过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂安全性研究进展

过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors,PPAR)是调控能量代谢、炎症反应、细胞发育和分化相关基因表达的重要核受体。其激动剂已被开发用于治疗糖尿病,血脂异常和动脉粥样硬化等代谢性疾病。PPAR激动剂的不良反应限制了其在临床上的使用以及新型PPAR激动剂的开发。本文对特异性PPAR激动剂相关的毒性类型和毒性机制进行了归纳整理,并介绍了临床试验中双重PPAR激动剂和泛PPAR激动剂的不良反应报道,以期更好地了解PPAR激动剂毒性作用,为设计出安全性更高的PPAR激动剂提供参考。

过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂在非酒精性脂肪肝炎治疗中的应用

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的疾病谱包括单纯性脂肪肝,由其演变的脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝坏死,最终演变为肝癌[1]。非酒精性脂肪肝炎(NASH),是非酒精性脂肪肝病的恶性进展阶段,其主要特征是慢性炎性反应和伴随而来的肝细胞凋亡和纤维化[1]。据估计,全球四分之一的人口患有NAFLD。

过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂类药物的致癌性和致癌机制研究进展

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是一类由配体激活的核转录因子,参与糖类和脂类代谢、炎症反应、细胞生长和分化等过程,以其为靶点的降脂类及抗糖尿病药物已经被开发。PPAR激动剂对动物有致癌性,如一些贝特类PPARα激动剂、噻唑烷二酮类PPARγ激动剂、开发的PPARα/γ双重激动剂和PPARδ激动剂均可使实验动物发生肿瘤。PPARα激动剂的致癌机制同PPARα受体有关,激活受体调节代谢产生脂类异常,也引起过氧化物酶体氧化酶活性增加,产生活性氧导致DNA的损伤。枯否细胞通过NADPH氧化酶产生活性氧促进肝细胞增殖,抑制凋亡。PPARγ激动剂的致癌性与结石形成有关。PPAR激动剂是否对人具有致癌性尚未证实,临床应用仍有致癌风险。本文主要综述PPAR激动剂致癌性和致癌机制研究进展,希望对该类药物的开发有所帮助。

新型泛过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂MBT1805对α-萘异硫氰酸酯诱导的小鼠胆汁淤积症的治疗作用

【据Frontiers in Pharmacology 2021年10月报道】代谢组学分析揭示了新型泛过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂MBT1805对α-萘异硫氰酸酯诱导的小鼠胆汁淤积症的治疗作用(作者Wang C等)胆汁淤积性肝损伤的治疗药物相对缺乏。

过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂研究进展

2型糖尿病（T2DM）是主要心血管危险因素之一。70%以上T2DM患者死于心血管并发症,T2DM已被列为冠心病（CHD）的等危症,控制血糖水平是预防T2DM患者心血管并发症的重要手段,除此之外,还应干预高血压、血脂异常、腹型肥胖、代谢综合征等。STENO-2研究发现,综合干预T2DM患者的多种心血管危险因素可显著改善患者预后。因此,国内外学者努力开发可控制心血管多重危险因素的降糖新药。

新型过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂阿格列扎

本文阐述了过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisome proliferator activated receptors,PPARs)概念、PPARs激动剂种类及新型PPARα/γ双激动剂阿格列扎的最新研究进展。

过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂与肾脏疾病的研究进展

过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂不仅具有胰岛素增敏效应,而且具有抗细胞增殖、诱导细胞分化、凋亡,抗炎、抗纤维化、降压等肾脏保护作用。动物实验和临床试验均证实其能延缓2型糖尿病肾病等肾脏疾病的病理改变,减少蛋白尿,本文就其研究进展进行综述。

过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂对糖尿病肾病保护作用及机制的研究进展

PPAR-γ激动剂作为胰岛素增敏剂除能降低血糖及增加胰岛素敏感性外,还在脂质代谢、抑制细胞因子、抗炎、免疫调节和血压调节等方面起着关键作用。近来研究发现过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂对糖尿病肾病有一定的保护作用,本文就其对糖尿病肾病保护作用及机制简要综述。

