肠道菌群-过氧化物酶体增殖物激活受体信号通路及其在代谢相关脂肪性肝病发病中的作用研究进展

代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)是人类健康的一大威胁,研究MAFLD具有重要的现实意义。目前认为,MAFLD的发病与脂质代谢障碍、氧化应激、炎症反应和胰岛素抵抗等因素有关;肠道菌群作为近年来的研究热点,同样参与了MAFLD的多个发病环节。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是机体内脂质代谢和糖代谢的关键性调节因素,参与MAFLD的发病,而肠道菌群和PPAR之间亦相互作用。现就肠道菌群-PPAR信号通路在MAFLD发病中的作用研究进展进行综述。

清肝降脂汤对体外诱导非酒精性脂肪肝细胞模型脂代谢和过氧化物酶体增殖物激活受体-α的调节作用研究

目的:探讨清肝降脂汤对体外诱导非酒精性脂肪肝(NAFLD)细胞模型脂代谢和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)-α的调节作用。方法:取HepG2细胞株,采用油酸构建NAFLD细胞模型。将细胞分为正常对照组(无油酸建模+无药物处理)、模型对照组(有油酸建模+无药物处理)和清肝降脂汤组(有油酸建模+有药物处理)。采用CCK-8实验检测细胞活性。采用油红O染色定性定量检测清肝降脂汤对细胞内脂质的影响,定量计算脂质含量的抑制率。同时,测定细胞内丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)和游离脂肪酸(FFA)含量;并采用聚合酶链反应(PCR)和Western blot检测脂肪代谢标志物PPAR-α和成纤维细胞生长因子-21(FGF21)的表达水平。结果:与正常对照组相比,模型对照组的HepG2细胞活性显著增高,脂质含量显著增高,MDA、SOD、TG、TC和FFA含量显著增高,而PPAR-α和FGF21表达水平显著降低(均P<0.05);而与模型对照组相比,清肝降脂汤组的HepG2细胞活性显著降低,脂质含量显著降低,MDA、SOD、TG、TC和FFA含量显著降低,而PPAR-α和FGF21表达水平显著增高(均P<0.05)。结论:清肝降脂汤有助于降低HepG2细胞活性、脂质含量以及MDA、SOD、TG、TC和FFA含量,并促进PPAR-α和FGF21表达,进而调节脂质代谢,抑制NAFLD发展进程。

过氧化物酶体增殖物激活受体-γ在神经病理性疼痛中作用的研究进展

神经病理性疼痛(NP)由躯体感觉神经系统的损伤或疾病引起,其病理机制复杂,主要与神经结构及功能异常有关,现有治疗手段难以取得满意效果。随着对过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)的深入研究,其在神经炎症、氧化应激、离子通道、线粒体功能、神经保护等方面的作用陆续被发现,并有望成为疼痛预防与治疗新靶点。本文就PPAR-γ在NP中的作用及机制作一综述,以期为NP的临床治疗提供新思路。

脂肪酸配体通过改变过氧化物酶体增殖物激活受体γ三维构象调节RBL-2H3细胞脱颗粒

目的研究各种脂肪酸与效应细胞脱颗粒程度之间的关系。方法采用分子对接技术,将月桂酸、硬脂酸、油酸、亚油酸和α-亚麻酸作为配体与过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferators-activated receptorγ,PPARγ)对接,预测其对效应细胞脱颗粒的影响。基于RBL-2H3模型,以β-氨基己糖苷酶的释放量来评估这些脂肪酸能否作为PPARγ的天然配体,调节效应细胞脱颗粒。结果5种脂肪酸对RBL-2H3脱颗粒有不同影响。月桂酸显著促进脱颗粒,而油酸和α-亚麻酸抑制脱颗粒程度。硬脂酸和亚油酸则对脱颗粒程度无显著影响。结论脂肪酸作为天然配体,不同的结合深度,使PPARγ呈现出不同的三维构象,从而产生对激活因子和抑制因子不同的亲和力,以调节肥大细胞或嗜碱性粒细胞脱颗粒的程度。这为通过饮食干预来改善食物过敏提供了可能性。

