过继性T细胞疗法在头颈部鳞癌中的研究进展

过继性T细胞疗法(adoptive T cell therapy,ACT)是一种高度个性化的抗肿瘤治疗方法,临床研究正在迅速发展。研究表明,ACT疗法可以通过增加T细胞数量,增强对肿瘤组织的特异性和反应性,从而克服肿瘤免疫缺陷抑制的产生。ACT疗法目前有3种主要模式:肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)和T细胞受体工程化T细胞(TCR-T)治疗。本文对ACT疗法的分类及研究进展进行综述,包括TILs、CAR-T、TCR-T以及基于类器官共培养的过继性T淋巴细胞免疫治疗,探讨ACT作为头颈部鳞癌治疗方式的应用前景。

实体瘤治疗中新型CIK细胞过继性免疫疗法

过继性免疫疗法在近几年已逐渐成为癌症治疗中除传统治疗方式以外的一种重要治疗手段[1],它可以激发并且修复机体抵御疾病和感染的免疫能力,增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力,从而控制和杀伤肿瘤细胞.CIKs是一类在体外扩增的多克隆T效应细胞的异质性细胞群,具有T-NK细胞表型,由于其强大的T淋巴细胞抗瘤活性和NK细胞非主要组织相容性复合体（MHC）限制性杀瘤特性,使它成为新一代肿瘤过继性免疫疗法的首选方案[2].本文将回顾CIKs的主要生物学特点及其在临床前期的实验研究和临床运用情况.

免疫检查点抑制剂联合过继性细胞疗法在实体瘤中的研究进展

肿瘤免疫治疗的概念提出于20世纪初,随着其不断发展,已成为除手术切除、化疗、放射治疗之外的第四大肿瘤治疗手段。免疫治疗的目的在于增强和恢复机体自身免疫系统识别、控制甚至杀灭肿瘤的能力。目前,免疫治疗的途径主要有3种:针对免疫检查点的抑制剂、过继性细胞疗法和肿瘤相关疫苗。其中,研究和应用最多的是免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)。免疫检查点抑制剂在很大程度上改善了肿瘤患者的预后,特别是晚期患者,但仍有部分患者对ICIs反应较差或很快出现耐药,这促使研究者开始探索提高ICIs对这部分人群疗效的联合治疗方法,其中,已在多种实体瘤中开展了关于免疫检查点抑制剂与过继性细胞疗法联合治疗的研究。本文将对免疫检查点抑制剂联合过继性细胞疗法在实体瘤中的研究进展进行综述。

肿瘤浸润淋巴细胞的过继性T细胞疗法在宫颈癌中的研究进展

肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的过继性T细胞疗法(ACT)是一种新兴的过继性细胞免疫疗法,过继转移后的细胞可针对肿瘤细胞产生特异性免疫反应,可以杀伤肿瘤细胞,达到肿瘤免疫治疗的效果。目前,该疗法在宫颈癌中处于临床试验阶段,已显示出较好的安全性和有效性。但目前完成的临床试验样本总量较少,疗效和预后个体差异较大,未来可能需要进行大样本多中心的临床试验以验证其有效性和安全性。

过继性细胞免疫疗法在血液系统恶性肿瘤中的研究进展

细胞疗法用于癌症治疗的前景日益广阔,在血液系统恶性肿瘤中的应用也越来越广泛。过继性细胞免疫疗法是指从患者或其他捐赠者那里收集免疫细胞,然后对其进行体外扩增,再输回病人体内杀伤癌细胞的治疗手段。在这篇综述中,我们将重点关注以T淋巴细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞为基础的过继性细胞免疫疗法,讨论这些方法在临床上的实际应用,从而更好地为临床医生的临床决策提供参考。