过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂在心肌梗死中的作用机制研究进展

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)属于核激素受体家族的一员,是一类由配体激活的转录因子,包括PPARα、PPARβ/δ和PPARγ三种亚型。PPARs已被证实具有调节血糖水平、脂质稳态、炎症发展和机体发育在内的多种功能,且能够在不同的组织和细胞中特异性表达。既往研究已明确PPARs激动剂在治疗糖尿病和高脂血症中的重大作用,近来PPARs配体作为心血管疾病治疗靶点的潜在价值也引起了学者们的广泛关注。现综述PPARs激动剂对心肌梗死情况影响的基础和临床研究进展,并对未来进一步的深入研究方向提出设想。

清肝降脂汤对体外诱导非酒精性脂肪肝细胞模型脂代谢和过氧化物酶体增殖物激活受体-α的调节作用研究

目的:探讨清肝降脂汤对体外诱导非酒精性脂肪肝(NAFLD)细胞模型脂代谢和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)-α的调节作用。方法:取HepG2细胞株,采用油酸构建NAFLD细胞模型。将细胞分为正常对照组(无油酸建模+无药物处理)、模型对照组(有油酸建模+无药物处理)和清肝降脂汤组(有油酸建模+有药物处理)。采用CCK-8实验检测细胞活性。采用油红O染色定性定量检测清肝降脂汤对细胞内脂质的影响,定量计算脂质含量的抑制率。同时,测定细胞内丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)和游离脂肪酸(FFA)含量;并采用聚合酶链反应(PCR)和Western blot检测脂肪代谢标志物PPAR-α和成纤维细胞生长因子-21(FGF21)的表达水平。结果:与正常对照组相比,模型对照组的HepG2细胞活性显著增高,脂质含量显著增高,MDA、SOD、TG、TC和FFA含量显著增高,而PPAR-α和FGF21表达水平显著降低(均P<0.05);而与模型对照组相比,清肝降脂汤组的HepG2细胞活性显著降低,脂质含量显著降低,MDA、SOD、TG、TC和FFA含量显著降低,而PPAR-α和FGF21表达水平显著增高(均P<0.05)。结论:清肝降脂汤有助于降低HepG2细胞活性、脂质含量以及MDA、SOD、TG、TC和FFA含量,并促进PPAR-α和FGF21表达,进而调节脂质代谢,抑制NAFLD发展进程。

过氧化物酶体增殖物激活受体-γ在神经病理性疼痛中作用的研究进展

神经病理性疼痛(NP)由躯体感觉神经系统的损伤或疾病引起,其病理机制复杂,主要与神经结构及功能异常有关,现有治疗手段难以取得满意效果。随着对过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)的深入研究,其在神经炎症、氧化应激、离子通道、线粒体功能、神经保护等方面的作用陆续被发现,并有望成为疼痛预防与治疗新靶点。本文就PPAR-γ在NP中的作用及机制作一综述,以期为NP的临床治疗提供新思路。

脂肪酸配体通过改变过氧化物酶体增殖物激活受体γ三维构象调节RBL-2H3细胞脱颗粒

目的研究各种脂肪酸与效应细胞脱颗粒程度之间的关系。方法采用分子对接技术,将月桂酸、硬脂酸、油酸、亚油酸和α-亚麻酸作为配体与过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferators-activated receptorγ,PPARγ)对接,预测其对效应细胞脱颗粒的影响。基于RBL-2H3模型,以β-氨基己糖苷酶的释放量来评估这些脂肪酸能否作为PPARγ的天然配体,调节效应细胞脱颗粒。结果5种脂肪酸对RBL-2H3脱颗粒有不同影响。月桂酸显著促进脱颗粒,而油酸和α-亚麻酸抑制脱颗粒程度。硬脂酸和亚油酸则对脱颗粒程度无显著影响。结论脂肪酸作为天然配体,不同的结合深度,使PPARγ呈现出不同的三维构象,从而产生对激活因子和抑制因子不同的亲和力,以调节肥大细胞或嗜碱性粒细胞脱颗粒的程度。这为通过饮食干预来改善食物过敏提供了可能性。

