过继性T细胞疗法在头颈部鳞癌中的研究进展

过继性T细胞疗法(adoptive T cell therapy,ACT)是一种高度个性化的抗肿瘤治疗方法,临床研究正在迅速发展。研究表明,ACT疗法可以通过增加T细胞数量,增强对肿瘤组织的特异性和反应性,从而克服肿瘤免疫缺陷抑制的产生。ACT疗法目前有3种主要模式:肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)和T细胞受体工程化T细胞(TCR-T)治疗。本文对ACT疗法的分类及研究进展进行综述,包括TILs、CAR-T、TCR-T以及基于类器官共培养的过继性T淋巴细胞免疫治疗,探讨ACT作为头颈部鳞癌治疗方式的应用前景。

过继性T细胞免疫治疗在妇科肿瘤中的应用进展

近年来,免疫治疗在肿瘤治疗诸多手段中占据重要地位。过继性T细胞免疫治疗(ACT)在基因编辑技术的帮助下取得了突破性进展,多项基础研究与临床试验得以进行,有些已被批准用于临床治疗。现针对基于T细胞发展而来的肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)、T细胞受体修饰的T细胞(TCR-T)等的ACT在妇科恶性肿瘤中的进展进行综述。

肿瘤浸润淋巴细胞的过继性T细胞疗法在宫颈癌中的研究进展

肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的过继性T细胞疗法(ACT)是一种新兴的过继性细胞免疫疗法,过继转移后的细胞可针对肿瘤细胞产生特异性免疫反应,可以杀伤肿瘤细胞,达到肿瘤免疫治疗的效果。目前,该疗法在宫颈癌中处于临床试验阶段,已显示出较好的安全性和有效性。但目前完成的临床试验样本总量较少,疗效和预后个体差异较大,未来可能需要进行大样本多中心的临床试验以验证其有效性和安全性。

过继性T细胞治疗在非小细胞肺癌中的研究进展

T细胞是获得性抗肿瘤免疫的重要细胞亚群,但肿瘤组织中的T细胞数量少,且处于免疫抑制甚至耗竭状态,这是导致肿瘤免疫逃逸和免疫检查点抑制剂等抗肿瘤免疫治疗效果不佳的重要原因。过继性T细胞治疗主要包括肿瘤浸润淋巴细胞(tumorinfiltrating lymphocytes,TILs)、嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T)、T细胞受体工程化T细胞(T-cell receptor engineering T cell,TCR-T)治疗,其通过体外筛选扩增富集肿瘤特异性T细胞或通过基因改造赋予T细胞新的抗原特异性(CAR-T、TCR-T),有效克服了肿瘤浸润T细胞不足的缺陷。虽然过继性T细胞治疗在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中的研究起步较晚,但已显示治疗的安全可行性和初步抗肿瘤效果,值得进一步深入研究。本文将对TILs、CART、TCR-T的原理、培养方法、生物学特征以及在NSCLC治疗中的研究进展进行综述,以期为优化临床研究设计和开展新型NSCLC免疫治疗提供新思路。

肿瘤抗原肽的HLA限制性确认和诱导反应性T细胞杀瘤能力评估

目的了解肿瘤抗原肽的HLA限制性以及其诱导的T细胞能否杀伤肿瘤细胞,探索无关供者来源细胞用于过继性抗肿瘤T细胞治疗。方法使用16个肿瘤抗原肽诱导18名无关供者外周血单个核细胞(PBMC)分化为反应性T细胞,并分析HLA型别;利用NetMHC数据库预测肽和HLA分子亲和力;选择HLA-A2限制性的肿瘤抗原肽诱导第二组17名无关供者的PBMC进行杀瘤实验,反应性T细胞作为效应细胞,T2细胞及肿瘤抗原肽同源的肿瘤细胞作为靶细胞,测量LDH(乳酸脱氢酶)释放量或者RTCA(实时无标记细胞分析仪)检测效应细胞杀瘤效率,比较HLA-A2+和A2-T细胞杀瘤效率。结果筛出和HLA-A2具有高亲和力的肿瘤抗原肽LM7,可诱导5/11 HLA-A2+为反应性T细胞,其中HLA-A2+纯合子则为3/3,而HLA-A2-者则为2/7。LM7诱导反应性T细胞杀伤肿瘤百分比A2+组明显强于A2-组(60.72±11.28 vs 47.2±4.46,P=0.03)。结论本研究显示NetMHC预测对于纯合子样品更有帮助,肿瘤抗原肽LM7具有HLA-A2限制性,可诱导部分HLAA2+PBMC分化为反应性T细胞,可杀伤肿瘤,应对供者进行HLA筛选并分析其细胞功能,其诱导的反应性T细胞可作为过继性T细胞抗肿瘤治疗的细胞来源。

