过氧化物酶体增殖活化因子受体γ及其激动剂在类风湿关节炎中的作用研究进展

类风湿关节炎是一种以多关节滑膜炎为主要特征的自身免疫性疾病,其发病机制尚未完全阐明。过氧化物酶体增殖活化因子受体γ(PPARγ)是一类配体激活的核转录因子超家族成员,在免疫调节、炎症控制和骨稳定中发挥重要功能。因此,研究PPARγ在类风湿关节炎中发挥的作用具有重要意义。本文就PPARγ在类风湿关节炎中的作用进行综述,并讨论基于PPARγ靶点治疗药物的发展情况,以期为抗类风湿关节炎新药研发提供思路和参考。

过氧化物增殖体活化受体α／γ双重激动剂的研究进展

过氧化物增殖体活化受体（PPAR）是治疗2型糖尿病等人类代谢疾病的新靶点。与单一的PPARγ激动剂相比，PPARα／γ双重激动剂可以产生协同作用，更具有开发潜力，是更好的2型糖尿病药物。现综述α-烷氧基苯基丙酸类、苯氧异丁酸类、苄基丙二酸衍生物类及其它类型的PPARα／γ双重激动剂的研究进展。并提出一些研究思路。

过氧化物酶体增殖物活化受体γ激动剂减轻血管紧张素Ⅱ诱导的肾小球足细胞损伤作用

目的1.探讨氧化应激在血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的蛋白尿和肾小球足细胞损伤中的作用;2.观察过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)激动剂罗格列酮对AngⅡ诱导的蛋白尿和肾小球足细胞损伤的抑制作用。方法雄性C57BL/6小鼠24只随机分为:健康对照组、AngⅡ模型组、Tempol治疗组和罗格列酮治疗组。尿8-isoprostane和清蛋白采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测;应用透射电镜观察肾小球足细胞损伤;实时定量聚合酶链式反应(RT-PCR)检测肾组织中nephrin和podocin表达。结果1.AngⅡ灌注后尿中8-isoprostane和清蛋白排泄分别是健康对照组的5.45倍和16.65倍;肾小球足细胞出现广泛足突融合;肾组织中nephrin和podocin表达显著降低,分别是健康对照组的56%和49%。2.Tempol治疗后尿8-isoporstane和清蛋白排泄分别降低68%和77%;肾小球足细胞损伤明显减轻;肾组织中nephrin和podocin表达显著增加,分别是模型组的1.43倍和1.51倍。3.罗格列酮治疗后尿中8-isoprostane和清蛋白排泄分别降低57%和74%;AngⅡ诱导的肾小球足细胞损伤在罗格列酮治疗后明显好转;肾组织中nephrin和podocin表达亦显著增加,是模型组的2.05倍和1.58倍。结论AngⅡ通过诱导氧化应激而导致蛋白尿和肾小球足细胞损伤;PPARγ激动剂通过抑制氧化应激阻断AngⅡ诱导的蛋白尿和肾小球足细胞损伤。