过继性细胞基因疗法与类风湿关节炎

类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一种常见的以滑膜炎及关节软骨破坏为特征的累及全身多关节的慢性自身免疫性疾病,患病率及致残率高,严重影响患者的健康和生活质量,给家庭和社会带来沉重的负担。目前,RA的病因仍不十分明确,针对的治疗选择很有限,其治疗方法主要依靠药物治疗,血浆置换,造血干细胞移植及外科手术治疗等。且目前最好的治疗方法都不能从根本上改变RA患者的病情状态。所以治疗RA需要一个新颖的方法-过继性细胞基因疗法。本文就RA治疗现状和进展作一综述,并对各种方法比较其利弊。

K562细胞为基础的人工抗原提呈细胞用于过继性免疫治疗的研究进展

过继性T细胞治疗是目前肿瘤免疫疗法中最具发展潜力的治疗方法之一。过继性T细胞治疗须首先在体外制备抗肿瘤T细胞,并选择性地扩增理想的T细胞亚群,其目的是在癌症病人体内重建针对肿瘤的特异性免疫反应,从而建立终身持久的免疫记忆。本文就K562细胞为基础的aAPCs及其应用于过继性T细胞治疗的研究现状和前景进行综述。

三阴性乳腺癌免疫疗法的研究进展

三阴性乳腺癌(TNBC)是一种高度异质的乳腺癌亚型,发病率逐年上升,由于缺乏有效的治疗靶点,其较普通乳腺癌具有更高的复发转移率和死亡率。手术加化疗是当前临床治疗TNBC的主要手段,但疗效甚微,针对TNBC的治疗仍是一个巨大的挑战。随着对TNBC免疫原性认识的不断提高,近几年TNBC免疫疗法发展迅速并显示出强大的治疗潜力,主要包括免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗、过继性免疫疗法、溶瘤病毒等。本文结合国内外的最新研究成果,对TNBC的免疫疗法进行综述,为TNBC的新药开发及临床治疗提供参考。

嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞免疫疗法在慢性病毒感染及其相关肿瘤中的研究进展

慢性持续性病毒感染与多种肿瘤的发生、发展密切相关。病毒感染可导致慢性持续性炎症反应及继发性的组织损伤,病毒蛋白的表达将造成宿主细胞生存、生长状态持续性的紊乱,诱导DNA损伤反应,从而增加宿主基因组的不稳定性,利于细胞的癌变。嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞免疫疗法以病毒蛋白为识别靶点,赋予T细胞特异性识别病毒抗原的能力,从而杀伤因病毒感染所致的肿瘤细胞,可较大程度缓解靶向/非肿瘤毒性。我们针对近年来病毒相关肿瘤的CAR-T细胞免疫疗法的相关进展进行总结和评述。

ROR1 CAR-T疗法在肿瘤免疫治疗中的研究进展

免疫疗法在肿瘤治疗学领域的发展突飞猛进,已成为多种恶性肿瘤的潜在治疗方法。其中,过继性细胞疗法是肿瘤免疫疗法中研究的热点,尤其是嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor engineered Tcells,CAR-T)疗法。受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(recombinant receptor tyrosine kinase like orphan receptor1,ROR1)重组蛋白是一类高表达于多种肿瘤细胞的膜受体蛋白,与肿瘤的发生、发展密切相关,是肿瘤免疫疗法的理想靶标。目前,靶向ROR1的CAR-T疗法日益兴起,已广泛应用于白血病、三阴性乳腺癌、肉瘤、卵巢癌、肺癌等多种肿瘤的免疫治疗。现拟通过对ROR1 CAR-T疗法在多种肿瘤中的研究进展进行综述,以期更全面地评估ROR1CAR-T疗法的实际疗效,同时为ROR1CAR-T的改善设计提供参考依据,以期进一步推动ROR1CAR-T疗法的临床应用。