基于过氧化物酶体增殖物激活受体探索治疗非酒精性脂肪肝的新视角

非酒精性脂肪肝(Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)涉及到脂代谢紊乱、炎症反应、纤维化、肝血管功能障碍等一系列复杂的病理生理过程。昼夜节律的不协调也在NAFLD的发展中扮演重要角色。过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors, PPARs)作为核受体超家族的重要成员,包括PPARα、PPARβ/δ和PPARγ,在脂质代谢、炎症、肝星状细胞激活、维持正常血管功能以及昼夜节律等多个生理方面都发挥关键作用。PPARs参与调节NAFLD发病机制的多个方面。本文旨在从多个角度探讨PPARs作为潜在的NAFLD治疗靶点的可能性。

多囊卵巢综合征病人血清Ⅲ型纤连蛋白域蛋白5、过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子-1α水平与胰岛素抵抗的关系

目的探究多囊卵巢综合征(PCOS)病人血清Ⅲ型纤连蛋白域蛋白5(FNDC5)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子-1α(PGC-1α)表达水平与胰岛素抵抗的关系。方法选取2017年1月至2021年12月在重庆松山医院接受治疗的118例PCOS病人为PCOS组,另选取与PCOS病人年龄、身体质量指数(BMI)、腰臀比相匹配的同期健康体检者94例作为对照组。酶联免疫吸附测定(ELISA)检测两组血清FNDC5、PGC-1α表达水平;全自动生化分析仪检测空腹胰岛素(FINS)、空腹血糖(FBG)水平,并计算胰岛素抵抗相关指标胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR);Pearson相关性分析研究病人血清FNDC5、PGC-1α水平与胰岛素抵抗相关指标之间的关系。结果与对照组相比,PCOS组FBG、FINS、三酰甘油(TG)、HOMA-β、HOMA-IR显著升高(P<0.05);与对照组相比,PCOS组FNDC5[(18.46±2.76)μg/L比(30.25±5.87)μg/L]、PGC-1α[(1.87±0.45)μg/L比(4.91±1.34)μg/L]表达水平显著降低(P<0.05)。Pearson相关性分析结果显示,PCOS病人血清FNDC5、PGC-1α水平均与FBG、FINS、HOMA-β、HOMA-IR呈显著负相关(P<0.05)。结论PCOS病人血清FNDC5、PGC-1α表达水平降低,与胰岛素抵抗存在负相关。

过氧化物酶体增殖物激活受体γ对丙泊酚麻醉术后大鼠认知功能的影响

目的探讨过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)对丙泊酚麻醉术后大鼠认知功能的影响。方法80只大鼠随机均分为对照(C)组(生理盐水10 mL/kg腹腔注射)、吡格列酮(P)组(吡格列酮溶解于生理盐水后10 mg/kg腹腔注射)、生理盐水(N)组(生理盐水10 mL/kg腹腔注射)及GW9662(G)组[GW9662抑制剂100 mg溶解于二甲基亚砜(DMSO)溶液100 mL中,2 mg/kg腹腔注射],连续5 d,第6天P组、N组及G组大鼠予丙泊酚麻醉下行剖腹探查手术,C组大鼠不进行手术与麻醉处理;手术后24 h取各组大鼠8只麻醉处死,取海马区脑组织,分别采用酶联免疫吸附法(ELISA)和Western blot方法检测海马组织β淀粉样蛋白(Aβ)、磷酸化的微管相关蛋白(P-Tau)及PPARγ水平;手术后第5天,取各组大鼠2只麻醉处死,取海马组织制作切片,采用苏木精-伊红染色(HE)染色观察海马体细胞变化情况;手术后第7天,取各组大鼠10只,采用Morris水迷宫实验检测术后认知功能。结果N组大鼠海马区Aβ沉积、P-Tau表达较C组增加(P<0.05),P组较N组减少(P<0.05),G组较N组增加(P<0.05);P组大鼠海马区PPARγ表达较N组增加(P<0.05),G组较N组降低(P<0.05);C组和P组大鼠海马体细胞排列紧密、膜清晰,G组与N组海马体细胞排列紊乱、细胞核核固缩;与C组比较,N组大鼠逃逸潜伏期延长、穿越平台次数减少及目标象限游动时间缩短(P<0.05);与N组比较,P组大鼠逃逸潜伏期缩短、穿越平台次数较多及目标象限游动时间延长(P<0.05),G组大鼠逃逸潜伏期延长、穿越平台次数减少及目标象限游动时间缩短(P<0.05);结论提高PPARγ水平可以改善丙泊酚麻醉术后大鼠的认知功能障碍。