过氧化物酶体增殖物活化受体γ激动剂抑制血管紧张素Ⅱ诱导的肾小球系膜细胞单核细胞趋化蛋白-1的表达

目的探讨氧化应激对血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的肾小球系膜细胞单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)表达的影响,观察过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)激动剂对AngⅡ诱导的MCP-1表达的抑制作用。方法体外培养人肾小球系膜细胞。分为正常对照组、不同水平AngⅡ(1、10、100nmol/L)刺激组及乙酰半胱氨酸(NAC,10μmol/L)和罗格列酮(10μmol/L)预处理30min后加入AngⅡ(100nmol/L)刺激组。应用实时定量聚合酶链反应(PCR)检测各组MCP-1的表达,荧光探针2′,7′-二氯二氢荧光素乙酰乙酸(DCFDA)检测细胞内活性氧的变化。结果1.AngⅡ呈剂量依赖性的诱导肾小球系膜细胞MCP-1表达,1、10和100nmol/LAngⅡ刺激12h后MCP-1表达是对照组的1.80、2.51和3.57倍。2.AngⅡ可呈剂量依赖性诱导肾小球系膜细胞活性氧(ROS)的产生,1、10和100nmol/LAngⅡ刺激60min,ROS产生分别是对照组的1.82、2.92和4.08倍。3.Losartan完全阻断了AngⅡ诱导的ROS产生,而PD123319对AngⅡ诱导的ROS产生无抑制作用。4.抗氧化剂NAC显著抑制AngⅡ诱导的肾小球系膜细胞MCP-1表达。5.PPARγ受体激动剂罗格列酮10μmol/L可显著抑制AngⅡ诱导的系膜细胞ROS产生和MCP-1表达。结论AngⅡ通过诱导氧化应激促进肾小球系膜细胞MCP-1表达;PPARγ激动剂通过抑制氧化应激阻断AngⅡ诱导的MCP-1表达。

过氧化物酶体增殖物活化受体γ激动剂对肾病大鼠肾组织nephrin表达的调控

目的探讨过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)对nephrin表达的调控作用。方法建立大鼠氨基核苷嘌呤霉素(PAN)肾病模型,应用实时定量PCR和免疫印迹法检测肾病大鼠不同时间点肾组织中PPARγ和nephrin mRNA和蛋白表达,并观察PPAR-γ激动剂罗格列酮大鼠肾组织中nephrin表达的影响。体外培养HEK293细胞,转染含荧光素酶报告基因的nephrin启动子区,观察罗格列酮对nephrin基因转录活性的影响。结果PAN肾病模型d1 PPARγ、nephrin mRNA和蛋白即出现下降,d3出现明显下降,d7下降到最低点,PPARγ与nephrin表达呈显著正相关,而PPARγ和nephrin蛋白表达与24 h尿蛋白排泄呈负相关;罗格列酮治疗后大鼠尿蛋白排泄明显下降,肾组织中nephrin表达回升;罗格列酮呈时间依赖性诱导nephrin基因的转录活性,3 h达高峰,其后荧光素酶活性有所下降,但刺激24 h仍显著高于对照组。结论nephrin表达受PPARγ调控,PPARγ激动剂通过诱导nephrin表达而减轻蛋白尿。

过氧化物酶体增殖物活化受体γ激动剂罗格列酮对慢支大鼠肺组织基质金属蛋白酶-9表达的影响

目的研究过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)的外源性强力配体激动剂罗格列酮(RGD)对慢支大鼠肺组织基质金属蛋白酶-9(MMP-9)表达的影响。方法采用熏烟加气管内滴注内毒素法建立慢性阻塞性肺疾病(COPD)大鼠模型,用酶联免疫吸附实验、实时定量PCR等方法分别测定其MMP-9基因及蛋白水平表达的改变。同时为了进一步探讨罗格列酮在肺部微环境下对基质金属蛋白酶9活性的影响,通过支气管肺泡灌洗法得到了正常及慢支大鼠的肺泡巨噬细胞,使之与罗格列酮共同培养,观察其对肺泡巨噬细胞MMP-9表达的影响。结果用熏烟加气管内滴内毒素法建立的大鼠COPD模型,其病理形态学改变与人类COPD的改变相似。罗格列酮可以抑制烟雾和内毒素刺激所致大鼠肺组织MMP-9 mRNA及蛋白表达的增加。结论罗格列酮对COPD的防治作用可能是由于抑制了MMP-9mRNA表达进而抑制了MMP-9蛋白表达所致。

过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂在急性胰腺炎NF-κB活化通路中的作用

急性胰腺炎尤其是重症急性胰腺炎的发生发展与炎症细胞的过量产生有关,其中NF-κB可参与许多炎症细胞因子的调控,是SIRS和MODS环节的重要信使。过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)激动剂也是细胞炎症反应的调节剂,可通过抑制NF-κB调节炎症反应,改善胰腺及胰外器官的损伤,是当前胰腺炎信号通路研究的热点。