α－CD_3单克隆抗体对肿瘤特异性T细胞的扩增和杀瘤活性的影响

为寻找更有效的肿瘤过继性免疫治疗的方案，用α－ＣＤ３单克隆抗体（单抗）激活ＦＢＬ－３红白血病肿瘤细胞免疫的小鼠脾细胞获取肿瘤特异性Ｔ细胞，并观察α－ＣＤ３单抗对肿瘤特异性Ｔ细胞的增殖、杀瘤活性及表型的影响。体外实验结果显示，免疫小鼠脾细胞经α－ＣＤ３单抗激活后，采用低剂量ＩＬ－２即可维持其长期高度的、持续的增殖；又培养过程中α－ＣＤ３单抗持续存在可大大促进其对肿瘤的特异性杀伤。细胞分型分析结果也支持了α－ＣＤ３单抗的持续存在对维持肿瘤特异性Ｔ细胞的抗瘤活性具有很重要的意义，是肿瘤过继免疫疗法中颇有前景的治疗方案。

基于多链结构的CD30 CAR-T细胞的抗肿瘤作用研究

目的基于衔接蛋白DAP12的多链嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)开发靶向CD30的CAR-T细胞药物,研究CD30 CAR-T对霍奇金淋巴瘤肿瘤细胞的体外和体内临床前药效。方法通过基因合成和分子克隆技术,设计构建靶向CD30的CAR质粒,进行慢病毒包装,将得到的慢病毒转染T细胞,其中靶向CD30的多链CAR-T为CD30-KIRS2/Dap12-BB组,单链二代CAR-T为CD30-41BBζ组,未做病毒侵染的T细胞为NTD组,利用流式细胞术检测CAR阳性率情况,通过乳酸脱氢酶(LDH)释放检测细胞的杀伤活性,采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测细胞因子干扰素γ(IFN-γ)的分泌水平,进一步通过小鼠异种移植瘤模型检测CD30 CAR-T在小鼠体内抗肿瘤活性。结果靶向CD30的多链CAR-T和单链二代CAR-T进行对比,研究发现多链CAR-T与单链CAR-T的杀瘤作用相似。但值得注意的是,多链CAR-T的IFN-γ分泌水平更高(P<0.001)。更重要的是,在小鼠的肿瘤模型实验中,多链CAR-T实现了肿瘤的完全消退。结论靶向CD30的多链CAR-T在抗肿瘤活性方面优于传统单链CAR-T。

LAK细胞治疗恶性肿瘤的初步疗效观察

LAK细胞(淋巴因子激活的杀伤细胞)疗法是近年发展起来的一种过继性免疫疗法。1985年Rosenberg首次使用LAK细胞治疗中晚期肿瘤获得成功。目前此种疗法已成为治疗肿瘤的一个重要手段。我科于1991年3～6月间应用LAK细胞治疗5例恶性肿瘤患者,现总结如下。

过继性免疫疗法在黑色素瘤中的研究进展

黑色素瘤是恶性程度最高的皮肤肿瘤,具有早期易发生转移、患者预后差等特点。近年来,过继性免疫疗法作为一种新兴免疫疗法,在实体瘤治疗中取得重大突破,以肿瘤浸润淋巴细胞为代表的过继性免疫疗法在黑色素瘤中疗效显著,与免疫或靶向联合治疗是未来发展方向,而针对过继性免疫疗法的大规模临床研究尚待开展。该文就过继性免疫疗法在黑色素瘤中的研究进展作一综述。

HER-2阳性乳腺癌免疫治疗药物的研究进展

曲妥珠单抗及帕妥珠单抗等药物的应用使HER-2阳性乳腺癌患者的生存得到了显著的提高,但靶向药耐药事件仍时有发生。免疫治疗作为一种新的治疗手段,对HER-2阳性乳腺癌患者具有重大临床意义。作为被动免疫治疗的一种有效手段,单克隆抗体曲妥珠单抗、帕妥珠单抗及T-DM1等药物的临床应用使HER-2阳性乳腺癌患者的生存有了明显改善。同时,程序性死亡受体-1及其配体-1(PD-1/PD-L1)在各期临床试验中亦展示出不同的临床效益。肿瘤疫苗及过继性T细胞免疫疗法作为乳腺癌免疫治疗的另一途径,在部分试验中显示出了较好的成效,但大多数仍需深入研究。本文旨在对主动免疫治疗、被动免疫治疗、免疫检查点抑制剂及过继性T细胞免疫疗法四个方面的最新进展进行综述。