过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂安全性研究进展

过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors,PPAR)是调控能量代谢、炎症反应、细胞发育和分化相关基因表达的重要核受体。其激动剂已被开发用于治疗糖尿病,血脂异常和动脉粥样硬化等代谢性疾病。PPAR激动剂的不良反应限制了其在临床上的使用以及新型PPAR激动剂的开发。本文对特异性PPAR激动剂相关的毒性类型和毒性机制进行了归纳整理,并介绍了临床试验中双重PPAR激动剂和泛PPAR激动剂的不良反应报道,以期更好地了解PPAR激动剂毒性作用,为设计出安全性更高的PPAR激动剂提供参考。

过氧化物酶体增殖物激活受体γ信号通路调控脂质代谢的研究进展

过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)是体内脂肪形成的必需转录因子,处于脂质沉积过程中信号传递通路的核心枢纽位置,促进多能间充质干细胞向脂肪细胞的定向、增殖分化和脂质沉积。本文首先介绍了PPARγ的基本结构和调控靶基因的基本特征,然后以脂肪细胞形成和脂肪沉积为主线,综述了PPARγ信号通路在脂肪细胞形成、脂肪沉积和脂肪因子分泌、营养水平等脂肪代谢过程的调控作用,最后对PPARγ与生物钟相互反馈调节关系以及其在脂质沉积中扮演重要作用进行了概述,对进一步深入综合了解PPARγ对脂肪代谢调控的分子机制具有重要意义,为脂肪代谢及相关疾病的人工干预提供靶基因和新途径。

对乙酰氨基酚通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α信号通路影响HepaRG细胞线粒体新生

目的探讨对乙酰氨基酚(APAP)对HepaRG细胞过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α(PGC-1α)信号通路介导的线粒体新生的影响。方法接种HepaRG细胞并给予生长培养基,待细胞长满后,替换为分化培养基进行诱导分化,每天观察细胞形态并拍照。APAP(0.125,0.25,0.5,1,2,4,8和12 mmol·L^(-1))处理诱导分化后的HepaRG细胞24和48 h,MTT法测定细胞存活率。Western蛋白印迹法检测细胞线粒体新生相关蛋白PGC-1α、核呼吸因子2(NRF-2)和线粒体转录因子A(TFAM),以及线粒体构成蛋白NADH脱氢酶亚基1(ND-1)的表达。结果诱导分化后显微镜下可见肝细胞样和胆管细胞样2种形态的细胞。与正常对照组相比,APAP作用24和48 h后,随APAP浓度的增加,细胞存活率不断降低,其IC_(50)分别5.64和2.65 mmol·L^(-1)。与正常对照组相比,APAP作用24 h,0.5,1,2和4 mmol·L^(-1)组PGC-1α表达水平显著增加(P<0.01),8 mmol·L^(-1)组显著降低(P<0.01);0.5 mmol·L^(-1)组NRF-2表达水平显著增加(P<0.05),2,4和8 mmol·L^(-1)组显著降低(P<0.01);1 mmol·L^(-1)组TFAM表达水平显著增加(P<0.05),4和8 mmol·L^(-1)组显著降低(P<0.01);0.5,1,2和4 mmol·L^(-1)组ND-1表达水平显著增加(P<0.01),8 mmol·L^(-1)组显著降低(P<0.01)。结论 APAP可诱导或抑制HepaRG细胞的线粒体新生,其机制可能与PGC-1α通路蛋白表达有关。

过氧化物酶体增殖物激活受体对鱼类代谢的调节作用

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是核激素受体家族中的配体激活受体,在糖脂代谢、细胞分化、胚胎发育、脂肪生成等过程中发挥重要作用。文章概述鱼类PPARs基因的克隆与表达,阐述了PPARs在鱼类糖脂代谢和能量代谢中的作用,旨为PPARs调节鱼类的糖脂代谢作用机制提供参考。