过氧化物酶体增殖因子活化受体gamma激动剂抑制腭中缝扩张后骨重建

目的探讨过氧化物酶体增殖因子活化受体gamma(PPAR-γ)激动剂对腭中缝扩张(MSE)后骨重建的影响。方法应用雄性野生型C57BL/6小鼠共60只,分为假手术+正常饮食组;MSE+正常饮食组;MSE+匹格列酮饮食组。术后14d或28d处死,采用HE染色,实时荧光定量PCR方法研究匹格列酮对腭中缝扩张后骨重建的影响。结果 PPAR-γ激动剂匹格列酮减少腭中缝扩张手术后小鼠腭中缝成骨,并显著下调成骨细胞调控分子(Runx2和Dxl5)以及成骨细胞标志分子(COLIα1)的基因表达。结论在快速上颌扩大术后的腭中缝牵张成骨过程中,PPAR-γ激动剂匹格列酮抑制新骨形成;其机制可能是通过抑制成骨细胞的分化。

过氧化物酶增殖体活化受体α/γ双重激动剂的研究进展

过氧化物酶增殖体活化受体(PPAR)是治疗2型糖尿病等人类代谢疾病的新靶点。与单一的PPAR_γ激动剂相比,PPAR_α／γ双重激动剂可以产生协同作用,更具有开发潜力。现综述α-烷氧基苯基丙酸类、苯氧异丁酸类、苄基丙二酸衍生物类及其他类型的PPARα／γ双重激动剂的研究进展,并提出一些研究思路。

过氧化物酶体增殖激活受体γ激动剂对高血压患者外周血单核来源巨噬细胞血管紧张素转化酶2 mRNA表达的影响

目的观察过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPARγ)激动剂对高血压患者外周血单核来源巨噬细胞血管紧张素转化酶2(ACE2)mRNA表达的影响。方法将57例高血压病患者随机分为常规治疗组(n=18)、替米沙坦组(n=19)和贝那普利组(n=20),并以20名正常血压者为对照。测定各组外周血单核来源巨噬细胞ACE2 mRNA表达及治疗4、12周后ACE2 mRNA表达的变化情况。结果治疗4、12周后,替米沙坦组和贝那普利组的收缩压和舒张压明显低于常规治疗组(P均<0.01),替米沙坦组又明显低于贝那普利组(P均<0.01)。高血压各组外周血中单核来源巨噬细胞ACE2 mRNA的表达均明显低于对照组(P均<0.01);治疗4、12周后,替米沙坦组和贝那普利组的ACE2 mRNA表达均明显高于常规治疗组(P均<0.01),替米沙坦组又明显高于贝那普利组(P均<0.01)。结论 PPARγ激动剂可增加高血压患者外周血单核来源巨噬细胞ACE2 mRNA的表达。

过氧化物酶体增殖物激活受体β亚型激动剂GW501516对胰岛素抵抗模型小鼠的胰岛素增敏作用(英文)

目的在长期（4个月）高脂高糖饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠模型上，评价过氧化物酶体增殖物激活受体β（PPARβ）亚型激动剂GW501516对胰岛素抵抗的改善作用，并对可能的相关机制进行探讨。方法C57BL／6J小鼠采用高脂高糖饮食（35％脂肪，30％麦芽糖）诱导4个月，待产生明显的糖脂代谢紊乱。实验分为正常对照、饮食导致的肥胖（DIO）模型与DIO模型＋GW501516（10mg·kg-1·d-1）给药组。隔天监测体重与进食量情况，以葡萄糖氧化酶法检测血糖，并进行口服葡萄糖耐量试验和血脂（甘油三酯、总胆固醇和高密度脂蛋白）含量的检测。以组织学方法检测肝脏异位脂积聚及病理变化情况。为确证其相关作用机制，采用RT—PCR方法检测骨骼肌内PPARβ下游糖脂代谢靶基因的表达。结果GW501516有效改善模型小鼠的胰岛素抵抗，显著降低口服糖耐量曲线下面积[DIO模型组，（32．4±4．6）mmol·h·L-1，DIO＋GW501516组，（23．4±2．5）mmol·h·L-1，n=7～8，P〈0．05]，降低空腹血糖，增加血清高密度脂蛋白含量，减轻模型小鼠的肝脂肪变性。此外，RT—PCR结果表明，骨骼肌卡尼汀（肉碱）软脂酰转移酶1b，解偶联蛋白（UCP）2，UCP3明显上调，同时葡萄糖转运蛋白也明显上调。结论GW501516显著改善模型小鼠的胰岛素抵抗，恢复其空腹血糖值，降低肝脏内异位脂积聚，其治疗作用机制可能与①促进骨骼肌内脂肪酸氧化和能量的解偶联，②促进骨骼肌内的糖摄取有关，提示PPARβ可能是胰岛素抵抗及代谢综合征的有效治疗靶标。