过氧化物酶体增殖物激活受体-γ通过调节炎症治疗肿瘤的研究进展

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是一组核受体和配体激活的细胞内转录因子,在细胞代谢、增殖、分化、组织重塑、炎症和动脉粥样硬化等生理过程中发挥着关键作用。PPARs还充当着肿瘤抑制因子的角色。PPAR-γ是PPAR家族中最著名的一种,可在结肠癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌和前列腺癌中高表达。PPAR-γ的配体通过PPAR-γ依赖性和独立途径发挥作用,还能调节全身炎症和肿瘤微环境中的不同炎症介质和转录因子。通过激活PPAR-γ的合成配体和天然配体都能通过调节炎症途径抑制肿瘤细胞的生长和繁殖。恶性肿瘤和炎症是相互关联的过程,可通过降低癌细胞带来的风险和负担来抑制肿瘤。因此,PPAR-γ可以作为一个有前途的靶点,用于开发抑制癌细胞增殖的临床药物分子。本文旨在综述强调PPAR-γ作为药物开发的潜在靶点,旨在抗炎从而抑制肿瘤的研究进展。

基于过氧化物酶体增殖物激活受体探索治疗非酒精性脂肪肝的新视角

非酒精性脂肪肝(Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)涉及到脂代谢紊乱、炎症反应、纤维化、肝血管功能障碍等一系列复杂的病理生理过程。昼夜节律的不协调也在NAFLD的发展中扮演重要角色。过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors, PPARs)作为核受体超家族的重要成员,包括PPARα、PPARβ/δ和PPARγ,在脂质代谢、炎症、肝星状细胞激活、维持正常血管功能以及昼夜节律等多个生理方面都发挥关键作用。PPARs参与调节NAFLD发病机制的多个方面。本文旨在从多个角度探讨PPARs作为潜在的NAFLD治疗靶点的可能性。

白藜芦醇激活过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α缓解脂多糖诱导的奶牛乳腺上皮细胞炎性损伤和细胞凋亡

为揭示白藜芦醇(RES)是否通过介导过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α(PGC-1α)起到缓解奶牛乳腺上皮细胞(bMECs)炎性反应,本试验对PGC-lα进行干扰(si-PGC-lα),采用单因素随机试验设计方法,设置si-NC+LPS组(含10μg/mL LPS配制的饥饿培养基)、si-PGC-lα+LPS组(si-PGC-lα干扰片段+含10μg/mL LPS配制的饥饿培养基)、si-NC+RES+LPS组(含10μg/mL LPS以及15μmol/L RES共同配制的饥饿培养基)、si-PGC-lα+RES+LPS组(si-PGC-lα干扰片段+10μg/mL LPS以及15μmol/L RES共同配制的饥饿培养基)。结果发现:si-PGC-lα后加入LPS可显著或极显著上调炎性因子白细胞介素-6(IL-6)和白细胞介素-8(IL-8)的mRNA相对表达水平和含量(P<0.05或P<0.01),极显著上调氧化因子丙二醛(MDA)的mRNA相对表达水平(P<0.01),显著或极显著上调促凋亡因子B-细胞淋巴瘤-2相关X蛋白(BAX)的mRNA相对表达水平和bMECs凋亡率(P<0.05或P<0.01),极显著降低抗氧化基因谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的mRNA相对表达水平(P<0.01);而RES可逆转这一反应。当si-PGC-lα后再用RES处理则无法缓解LPS诱导的bMECs产生的氧化应激、炎性反应和细胞凋亡,说明RES是通过激活PGC-1α起到缓解LPS诱导的bMECs炎性损伤和细胞凋亡。由此可见,外源添加RES可通过激活PGC-1α起到缓解LPS诱导的bMECs线粒体损伤、氧化应激、炎性反应并抑制细胞凋亡。