内脂素通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ信号转导通路下调ATP结合盒转运蛋白A1的表达

目的:观察过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)信号通路在内脂素(visfatin)调控人单核细胞株(THP-1)源性巨噬细胞ATP结合盒转运蛋白A1(ABCA1)表达中的作用,探讨visfatin诱导泡沫细胞形成的机制和途径。方法:THP-1单核细胞诱导分化为巨噬细胞,随机分组,给予不同浓度的visfatin和PPARγ激动剂罗格列酮进行干预,分别运用油红O染色法观察细胞内脂滴形成情况,反转录聚合酶链反应(RT-PCR)法和蛋白免疫印迹(Western blot)法检测各组细胞ABCA1及PPARγmR-NA和蛋白表达,酶荧光学法检测细胞内总胆固醇(TC)和游离胆固醇(FC)含量,TC与FC之差为胆固醇酯(CE)含量。结果:与对照组比较,visfatin干预组油红O染色显示细胞内脂滴形成增加,PPARγ及ABCA1 mRNA和蛋白表达水平降低(均P<0.05),细胞内FC含量升高(P<0.05);相关分析显示,visfatin呈浓度依赖性下调PPARγ及ABCA1 mRNA和蛋白的表达。与visfatin干预组比较,罗格列酮组ABCA1 mRNA和蛋白表达水平升高(均P<0.05),细胞内FC含量降低(P<0.05);相关分析显示,罗格列酮呈浓度依赖性上调ABCA1 mRNA和蛋白的表达。结论:visfatin通过PPARγ信号转导通路下调ABCA1表达,减少细胞内FC流出,从而诱导泡沫细胞形成。这可能为visfatin致动脉粥样硬化发病机制的研究提供了一个新的理论依据。

Hepatology|过氧化物酶体增殖物激活受体α通过YAP-TEAD信号通路促进肝脏增大和肝脏再生

过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)是内/外源物质代谢调控的关键核受体之一。Yes相关蛋白(YAP)是Hippo信号通路的核心调节元件,YAP激活后入核与转录因子TEAD结合,启动下游基因表达,对肝脏大小起到重要调控作用。PPARα激动可致肝增大并在肝再生过程中发挥关键作用,但具体机制仍不清楚。该研究旨在揭示PPARα通过YAP-TEAD信号通路促进肝增大和肝再生的分子调节机制。

过氧化物酶体增殖物激活受体在皮肤炎症性疾病中的作用

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是激素核受体家族中的配体激活受体,包含3个不同亚型--PPARα、PPARβ/δ和PPARγ。PPARs分布于皮肤角质形成细胞,当其与特异性配体结合后,调节基因表达,细胞的增殖、分化,影响皮肤的免疫、炎症和脂质代谢等。该文中对PPARs和PPAR激动剂及PPAR拮抗剂在皮肤炎症性疾病中的作用进行了综述。

过氧化物酶体增殖物激活受体γ在糖尿病动脉粥样硬化中的作用机制

糖尿病可加速动脉粥样硬化的发生发展,而胰岛素抵抗或胰岛素缺乏引发的糖脂代谢紊乱、炎症反应、血栓形成等是动脉粥样硬化发生的关键危险因素,其病理过程涉及内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞等多种靶细胞。过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)是一种配体激活的核受体,也是调节糖脂代谢、炎症反应的关键因子,其可改善内皮细胞功能、促进巨噬细胞胆固醇外流,进而抑制泡沫细胞形成,还可抑制平滑肌细胞增殖和迁移并促进平滑肌细胞凋亡,激活PPARγ的抗糖尿病动脉粥样硬化作用。因此,了解PPARγ的生理结构及其在糖尿病动脉粥样硬化中的作用机制对于开发防治糖尿病动脉粥样硬化的新药物有重要作用。

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)在肝脏疾病中的作用及潜在意义

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是细胞核雌激素受体家族成员,参与多种体内生理病理过程,在细胞代谢、炎症及癌症等方面发挥重要作用,目前已知PPAR受体分3种亚型,分别为α、β/δ和γ。研究发现PPAR在肝脏中高度表达,广泛参与肝脏能量代谢、氧化应激、炎症等多种生理病理活动,与肝脏疾病的进展密切相关。本文就PPAR在病毒性肝炎、代谢相关脂肪性肝病、胆汁淤积性肝病、肝纤维化、原发性肝癌等常见肝脏疾病中的作用及其在肝脏疾病治疗中的应用现状作一综述。