过氧化物酶体增殖物激活型受体γ激动剂改善糖尿病合并冠心病患者动脉硬化程度的研究

目的:通过观察马来酸罗格列酮(罗格列酮)对2型糖尿病合并冠心病患者代谢指标(血脂、血糖、胰岛素、糖化血红蛋白)、高敏 C 反应蛋白(hsCRP)、动脉硬化的影响,明确过氧化物酶体增殖物激活型γ(PPAR-γ)激动剂能否改善大动脉脉搏波速度,降低动脉硬化程度,并探讨其潜在机制。方法:共46例患者被随机分为两组;治疗组26例,服用罗格列酮(4 mg/d)治疗12周;对照组20例,不改变合并用药。分别在0周(基线)、12周测定血脂、血糖、胰岛素抵抗指数、hsCRP 等;并应用 COLIN-VP1000动脉硬化测定仪测量研究对象的脉搏波速度以评价对动脉硬化的影响。结果:罗格列酮4 mg/d 治疗12周后,与基线水平及对照组相比,显著降低空腹血糖、改善胰岛素抵抗;此外,治疗组的脉搏波速度也显著低于对照组[(1438±217.3)cm/s 与(1696±184.1)cm/s,t=4.26,P<0.01]。相关性分析显示,马来酸罗格列酮治疗前后 hsCRP 的降低与胰岛素抵抗的改善程度相关(r=0.48,P<0.05)。结论:PPAR-γ激动剂可能通过改善代谢、降低胰岛素抵抗、抗炎症等机制降低2型糖尿病合并冠心病患者的大动脉脉搏波速度,从而降低动脉硬化程度。

过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂对急性胰腺炎大鼠肺损伤的保护机制研究

目的探讨过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂对胰腺炎大鼠肺损伤的保护作用及调节机制。方法 72只大鼠随机分为假手术组、模型组和罗格列酮组,各组再分为术后6 h、12 h、24 h组。模型组采用两次腹腔注射L-精氨酸制备SAP模型,罗格列酮组术后30 min静脉注射10%罗格列酮6 mg/kg,假手术组腹腔注射等体积生理盐水。观察大鼠肺病理改变,测定肺TLR4、NF-κB、肺髓过氧化物酶活性、肺干/湿重比、血清TNF-α、IL-1β、IL-6含量。使用重复测量方差分析,SNK-q检验比较差异。结果 ROSI组大鼠肺组织病理损害较SAP组减轻;与SAP组比较,肺内NF-κB、TLR4蛋白下降(P<0.05),髓过氧化物酶活性及肺干/湿重比降低(P<0.05);ROSI组外周血IL-1β、IL-6、TNF-α含量与SAP组比较明显下降(P<0.05)。结论 PPAR-γ激动剂能减轻急性胰腺炎大鼠肺组织的损伤,抑制NF-κB、TLR4表达,降低促炎细胞因子水平,推测PPAR-γ激动剂对NF-κB/TLR4通路的调节可能是胰腺炎的保护机制之一。

过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂对TGF-β_1诱导肾成纤维细胞细胞外基质表达的影响