多囊卵巢综合征病人血清Ⅲ型纤连蛋白域蛋白5、过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子-1α水平与胰岛素抵抗的关系

目的探究多囊卵巢综合征(PCOS)病人血清Ⅲ型纤连蛋白域蛋白5(FNDC5)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子-1α(PGC-1α)表达水平与胰岛素抵抗的关系。方法选取2017年1月至2021年12月在重庆松山医院接受治疗的118例PCOS病人为PCOS组,另选取与PCOS病人年龄、身体质量指数(BMI)、腰臀比相匹配的同期健康体检者94例作为对照组。酶联免疫吸附测定(ELISA)检测两组血清FNDC5、PGC-1α表达水平;全自动生化分析仪检测空腹胰岛素(FINS)、空腹血糖(FBG)水平,并计算胰岛素抵抗相关指标胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR);Pearson相关性分析研究病人血清FNDC5、PGC-1α水平与胰岛素抵抗相关指标之间的关系。结果与对照组相比,PCOS组FBG、FINS、三酰甘油(TG)、HOMA-β、HOMA-IR显著升高(P<0.05);与对照组相比,PCOS组FNDC5[(18.46±2.76)μg/L比(30.25±5.87)μg/L]、PGC-1α[(1.87±0.45)μg/L比(4.91±1.34)μg/L]表达水平显著降低(P<0.05)。Pearson相关性分析结果显示,PCOS病人血清FNDC5、PGC-1α水平均与FBG、FINS、HOMA-β、HOMA-IR呈显著负相关(P<0.05)。结论PCOS病人血清FNDC5、PGC-1α表达水平降低,与胰岛素抵抗存在负相关。

过氧化物酶体增殖物激活受体γ对丙泊酚麻醉术后大鼠认知功能的影响

目的探讨过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)对丙泊酚麻醉术后大鼠认知功能的影响。方法80只大鼠随机均分为对照(C)组(生理盐水10 mL/kg腹腔注射)、吡格列酮(P)组(吡格列酮溶解于生理盐水后10 mg/kg腹腔注射)、生理盐水(N)组(生理盐水10 mL/kg腹腔注射)及GW9662(G)组[GW9662抑制剂100 mg溶解于二甲基亚砜(DMSO)溶液100 mL中,2 mg/kg腹腔注射],连续5 d,第6天P组、N组及G组大鼠予丙泊酚麻醉下行剖腹探查手术,C组大鼠不进行手术与麻醉处理;手术后24 h取各组大鼠8只麻醉处死,取海马区脑组织,分别采用酶联免疫吸附法(ELISA)和Western blot方法检测海马组织β淀粉样蛋白(Aβ)、磷酸化的微管相关蛋白(P-Tau)及PPARγ水平;手术后第5天,取各组大鼠2只麻醉处死,取海马组织制作切片,采用苏木精-伊红染色(HE)染色观察海马体细胞变化情况;手术后第7天,取各组大鼠10只,采用Morris水迷宫实验检测术后认知功能。结果N组大鼠海马区Aβ沉积、P-Tau表达较C组增加(P<0.05),P组较N组减少(P<0.05),G组较N组增加(P<0.05);P组大鼠海马区PPARγ表达较N组增加(P<0.05),G组较N组降低(P<0.05);C组和P组大鼠海马体细胞排列紧密、膜清晰,G组与N组海马体细胞排列紊乱、细胞核核固缩;与C组比较,N组大鼠逃逸潜伏期延长、穿越平台次数减少及目标象限游动时间缩短(P<0.05);与N组比较,P组大鼠逃逸潜伏期缩短、穿越平台次数较多及目标象限游动时间延长(P<0.05),G组大鼠逃逸潜伏期延长、穿越平台次数减少及目标象限游动时间缩短(P<0.05);结论提高PPARγ水平可以改善丙泊酚麻醉术后大鼠的认知功能障碍。

