时间点的药时曲线下面积(AUC_(0-t))分别为(242.38±92.99)h·μg^(−1)·L^(−1)和(241.40±82.96)h·μg^(−1)·L^(−1),从0时至无限时间的药时曲线下面积(AUC0-∞)分别为(248.87±93.38)h·μg^(−1)·L^(−1)和(248.85±81.84)h·μg^(−1)·L^(−1),达峰时间(T_(max))分别为(0.98±0.58)h和(0.89±0.51)h。餐后试验受试制剂和参比制剂的C_(max)分别为(61.86±21.90)μg/L和(57.68±21.55)μg/L,AUC_(0-t)分别为(229.95±65.29)h·μg^(−1)·L^(−1)和(221.26±62.98)h·μg^(−1)·L^(−1);AUC0-∞分别为(238.42±66.45)h·μg^(−1)·L^(−1)和(229.39±65.34)h·μg^(−1)·L^(−1),T_(max)分别为(1.74±0.80)h和(1.61±0.88)h。两项试验C_(max),AUC_(0-t),AUC0-∞几何均值比的90%CI为80%~125%。整个试验过程中未发生严重不良事件。结论空腹、餐后条件下,达沙替尼片受试制剂和参比制剂生物等效,安全性相当。

达沙替尼治疗慢性髓系白血病有效性及安全性的Meta分析

目的:系统性评价达沙替尼在治疗慢性髓系白血病(CML)中的有效性及安全性。方法:检索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中国知网、万方数据知识平台,从建库到2023年8月所有接受达沙替尼治疗CML的随机对照试验。对符合纳入标准的研究进行资料提取并评价偏倚风险,采用Rev Man 5.3软件对结果进行Meta分析。结果:共纳入9篇RCT文章,涉及1071例患者,对照组均采用伊马替尼治疗。治疗效果方面,达沙替尼组具有更高的主要分子生物学反应(MMR)[OR=1.93,95%CI(1.62,2.32)]和早期分子生物学反应[OR=2.31,95%CI(1.64,3.23)],累计1年的完全细胞遗传学反应(CCyR)也明显优于伊马替尼组[OR=2.08,95%CI(1.42,3.03)];不良反应方面,达沙替尼组发生3~4级严重药物不良反应(ADR)的几率更高[OR=1.56,95%CI(1.26,1.92)],尤其是血小板减少、贫血和胸腔积液更为显著,随访5年时达沙替尼组的ADR相关停药率也明显高于伊马替尼组[OR=2.39,95%CI(1.39,4.13)];但从随访结果来看,两治疗组患者的总体生存期和无进展生存期差异无统计学意义(P>0.05)。结论:达沙替尼在治疗CML时,可产生更高更快速的分子生物学反应,但也更容易发生血液毒性、液体潴留等3~4级严重ADR。

达沙替尼和伊马替尼治疗中老年Ph阳性慢性粒细胞白血病临床效果及安全性对比

目的:对比达沙替尼和伊马替尼在中老年Ph阳性慢性粒细胞白血病治疗中的应用疗效。方法:选择我院2018年2月—2022年2月收治的60例中老年Ph阳性慢性粒细胞白血病患者,按随机数字表法分为两组,各30例。对照组采用伊马替尼进行治疗,观察组采用达沙替尼进行治疗,两组均持续用药6个月。对比两组治疗效果、血常规指标水平、免疫功能及不良反应发生情况。结果:观察组完全血液学缓解(CHR)、主要细胞遗传学缓解(MCyR)、完全细胞遗传学缓解(CCyR)、主要分子生物学缓解(MMR)率均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后观察组血常规指标中的白细胞(WBC)、血小板计数(PLT)均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后观察组免疫功能指标中的NK细胞、白细胞分化抗原3+(CD3^(+))、CD4^(+)/CD8^(+)水平均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);观察组不良反应发生率低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:中老年Ph阳性慢性粒细胞白血病患者应用达沙替尼治疗效果优于伊马替尼,利于改善临床症状与免疫功能,且安全性较好。