软组织肉瘤免疫治疗进展

软组织肉瘤(STS)是来源于间叶组织的一组高度异质性恶性肿瘤,晚期STS治疗手段及疗效有限。免疫治疗作为近年研究热点,在晚期STS中也开展了广泛探索,但不同组织学类型的STS免疫治疗疗效差异显著,可能与肿瘤突变负荷、肿瘤微环境或程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)/程序性细胞死亡蛋白1配体(PD-L1)的表达程度相关。免疫治疗在STS的主要研究方向是免疫检查点抑制剂(ICIs),其他还包括过继细胞疗法、肿瘤疫苗等。本文分类总结了ICIs单药治疗、不同ICIs联合治疗、ICIs与不同化疗药物及靶向药物联合治疗STS的相关临床研究,也就T细胞受体工程化T细胞疗法、嵌合抗原受体T细胞疗法以及肿瘤疫苗等前沿的过继细胞疗法在STS中的应用进展作一综述,以期为临床免疫治疗STS提供参考。

应用EpCAM/PAN-CK荧光标记流式细胞术检测肿瘤浸润淋巴细胞中肿瘤细胞残留的研究

作为新兴的肿瘤免疫治疗管线之一,过继性细胞免疫疗法(adoptive cell therapy/ACT)已日趋成熟;其中最直接的手段是从实体瘤组织中提取靶向性与特异性俱佳的肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocyte/TIL),经体外激活、扩增和优化后回输患者而达到安全、有效的临床疗效。具体的TIL工艺流程除了要保证淋巴细胞的充分扩增(数量)和免疫学活性(质量)以外,还需要解决肿瘤细胞残留问题。虽然在TIL培养过程中肿瘤细胞因为营养成分的相对缺乏和淋巴细胞的持续攻击而逐渐凋亡,在理论上不能完全排除癌细胞残留的可能性。为充分解决这一切实问题,本研究比较、分析了多种有关肿瘤细胞残留的检测方法,并根据灵敏度、可靠性、器材要求和检测效率等参数综合权衡利弊,最后将流式细胞术作为优选方案,并在检测肿瘤细胞系和源自乳腺癌患者和肺癌患者的TIL产品(N=60)时得到进一步验证。这一方法依赖荧光标记的特异性抗体有效识别上皮细胞普遍携带的标志物,即泛细胞角蛋白(pan-cytokeratin);其检测灵敏度<0.05%,而且有进一步提升空间,因此可以作为今后TIL和同类产品放行前有必要采纳的质量检测备选方案。

γδT细胞在血液系统肿瘤过继性细胞免疫疗法中的研究现状

γδT细胞是T细胞亚群之一,其表面的T细胞受体(TCR)由γ链和δ链组成,不需要与主要组织相容性复合物(MHC)分子结合,并且不需要通过抗原提呈细胞(APC),可以直接识别并结合抗原分子。部分γδT细胞能够通过各种机制对肿瘤细胞产生强大的杀伤作用,抑制肿瘤的生长,防止肿瘤的扩散。目前,应用γδT细胞的过继性细胞免疫疗法已成为血液系统肿瘤治疗的研究热点。γδT细胞现已在体内、外多种实体瘤细胞中显示出强大的细胞毒作用,表现出明显的治疗优势。但是其应用于治疗血液系统肿瘤的临床研究仍较少,有效性及安全性有待进一步验证。笔者拟就γδT细胞与血液系统肿瘤相关的基础研究及γδT细胞现阶段在血液系统肿瘤过继性免疫细胞疗法中的研究现状进行介绍。