基于过氧化物酶体增殖物激活受体探索治疗非酒精性脂肪肝的新视角

非酒精性脂肪肝(Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)涉及到脂代谢紊乱、炎症反应、纤维化、肝血管功能障碍等一系列复杂的病理生理过程。昼夜节律的不协调也在NAFLD的发展中扮演重要角色。过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors, PPARs)作为核受体超家族的重要成员,包括PPARα、PPARβ/δ和PPARγ,在脂质代谢、炎症、肝星状细胞激活、维持正常血管功能以及昼夜节律等多个生理方面都发挥关键作用。PPARs参与调节NAFLD发病机制的多个方面。本文旨在从多个角度探讨PPARs作为潜在的NAFLD治疗靶点的可能性。

过氧化物酶体增殖物激活受体γ在糖尿病动脉粥样硬化中的作用机制

糖尿病可加速动脉粥样硬化的发生发展,而胰岛素抵抗或胰岛素缺乏引发的糖脂代谢紊乱、炎症反应、血栓形成等是动脉粥样硬化发生的关键危险因素,其病理过程涉及内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞等多种靶细胞。过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)是一种配体激活的核受体,也是调节糖脂代谢、炎症反应的关键因子,其可改善内皮细胞功能、促进巨噬细胞胆固醇外流,进而抑制泡沫细胞形成,还可抑制平滑肌细胞增殖和迁移并促进平滑肌细胞凋亡,激活PPARγ的抗糖尿病动脉粥样硬化作用。因此,了解PPARγ的生理结构及其在糖尿病动脉粥样硬化中的作用机制对于开发防治糖尿病动脉粥样硬化的新药物有重要作用。

青蒿琥酯对非酒精性脂肪炎大鼠肝组织中过氧化物酶体增殖物激活受体γ和固醇调节元件结合蛋白-1c表达的影响

目的探讨青蒿琥酯对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)大鼠肝组织过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)和固醇调节元件结合蛋白-1c(SREBP-1c)表达的影响。方法采用高脂饲料喂养的方法复制大鼠NASH模型,实验分正常组、模型组、易善复组、青蒿琥酯低剂量组、中剂量组和高剂量组。正常组每天予以标准饲料喂养,正常组和模型组给予同等剂量的生理盐水。给药治疗8周后,提取肝组织,运用免疫组化方法测定各组大鼠肝组织PPARγ、SREBP-1c蛋白表达情况;采用硫代巴比妥酸法测定丙二醛(MDA)含量;采用黄嘌呤氧化酶法测定超氧化物歧化酶(SOD)含量;采用分光光度法测定谷胱甘肽-过氧化物酶(GSH-Px)含量;光镜观察肝脂肪变、炎症及纤维化程度。结果与正常组相比,在模型组中不仅PPARγ蛋白表达(1.67±1.01)明显减少,而且SREBP-1c蛋白表达(3.27±1.03)明显增多(均P<0.01);青蒿琥酯低中剂量组与模型组相比,PPARγ蛋白表达增多,SREBP-1c蛋白表达明显减少,并且呈剂量依赖性(均P<0.05),青蒿琥酯高剂量组PPARγ为(3.21±1.02),SREBP-1c为(1.32±0.77),与模型组相比,差异均有高度统计学意义(P<0.01)。与模型组相比,青蒿琥酯各剂量组能提高SOD和GSH-Px的含量,降低MDA的含量,并且呈剂量依赖性(均P<0.05);青蒿琥酯能明显改善大鼠肝组织脂肪变、炎症程度和肝纤维化程度。结论青蒿琥酯治疗大鼠NASH的机制可能与上调PPARγ和下调SREBP-1c的表达有关。

过氧化物酶增殖物激活受体γ与固醇调节元件结合蛋白-1c的研究进展

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）,从病理上分为单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化.国内外研究发现众多肥胖相关因子都与之相关,过氧化物酶体增殖物激活受体γ（Proliferator-Activated Receptorγ,PPAR-γ）与固醇调节元件结合蛋白-1c （sterol regulatory element-binding protein-1,SREBP-1c）就是其中的两个重要的相关因子[1].