HPLC法测定达沙替尼片的降解杂质

目的:建立高效液相色谱法定量分析达沙替尼片中的4个主要降解杂质。方法:采用YMC Pack Pro C_(18)(150 mm×4.6 mm, 3μm)色谱柱,以0.05 mol/L醋酸铵溶液(pH值5.25±0.05)-乙腈-甲醇(体积比90∶5∶5)为流动相A,0.05 mol/L醋酸铵溶液(pH值5.25±0.05)-乙腈-甲醇(体积比10∶85∶5)为流动相B,进行线性梯度洗脱;流速为每分钟1.2 mL;检测波长为320 nm;柱温为35℃;进样量10μL。经验证4个降解杂质检测限分别为28.82,15.29,15.06,15.15 ng/mL;定量限为57.63,30.58,30.12,30.31 ng/mL。分别在约30~600 ng/mL数量级范围内,与各自峰响应值呈显著线性关系,相关系数r均≥0.999,精密度试验和重复性试验良好,4个降解杂质的平均回收率(n=9)分别为95.7%,109.2%,83.8%,88.4%,RSD(n=9)分别为4.71%,1.86%,1.64%,1.90%。结论:该方法专属性强、灵敏度高、准确度可靠,可用于达沙替尼片中4个主要降解杂质的定量分析,为达沙替尼片的质量控制评估提供依据。

达沙替尼治疗伊马替尼耐药的BCR/ABL阳性白血病的临床研究

本研究评价达沙替尼治疗原发或继发伊马替尼耐药的BCR/ABL阳性白血病的疗效和安全性。对27例原发或继发伊马替尼耐药的慢性髓系白血病(CML)或Ph阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)患者,给予达沙替尼100-140 mg/d口服治疗,评估疗效、总体生存和耐受情况。结果表明:27例伊马替尼耐药的BCR/ABL阳性白血病中位达沙替尼治疗时间8(1-66)个月,中位随访时间54(3-75)个月。27例接受达沙替尼治疗的患者中,88.8%获得完全血液学反应(CHR),44.4%获得主要细胞遗传学反应(mCyR),37%获得完全遗传学反应(CCyR),18.5%获得主要分子学反应(MMR)。伊马替尼耐药的进展期(CML-AP、CML-BC、骨髓复发Ph+ALL)患者接受达沙替尼治疗获CCyR率低于疾病稳定期(CML-CP、骨髓缓解Ph+ALL)患者(P=0.0377),且3-4级不良反应发生率明显增高。达沙替尼治疗后获得CCyR的患者生存期(OS)较未达CCyR者明显延长(63个月vs 9个月,P=0.0126)。达沙替尼治疗后最常见的3-4级不良反应包括血液学反应如血小板减少(51.8%)、中性粒细胞减少(48.1%)、贫血(33.3%)和非血液学反应如胸腔积液(18.5%)、肺部感染(18.5%)、心包积液(11.1%)。3-4级不良反应主要发生在疾病进展期时改服达沙替尼者,均发生于服药12个月内。结论:达沙替尼治疗伊马替尼耐药的BCR/ABL阳性白血病有效,且在疾病稳定期改服达沙替尼疗效和耐受性更好。