过氧化物酶体增殖物激活受体γ在膝骨关节炎中的作用研究进展

膝骨关节炎(KOA)是我国中老年人的常见病、高发病,致残率极高,其核心机制涉及炎症因子过度表达、软骨细胞凋亡、血管形成等多因素的相互作用。过氧化物酶体增殖激活性受体γ(PPARγ)是核激素受体家族中的配体诱导核受体中一个亚型,在抗KOA中具有抑制炎症因子、调控脂质代谢、抑制软骨细胞凋亡、抑制细胞自噬、抑制血管生成等关键作用。现从以上几个方面对PPARγ在KOA中的作用进行阐述。

过氧化物酶体增殖激活受体γ激动剂对高血压患者外周血单核来源巨噬细胞血管紧张素转化酶2 mRNA表达的影响

目的观察过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPARγ)激动剂对高血压患者外周血单核来源巨噬细胞血管紧张素转化酶2(ACE2)mRNA表达的影响。方法将57例高血压病患者随机分为常规治疗组(n=18)、替米沙坦组(n=19)和贝那普利组(n=20),并以20名正常血压者为对照。测定各组外周血单核来源巨噬细胞ACE2 mRNA表达及治疗4、12周后ACE2 mRNA表达的变化情况。结果治疗4、12周后,替米沙坦组和贝那普利组的收缩压和舒张压明显低于常规治疗组(P均<0.01),替米沙坦组又明显低于贝那普利组(P均<0.01)。高血压各组外周血中单核来源巨噬细胞ACE2 mRNA的表达均明显低于对照组(P均<0.01);治疗4、12周后,替米沙坦组和贝那普利组的ACE2 mRNA表达均明显高于常规治疗组(P均<0.01),替米沙坦组又明显高于贝那普利组(P均<0.01)。结论 PPARγ激动剂可增加高血压患者外周血单核来源巨噬细胞ACE2 mRNA的表达。

过氧化物酶体增殖物激活受体β亚型激动剂GW501516对胰岛素抵抗模型小鼠的胰岛素增敏作用(英文)

目的在长期（4个月）高脂高糖饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠模型上，评价过氧化物酶体增殖物激活受体β（PPARβ）亚型激动剂GW501516对胰岛素抵抗的改善作用，并对可能的相关机制进行探讨。方法C57BL／6J小鼠采用高脂高糖饮食（35％脂肪，30％麦芽糖）诱导4个月，待产生明显的糖脂代谢紊乱。实验分为正常对照、饮食导致的肥胖（DIO）模型与DIO模型＋GW501516（10mg·kg-1·d-1）给药组。隔天监测体重与进食量情况，以葡萄糖氧化酶法检测血糖，并进行口服葡萄糖耐量试验和血脂（甘油三酯、总胆固醇和高密度脂蛋白）含量的检测。以组织学方法检测肝脏异位脂积聚及病理变化情况。为确证其相关作用机制，采用RT—PCR方法检测骨骼肌内PPARβ下游糖脂代谢靶基因的表达。结果GW501516有效改善模型小鼠的胰岛素抵抗，显著降低口服糖耐量曲线下面积[DIO模型组，（32．4±4．6）mmol·h·L-1，DIO＋GW501516组，（23．4±2．5）mmol·h·L-1，n=7～8，P〈0．05]，降低空腹血糖，增加血清高密度脂蛋白含量，减轻模型小鼠的肝脂肪变性。此外，RT—PCR结果表明，骨骼肌卡尼汀（肉碱）软脂酰转移酶1b，解偶联蛋白（UCP）2，UCP3明显上调，同时葡萄糖转运蛋白也明显上调。结论GW501516显著改善模型小鼠的胰岛素抵抗，恢复其空腹血糖值，降低肝脏内异位脂积聚，其治疗作用机制可能与①促进骨骼肌内脂肪酸氧化和能量的解偶联，②促进骨骼肌内的糖摄取有关，提示PPARβ可能是胰岛素抵抗及代谢综合征的有效治疗靶标。