利拉鲁肽通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体改善合并糖尿病的局灶性脑缺血损伤

目的:通过观察利拉鲁肽对糖尿病大鼠脑缺血损伤后脑组织中过氧化物酶体增殖物激活受体表达的影响,进一步探讨利拉鲁肽如何影响合并糖尿病的脑缺血损伤及可能机制。方法:48只成年雄性Sprague-Dawley大鼠随机分为假手术组(Sham组)、糖尿病脑缺血组(DCI组)、利拉鲁肽组(Lir组)、胰岛素组(Ins组),每组12只。应用链脲佐菌素腹腔注射诱发糖尿病,继而制作永久性大脑中动脉闭塞模型。Lir组、Ins组于缺血前7 d分别腹腔注射利拉鲁肽(100μg/kg,q12h)、胰岛素(2 U/kg,q12h),其他各组于同一时间段腹腔注射等量生理盐水。脑缺血24 h后作神经功能评分,断头取脑行2,3,5-氯化三苯四氮唑(2,3,5-triphenyl tetrazolium chloride,TTC)染色测脑梗死面积,蛋白印迹法检测缺血区PPARα(peroxisome proliferator-activated receptorα)、PPARβ、PPARγ、NF-κB、p65、TNF-α的表达情况。结果:各组药物干预前后血糖同组比较:Lir组、Ins组注射利拉鲁肽、胰岛素后血糖水平明显下降,注射前后均有统计学差异(P=0.000;P=0.008)。神经功能缺损评分:Sham组无神经功能缺损,与DCI相比,Ins组神经功能评分无明显改变;而Lir组明显降低(P=0.000)。TTC染色:Sham组未见梗死灶,与DCI组相比,Ins组梗死灶无明显变化,而Lir组梗死体积明显缩小(P=0.033)。蛋白质印迹显示:PPARα、PPARβ、PPARγ、NF-κBp65、TNF-α表达水平在Sham组、DCI组、Ins组和Lir组各组间存在统计学差异(F=15.826,P=0.000;F=21.988,P=0.000;F=21.132,P=0.000;F=21.023,P=0.000;F=63.607,P=0.000)。与DCI组相比,Ins组各组蛋白表达无统计学差异。而Lir组PPARα、PPARβ、PPARγ表达明显增高(P=0.000;P=0.000;P=0.000),NF-κBp65、TNF-α表达明显降低(P=0.000;P=0.000)。结论:利拉鲁肽对糖尿病大鼠局灶性脑缺血损伤具有一定的保护作用,其可能机制与上调PPARα、PPARβ、PPARγ表达,下调NF-κBp65、TNF-α表达有关。

Hepatology|过氧化物酶体增殖物激活受体α通过YAP-TEAD信号通路促进肝脏增大和肝脏再生

过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)是内/外源物质代谢调控的关键核受体之一。Yes相关蛋白(YAP)是Hippo信号通路的核心调节元件,YAP激活后入核与转录因子TEAD结合,启动下游基因表达,对肝脏大小起到重要调控作用。PPARα激动可致肝增大并在肝再生过程中发挥关键作用,但具体机制仍不清楚。该研究旨在揭示PPARα通过YAP-TEAD信号通路促进肝增大和肝再生的分子调节机制。

过氧化物酶体增殖物激活受体-γ脑缺血抗炎神经保护作用机制与中药研究新思路

缺血性脑损伤是指以脑循环血流量减少为特征的中枢神经系统疾病，脑缺血炎症反应是其重要病理机制之一。脑缺血后，缺血区产生的具有致炎作用的细胞因子诱导多种粘附分子的表达，并进一步促进白细胞的浸润，产生炎症反应，加重脑损伤。因此。干预缺血性卒中炎症反应的某些环节，有可能成为治疗脑梗死新的有效途径。新近发现，