目的:研究过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)激动剂对转化生长因子β1(TGFβ1)致肾间质纤维化作用的影响,探讨其抗肾间质纤维化的潜在作用。方法:体外培养大鼠肾成纤维细胞株(NRK/49F),利用逆转录聚合酶链反应(RTPCR)观察PPARγ配体15dPGJ2及其激动剂曲格列酮和齐格列酮对TGFβ1诱导的α平滑肌肌动蛋白(αSMA)、结缔组织生长因子(CTGF)、纤维连结蛋白(FN)和Ⅲ型胶原(ColⅢ)mRNA表达的影响,利用WesternBlot方法观察PPARγ激动剂对TGFβ1诱导的FN蛋白表达的影响。结果:TGFβ1能显著增加NRK/49F细胞CTGF、FN和ColⅢmRNA表达,并呈剂量依赖和时间依赖效应。与TGFβ1刺激组相比,10μM15dPGJ2、曲格列酮和齐格列酮预处理组αSMA、CTGF、FN和ColⅢmRNA表达量显著减少,FN蛋白表达量显著下降。结论:PPARγ激动剂可抑制TGFβ诱导的肾间质成纤维细胞CTGF表达和细胞外基质(ECM)合成。

过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂对大鼠脊髓损伤后细胞自噬的影响

背景:过氧化物酶体增殖物激活受体γ受体激动剂具有抗炎和抑制神经凋亡保护作用,能在一定程度上保护脊髓神经元,对脊髓损伤后细胞自噬应激调控等产生影响。目的:观察过氧化物酶体增殖物激活受体γ对大鼠脊髓损伤后细胞自噬的影响。方法:将60只SD大鼠分为3组,正常对照组仅做椎板切除,不损伤脊髓,腹腔注射生理盐水;其余大鼠以改良Allen法制作大鼠脊髓损伤模型,过氧化物酶体增殖物激活受体γ组腹腔注射罗格列酮;脊髓损伤组不做处理。损伤后1,3,7,14d为时间点并取材,对脊髓损伤区分别进行免疫组织化学法检测,并以WesternBlot法检测Beclin1/Bcl-2的表达变化,同时采用BBB评分方法观察神经功能恢复情况。结果与结论:大鼠脊髓损伤后第3～14天,过氧化物酶体增殖物激活受体γ组BBB评分显著高于脊髓损伤组(P<0.05)。脊髓损伤组和过氧化物酶体增殖物激活受体γ组均见自噬相关阳性细胞表达,过氧化物酶体增殖物激活受体γ组细胞自噬程度相对降低,Beclin1表达较脊髓损伤组降低(P<0.05),Bcl-2表达较脊髓损伤组明显增加(P<0.05),神经功能增强(P<0.05)。提示过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂在一定程度上降低大鼠脊髓损伤后细胞自噬,对细胞凋亡产生拮抗作用,并在一定程度上可促进神经功能的恢复。

过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂对急性胰腺炎大鼠核转录因子-κB/Toll样受体4通路的调节及肾损伤的保护

目的探讨过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂对急性胰腺炎大鼠核转录因子-κB/Toll样受体4通路的调节以及肾损伤的保护作用。方法选择72只SD大鼠随机分为假手术组(SO组)、模型组(SAP组)和罗格列酮组(ROSI组),各组再随机分为术后6 h、12 h、24 h组,每组8只。SAP组采用两次腹腔注射L-精氨酸制备SAP模型,ROSI组30 min后股静脉注射10%罗格列酮溶液6 mg/kg,SO组腹腔注射等体积生理盐水。观察大鼠肾脏病理改变,测定肾脏TLR4、NF-κB蛋白表达水平,检测血清TNF-α、IL-1β、IL-6、BUN、Cr含量。结果 ROSI组大鼠肾小管细胞病理损害较SAP组减轻;与SAP组比较,肾组织内NF-κB、TLR4蛋白明显下降(P<0.05);ROSI组外周血IL-1β、IL-6、TNF-α和BUN、Cr含量与SAP组比较明显下降(P<0.05)。结论 PPAR-γ激动剂罗格列酮能减轻急性胰腺炎大鼠肾小管上皮细胞的损伤,同时抑制NF-κB、TLR4蛋白表达,降低促炎细胞因子水平,推测PPAR-γ激动剂对NF-κB/TLR4通路的调节可能是胰腺炎的保护机制之一。