达沙替尼、尼洛替尼及伊马替尼治疗新诊断慢性髓系白血病慢性期3年临床观察

目的:评估第二代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)达沙替尼、尼洛替尼与伊马替尼的疗效差异,探讨最佳临床选择。方法:对近3年在我院接受治疗的163例新诊断慢性髓系白血病(CML)慢性期患者(47例接受达沙替尼,43例接受尼洛替尼,73例接受伊马替尼治疗)的临床资料及随访结果进行分析,评价各时间节点治疗反应及疗效,评估不良事件。结果:达沙替尼组、尼洛替尼组、伊马替尼组治疗3个月完全血液学缓解(CHR)率分别为77%、79%和67%,12个月分别为92%、91%和90%。3组治疗3个月完全细胞遗传学缓解(CCyR)率分别为55%、53%和33%,而12个月分别为86%、88%和69%。3个月主要分子生物学缓解(MMR)率分别为11%、9%和1%,而12个月分别为49%、50%和28%。达沙替尼组2例(4%),尼洛替尼组2例(5%)出现疾病进展,而伊马替尼组6例(8%)出现疾病进展。达沙替尼、尼洛替尼及伊马替尼药物安全性未表现出显著差异。结论:第二代TKI达沙替尼及尼洛替尼可带来更快更深的缓解,从而获得更好的远期预后。

达沙替尼致不良反应文献分析

目的:分析达沙替尼致不良反应(ADR)的情况,为临床合理用药提供参考。方法:采用文献学计量方法,对国内外公开报道的达沙替尼致ADR病例进行分析、总结。结果:纳入达沙替尼致ADR共63例,患者年龄主要集中在41~60岁;用药1月内出现ADR的例数最多(25.4%);患者主要来源于亚洲国家和地区(53.9%);达沙替尼致ADR累及器官/系统以呼吸系统(40.1%)、消化系统(17.5%)和血液系统(11.7%)为主;主要临床表现为胸腔积液(23例)、肺动脉高压(15例)、呼吸困难(8例)和腹泻(8例)等。结论:在临床使用达沙替尼过程中应重点监测和防治其ADR,避免严重的ADR发生。

miR-103靶向PTEN并激活PI3K/AKT通路促进肺癌细胞A549对达沙替尼耐药

目的:探讨miR-103靶向PTEN并激活PI3K/AKT信号通路促进肺癌细胞对达沙替尼(dasatinib,DASA)耐药的机制。方法:收集2014年4月至2018年1月昆明医科大学第一附属医院胸外科收治的资料完整的肺癌DASA耐药组织和不耐药组织各35例。采用q PCR实验检测miR-103在肺癌DASA耐药组织和细胞中的表达水平,同时,采用CCK-8、Transwell和Wb实验检测敲降miR-103对A549/DASA细胞增殖、迁移和上皮间质转化(EMT)的影响,双荧光素酶报告基因验证miR-103与PTEN的靶向关系。进一步采用CCK-8、Transwell和Wb实验检测miR-103通过PTEN-PI3K/AKT信号通路对A549/DASA细胞恶性生物学行为的影响。结果:miR-103在肺癌DASA耐药组织和A549/DASA细胞中均高表达(均P<0.01)。敲降miR-103可显著抑制A549/DASA细胞的增殖、迁移和EMT(P<0.05或P<0.01)。此外,双荧光素酶报告基因证实miR-103靶向作用PTEN并下调其表达水平(P<0.01)。进一步实验显示,过表达mi R-103通过靶向下调PTEN并激活PI3K/AKT信号通路进而显著促进A549/DASA细胞增殖、迁移和EMT(P<0.05或P<0.01),从而上调A549/DASA细胞对DASA的耐药性。结论:miR-103/PTEN/PI3K/AKT信号通路与肺癌DASA耐药性存在调控关系,敲降miR-103可逆转A549/DASA对DASA耐药。