过氧化物酶体增殖物激活受体γ及配体在脑缺氧缺血性疾病中的作用

过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)是配体活化的核转录因子,属核受体超家族成员。目前研究发现其在脑缺氧缺血性疾病中有对抗炎症介质、抗脂质过氧化反应、对抗神经元的兴奋性毒性等作用。因此,对其及配体在脑缺血缺氧性疾病中进行作用机制的研究,可能有助于对脑缺血缺氧性疾病预防或治疗中起作用的新药物靶位点的发现。

含人过氧化物酶体增殖物激活受体δ基因高效真核表达载体的构建及其意义

目的构建高效表达人过氧化物酶体增殖物激活受体δ(hPPARδ)的真核表达载体,为hPPARδ受体功能和基于hPPARδ受体靶点的药物筛选提供分子研究平台。方法采用逆转录-聚合酶链式反应(RT-PCR),从HepG2细胞总RNA克隆hPPARδ全长基因,与经BamHI、SalI相同双酶切的pIRES2-EGFP载体连接,构建重组质粒phPPARδ-IRES2-EGFP,经酶切及基因测序鉴定重组质粒中hPPARδ基因的完整性和忠实性;荧光显微镜观察重组质粒转染的293细胞GFP报告基因表达强度,并对转染细胞hPPARδ的表达进行荧光定量PCR和免疫细胞化学检测。结果经酶切和测序证实重组质粒构建正确,并在转染的293细胞中获得hPPAR6的高效表达。结论成功构建phPPARδ-IRES2-EGFP重组质粒。

过氧化物酶体增殖物激活受体γ与急、慢性胰腺炎

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）是核因子受体家族的配体激活转录因子。在过去的10年里科学家们对PPARs在调节脂蛋白和脂质的代谢、炎症反应、葡萄糖的平衡和细胞分化等一些生理过程中的作用做了大量的研究。迄今为止，已发现了3种PPAR异构体：PPARα、PPARβ和PPARγ，每一种由不同的基因编码，有不同的表达方式。

过氧化物酶体增殖物激活受体对小鼠原代肝细胞即时反应基因和细胞周期蛋白D1表达的影响

为探讨转染小鼠pSG5-过氧化物酶体增殖物激活受体α（pSG5-mPPARa）质粒对小鼠原代肝细胞细胞周期调节基因表达的影响，在小鼠原代肝细胞培养中转染pSG5-mPPARα质粒及加入PPARα配体（WY-14643）后，

过氧化物酶体增殖物激活受体-γ在动脉粥样硬化斑块中的表达和作用

目的探讨在兔动脉粥样硬化斑块模型中过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)-γ的表达水平及其作用。方法将新西兰雄性大白兔随机分入正常饮食组、高脂饮食组(6周、10周)、高脂饮食+血管拉伤手术组(6周、10周)。采用高脂饮食和动脉内膜球囊损伤的方法建立动脉粥样硬化斑块的模型。通过苏木精-伊红染色观察动脉粥样硬化斑块的病理学变化,采用免疫组织化学法、Western印迹法和实时反转录聚合酶链反应检测兔血管组织PPAR-γ蛋白和mRNA表达水平,酶联免疫吸附试验检测实验第4、6、8、10周的血清肿瘤坏死因子(TNF)-α、P选择素和基质金属蛋白酶(MMP)-9水平。结果高脂饮食6周组与正常饮食组血管组织中PPAR-γ蛋白和mRNA表达量的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。高脂饮食10周组、高脂饮食J6周+血管拉伤组和高脂饮食10周+血管拉伤组的PPAR-γ蛋白和mRNA表达量均显著高于正常饮食组(P值均<0.01),且高脂饮食10周+血管拉伤组均显著高于高脂饮食10周组(P值均<0.01)。高脂饮食10周组和高脂饮食10周+血管拉伤组在实验第4、6、8、10周时的TNF-α、P选择素和MMP-9水平均显著高于正常饮食组同时间(P值均<0.01),高脂饮食10周组在实验第8、10周时的上述指标水平均显著低于高脂饮食10周+血管损伤组同时间(P值均<0.05)。结论 PPAR-γ在动脉粥样硬化斑块病变严重处表达增强,通过调控炎性反应,起到促进动脉粥样硬化病变的作用。