过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂类药物的致癌性和致癌机制研究进展

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是一类由配体激活的核转录因子,参与糖类和脂类代谢、炎症反应、细胞生长和分化等过程,以其为靶点的降脂类及抗糖尿病药物已经被开发。PPAR激动剂对动物有致癌性,如一些贝特类PPARα激动剂、噻唑烷二酮类PPARγ激动剂、开发的PPARα/γ双重激动剂和PPARδ激动剂均可使实验动物发生肿瘤。PPARα激动剂的致癌机制同PPARα受体有关,激活受体调节代谢产生脂类异常,也引起过氧化物酶体氧化酶活性增加,产生活性氧导致DNA的损伤。枯否细胞通过NADPH氧化酶产生活性氧促进肝细胞增殖,抑制凋亡。PPARγ激动剂的致癌性与结石形成有关。PPAR激动剂是否对人具有致癌性尚未证实,临床应用仍有致癌风险。本文主要综述PPAR激动剂致癌性和致癌机制研究进展,希望对该类药物的开发有所帮助。

清肝降脂汤对体外诱导非酒精性脂肪肝细胞模型脂代谢和过氧化物酶体增殖物激活受体-α的调节作用研究

目的:探讨清肝降脂汤对体外诱导非酒精性脂肪肝(NAFLD)细胞模型脂代谢和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)-α的调节作用。方法:取HepG2细胞株,采用油酸构建NAFLD细胞模型。将细胞分为正常对照组(无油酸建模+无药物处理)、模型对照组(有油酸建模+无药物处理)和清肝降脂汤组(有油酸建模+有药物处理)。采用CCK-8实验检测细胞活性。采用油红O染色定性定量检测清肝降脂汤对细胞内脂质的影响,定量计算脂质含量的抑制率。同时,测定细胞内丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)和游离脂肪酸(FFA)含量;并采用聚合酶链反应(PCR)和Western blot检测脂肪代谢标志物PPAR-α和成纤维细胞生长因子-21(FGF21)的表达水平。结果:与正常对照组相比,模型对照组的HepG2细胞活性显著增高,脂质含量显著增高,MDA、SOD、TG、TC和FFA含量显著增高,而PPAR-α和FGF21表达水平显著降低(均P<0.05);而与模型对照组相比,清肝降脂汤组的HepG2细胞活性显著降低,脂质含量显著降低,MDA、SOD、TG、TC和FFA含量显著降低,而PPAR-α和FGF21表达水平显著增高(均P<0.05)。结论:清肝降脂汤有助于降低HepG2细胞活性、脂质含量以及MDA、SOD、TG、TC和FFA含量,并促进PPAR-α和FGF21表达,进而调节脂质代谢,抑制NAFLD发展进程。

过氧化物酶体增殖子激活受体-γ激动剂对心肌缺血再灌注损伤的保护作用的研究进展

随着冠状动脉再通技术的发展,心肌缺血再灌注损伤的问题也越来越受到重视。过氧化物酶体增殖子激活受体(PPAR)-γ在大鼠心肌分布,而PPAR-γ激动剂除了具有胰岛素增敏作用外,还能抑制细胞炎症反应及细胞凋亡等发挥保护作用,本文就PPAR-γ激动剂对心肌缺血再灌注的保护作用的研究进展做一综述。

过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂在高血压心血管重塑中的作用机制

高血压是65岁以上人群死亡的一个重要的危险因素。高血压增加了心血管疾病的风险,如胰岛素抵抗,内皮功能障碍,动脉硬化,心脏肥大,交感神经兴奋等。研究表明过氧化物酶体增殖物激活型受体（PPAR）γ激动剂可被用于心血管疾病的二级预防,并可降低动物和人类的血压。