达沙替尼导致1例Ph阳性急性淋巴细胞白血病可逆性肺动脉高压、胸腔积液、心包积液并文献复习

目的 :探讨达沙替尼治疗所致肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)及胸腔积液的临床特征、诊断、转归及治疗。方法:分析了1例Ph阳性急性B淋巴细胞白血病(Ph+-acute lymphoblastic leukemia,Ph+B-ALL)患者达沙替尼治疗所致肺动脉高压合并胸腔积液、心包积液的临床特点及诊疗经过,并进行了相关的文献复习。结果:1例Ph+-ALL患者接受化疗联合达沙替尼(100 mg/d)治疗15个月后出现静止状态胸闷气喘,血脉氧下降。胸部CT显示炎症和双侧胸腔积液;超声心动图显示右房右室增大,重度三尖瓣关闭不全,肺动脉收缩压80 mm Hg,少量心包积液。考虑双侧胸腔积液及PAH与达沙替尼相关,停用达沙替尼,给予西地那非、利尿剂和肾上腺皮质激素治疗,胸腔积液迅速减少,2个月后心包积液和胸腔积液消失,4个月后肺动脉收缩压降至33 mm Hg,心脏内结构恢复正常。结论:PAH是达沙替尼诱导的严重、致命但可以逆转的不良反应,一旦出现PAH需立即且终身停药。所以达沙替尼治疗前和治疗期间需监测肺动脉压。

一例达沙替尼治疗慢性髓系白血病导致的顽固性胸腔积液

目的:探讨使用达沙替尼治疗慢性髓系白血病(CML)相关胸腔积液的临床特点及转归。方法:对1例49岁男性CML患者使用达沙替尼治疗过程中出现3级胸腔积液的临床特点进行分析并总结。结果:该患者口服达沙替尼100 mg,1/日,3个月达完全分子学反应(CMR),疗效满意,耐受性好,但在服药6月时出现胸闷症状,行胸部CT等检查提示双侧3级胸腔积液,考虑与达沙替尼治疗相关,予以停用并予以利尿、口服泼尼松及胸腔穿刺引流等治疗,5周后胸腔积液消失。停药73 d后患者再次服用达沙替尼3 d,胸腔积液复现,予以再次停用并利尿处理,1周后胸腔积液消失,为此终止应用达沙替尼。在此段时间内复查,患者一直处于CMR状态。在第1次停药半年后改用伊马替尼300 mg/d治疗,耐受性好,目前已持续CMR 20个月。结论:在CML治疗过程中,应参考基础疾病选择合适的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),胸腔积液是使用达沙替尼治疗过程中较常见的副反应,需密切监测并尽早干预,患者对达沙替尼不耐受时换用其它TKI有可能使患者耐受并获长期满意疗效。

达沙替尼的合成

2-氨基-5-噻唑甲酸乙酯经N-Boc保护、水解、经酰氯成酰胺、脱保护和与2-甲基-4,6-二氯嘧啶进行亲核取代等反应制得N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺,然后再与N-(2-羟乙基)哌嗪缩合制得抗肿瘤药达沙替尼,总收率约46%。

达沙替尼治疗慢性髓系白血病导致乳糜胸3例

目的:探讨慢性髓系白血病(CML)使用达沙替尼治疗过程中导致相关乳糜胸的临床特征及转归。方法:收集我院3例达沙替尼治疗CML过程中导致相关乳糜胸的临床资料,结合文献对其进行分析和总结。结果:3例患者确诊CML后均接受伊马替尼(400 mg,1/d)治疗,分别在耐药或不能耐受之后改服二代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)达沙替尼(100 mg,1/d),获得最佳反应,但分别在服药8、19和26个月后出现喘憋气短症状,影像学检查示胸腔积液。给予胸腔穿刺术间断引流胸水,胸水化验结果提示为乳糜性积液。3例患者在CML治疗期间仅长期服用达沙替尼单一药物,结合临床病程,考虑为达沙替尼治疗相关乳糜胸。在治疗上,对其中1例未予停用达沙替尼,对症支持治疗后好转,疾病一直处于稳定状态;第2例达沙替尼剂量减半,效果不明显,停用达沙替尼后胸闷症状减轻,但仍有大量胸腔积液,手术治疗后改服伊马替尼(400 mg,1/d),胸腔积液明显减少,定期复查骨髓;另1例予以停服达沙替尼共48 d,行胸导管结扎术,禁食并肠外营养,治疗后积液逐渐减少,目前继续口服达沙替尼。结论:选择二代TKI达沙替尼治疗CML时,应警惕乳糜胸这个重要的副反应。早期出现肺部不适症状应及时正确处理,同时密切监测基因水平变化情况,避免CML病情进展。