过氧化物酶体增殖物激活受体γ与心脏间质纤维化

过氧化物酶体增殖物激活受体γ参与调节糖代谢、脂代谢、细胞分化、免疫应答和炎症反应等生理过程,近来研究发现过氧化物酶体增殖物激活受体γ还有对抗血管紧张素Ⅱ等功能。血管紧张素Ⅱ和炎症反应在多种疾病所致的心脏间质纤维化过程中发挥重要作用,因此,过氧化物酶体增殖物激活受体γ与心脏间质纤维化的关系密切,本文就这方面的研究进展作一综述。

过氧化物酶体增殖物激活受体与心肌纤维化的研究进展

心肌纤维化是冠心病、高血压、心肌病等多种常见心脏疾病向终末期心脏病发展的一个必然过程,如何减缓和逆转纤维化对改善患者的预后,降低死亡率具有重要的意义。过氧化物酶体增殖物激活受体是一类广泛分布于各种组织中的核转录因子,在调节糖脂的再分布等代谢过程中发挥重要作用。其被激活后能够通过影响胶原代谢、RAS系统、细胞因子以及炎症反应等途径减缓心肌纤维化的进展。本文主要讨论了过氧化物酶体增殖物激活受体与心肌纤维化的一些新进展。

过氧化物酶体增殖物激活受体α在脂质代谢中的作用研究进展

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)家族为核受体超家族成员,包括PPARα,PPARβ/δ和PPARγ三种亚型,其作用广泛,参与体内脂质代谢、葡萄糖代谢、细胞增殖分裂及细胞凋亡等多个生物学过程。其中PPARα分布最为广泛,广泛分布于身体各部位及各类免疫细胞中,并且在脂肪酸氧化率高的组织,如肝脏、心脏、骨骼肌中分布较多。PPARα与动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝、糖尿病等疾病的发生发展密切相关~[1-2]。

过氧化物酶体增殖物激活受体-γ在急性痛风性关节炎发生机制中的作用研究进展

过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)是一类配体激活的核转录因子,大量研究表明PPAR-γ参与了多种生理过程,如调节脂蛋白和脂质代谢,炎症反应,葡萄糖稳态和细胞分化。目前其药理性配体已广泛用于治疗糖尿病、脂代谢紊乱和防治动脉粥样硬化(AS)等疾病中,并有望在风湿性关节炎疾病方面开辟新的领域。急性痛风性关节炎(AGA)主要是由于关节液内尿酸盐浓度的急剧变化导致尿酸盐微晶体的形成,而刺激关节滑膜发生病理反应,其发生机制与胰岛素抵抗、脂代谢紊乱和炎症反应关系紧密。越来越多的证据显示,PPARγ参与了AGA的发生发展,且可能成为治疗AGA的新作用靶点。为此,本文综述了PPARγ在AGA发生过程中的重要作用。

过氧化物酶体增殖物激活受体δ在原代小鼠成肌细胞分化过程中对肌球蛋白重链亚型的影响

目的探讨过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)在成肌细胞分化过程中对肌球蛋白重链(MHC)亚型的影响。方法分离5只新生小鼠原代成肌细胞,设立对照组、PPARδ激动剂组和PPARδ拮抗剂组;各组细胞在分化培养基中培养2、4、6 d收取细胞样品,MHC免疫荧光鉴定各组细胞分化情况;Real-time PCR及免疫荧光检测MHC各亚型表达水平;Western blotting检测各组细胞MHC蛋白表达水平。结果成肌细胞分化过程中PPARδ激动剂组形成的肌管和MHC蛋白表达量高于对照组和PPARδ拮抗剂组。通过比较PPARδ激动剂处理后MHC 4个亚型随时间变化规律发现,分化2 d MHCⅠ、MHCⅡa的上调作用显著;分化4 d MHCⅠ、MHCⅡa、MHCⅡx上调作用显著,其中MHCⅡa上调幅度最大;分化6 d MHCⅠ、MHCⅡa上调作用显著,其中MHCⅡa上调幅度最大。结论PPARδ可以促进小鼠原代成肌细胞分化,在分化过程中显著上调MHCⅡa表达。