过氧化物酶体增殖物激活受体γ在膝骨关节炎中的作用研究进展

膝骨关节炎(KOA)是我国中老年人的常见病、高发病,致残率极高,其核心机制涉及炎症因子过度表达、软骨细胞凋亡、血管形成等多因素的相互作用。过氧化物酶体增殖激活性受体γ(PPARγ)是核激素受体家族中的配体诱导核受体中一个亚型,在抗KOA中具有抑制炎症因子、调控脂质代谢、抑制软骨细胞凋亡、抑制细胞自噬、抑制血管生成等关键作用。现从以上几个方面对PPARγ在KOA中的作用进行阐述。

过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子-1α对奶牛脂肪肝的调节作用及机制

随着畜牧业发展对畜禽养殖和畜产品品质要求的提高,营养代谢疾病在动物群体中的发病率也呈逐渐增加趋势。脂肪肝作为营养代谢性疾病的一种,常发生在围产期高产奶牛群体中,长期处于能量负平衡状态的高产奶牛,过量的动员体脂造成肝脏甘油三酯堆积,从而形成脂肪肝。患有脂肪肝的奶牛不仅会导致其产奶量降低,产犊间隔延长,还会诱发其他疾病的发生,对奶牛的生产性能和畜牧业的发展产生巨大的负面作用。核转录辅激活因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子-1α(PGC-1α)参与多种核受体及转录因子相互作用,从而调控相关靶基因的表达。PGC-1α与奶牛脂肪肝、酮病和乳腺炎等疾病有着密切的关系,有可能成为新的疾病治疗靶点。本文综述了PGC-1α调控的各种分子途径,将调控脂质代谢、线粒体功能障碍、氧化应激、胰岛素抵抗和炎症反应联系起来,进一步阐明PGC-1α在奶牛脂肪肝中发挥调节作用的最新研究进展。

过氧化物酶体增殖物激活受体-γ对P.acnes诱导的人角质形成细胞焦亡、增殖及凋亡的影响

目的分析过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(peroxisomeproliferator-activatedreceptors,PPAR-γ)对痤疮丙酸杆菌Propionibacterium acnes(P.acnes)诱导的细胞焦亡、增殖及凋亡效应的影响,为痤疮的临床治疗提供新的理论依据。方法采用IHC方法检测痤疮患者皮损中PPAR-γ的表达。使用慢病毒转染,在HaCaT细胞中过表达PPAR-γ,1×107 CFU/mL P.acnes诱导细胞,通过Western blot验证PPAR-γ蛋白的表达;采用ELISA法检测细胞内焦亡相关炎症因子IL-1β和IL-18;EdU和流式细胞术检测细胞增殖和凋亡;Western blot检测细胞焦亡相关蛋白,如NOD样受体家族3(NLRP3)蛋白、活化的半胱天冬酶1(Caspase-1)、Gasdermin D(GSDMD)的表达水平。结果PPAR-γ在痤疮组织中表达明显降低(P<0.05)。与对照组相比,P.acnes处理后,细胞焦亡相关炎症因子IL-1β和IL-18增加(P<0.01);细胞焦亡相关蛋白NLRP3、Caspase-1和GSDMD的表达水平增加(P<0.05)。过表达PPAR-γ后,在P.acnes诱导下,过表达组与对照组比IL-1β和IL-18明显降低,细胞增殖能力增加,凋亡水平明显下降,细胞焦亡相关蛋白NLRP3、Caspase-1和GSDMD的表达减少,且差异均有统计学意义(P<0.05)。结论PPAR-γ可有效调节P.acnes诱导的细胞焦亡并对人角质形成细胞增殖、凋亡进行调控。

过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂在非酒精性脂肪肝炎治疗中的应用

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的疾病谱包括单纯性脂肪肝,由其演变的脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝坏死,最终演变为肝癌[1]。非酒精性脂肪肝炎(NASH),是非酒精性脂肪肝病的恶性进展阶段,其主要特征是慢性炎性反应和伴随而来的肝细胞凋亡和纤维化[1]。据估计,全球四分之一的人口患有NAFLD。