嵌合抗原受体修饰T细胞免疫治疗的机遇与挑战

过继性细胞免疫治疗（adoptive cellular immunotherapy,ACI）是将体外培养、活化、基因修饰的自体、异体T细胞或NK细胞回输给患者,旨在利用这些体外“驯化”细胞所拥有的强大抗肿瘤或抗病毒活性来治疗疾病。对于肿瘤治疗来说,ACI的目标在于清除肿瘤细胞和阻止肿瘤复发。早在1985年,美国国立癌症研究院（national cancer institute,NCI）的Rosenberg等就报道了全球第一项ACI疗法，他们采用淋巴因子激活的杀伤细胞（1ymphokine-activated killer cells，LAK）联合白介素（IL）-2治疗转移性肿瘤，开创了肿瘤ACI的先河。

HER-2阳性乳腺癌免疫治疗药物的研究进展

曲妥珠单抗及帕妥珠单抗等药物的应用使HER-2阳性乳腺癌患者的生存得到了显著的提高,但靶向药耐药事件仍时有发生。免疫治疗作为一种新的治疗手段,对HER-2阳性乳腺癌患者具有重大临床意义。作为被动免疫治疗的一种有效手段,单克隆抗体曲妥珠单抗、帕妥珠单抗及T-DM1等药物的临床应用使HER-2阳性乳腺癌患者的生存有了明显改善。同时,程序性死亡受体-1及其配体-1(PD-1/PD-L1)在各期临床试验中亦展示出不同的临床效益。肿瘤疫苗及过继性T细胞免疫疗法作为乳腺癌免疫治疗的另一途径,在部分试验中显示出了较好的成效,但大多数仍需深入研究。本文旨在对主动免疫治疗、被动免疫治疗、免疫检查点抑制剂及过继性T细胞免疫疗法四个方面的最新进展进行综述。

免疫治疗在胰腺导管腺癌中的研究现状

胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma,PDA)预后极差,是一种高致命性恶性肿瘤。目前临床治疗PDA的主要方法是手术切除,其他治疗方式以化疗为主,或者化疗联合放疗等。许多临床试验试图使用免疫方法治疗PDA,包括使用免疫检查点抑制剂、PDA疫苗、过继性T细胞疗法等,并尝试在免疫治疗基础上联合用药,当免疫治疗与其他方式相结合时,可以存在协同效应,使药物作用效果增强。在此篇综述中,我们阐述了免疫治疗在PDA中的现状、耐药机制及取得的成就、发展方向。

宫颈癌免疫治疗研究进展

在女性恶性肿瘤中,宫颈癌是一种较为典型的妇科肿瘤。宫颈癌在早期往往没有明显的症状和体征,而到了中晚期患者通常需要通过手术、放疗和化疗等方法进行治疗,但预后通常不佳。随着分子生物学及免疫学的迅速发展,人们对肿瘤发病机制有了更深入地了解,免疫治疗成为恶性肿瘤的治疗新方法,也成为宫颈癌治疗的研究热点。本文就简要综述宫颈癌免疫治疗的最新研究进展,包括就HPV疫苗、过继性T细胞疗法(TILs、TCR-T、CAR-T)、肿瘤免疫检查点抑制疗法(PD-1/PD-L1通路抑制剂、CTLA-4检查点抑制剂)及多种免疫治疗联合治疗宫颈癌的策略。

高表达SMS1效应性T细胞对卵巢癌细胞凋亡影响机制研究

目的神经鞘磷脂酶1 (sphingomyelin synthesisl,SMS1)是催化鞘磷脂生物合成的关键酶之一,与细胞凋亡密切相关,在免疫抗肿瘤研究中较为鲜见。本研究探讨高表达SMS1效应T细胞对卵巢癌细胞增殖和凋亡活性的影响。方法采用密度梯度离心法收集人外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cells, PBMC)体外采用协同抗CD3抗体、CD28抗体、重组白介素2(interleukin 2,IL-2)和重组IL-15刺激活化T细胞。构建pCMV. sport 6-SMS1,并将SMS1基因转染或空质粒至T细胞,分为SMS1转染组和对照组。经甲胎蛋白(alpha-fetal protein, AFP)刺激活化,分别与SK()V3、()VCAR3、A2780细胞共培养。采用四哇盐(methyl thiazolyl tetrazolim. MTT)比色法和流式细胞术检测细胞增殖和凋亡活性。采用ELISA试剂盒检测共培养上清中了干扰素仃nterferon y,IFNy)和II「2含量。结果 SMS1基因转染T细胞经肿瘤抗原刺激后充分活化,T细胞受体(T cell receptor, TCR)+细胞比例为(32. 83±2. 17)%,高于对照组,72=8,/= 29. 941,P<0. 001;SMSl 转染组 CD45RO’细胞比例为(31. 23 + 3. 41)%,同样高于对照组皿=8,/=1& 715,P<0. 001o qRT-PCR 方法检测,AFP 表达量 SKOV3 细胞为(0. 72 + 0. 13),OVCAR3 细胞为(0. 75 + 0. 14),A2780 细胞为(0. 38±0. 10),SK()V3 细胞和 OVCAR 细胞 AFP 表达量高于 A2780 细胞皿= 8,F=21. 798,PV0. 001oSMS1转染效应性T细胞对SK()V3、()VCAR3、A2780细胞的杀伤率以及促凋亡率高于对照组;且呈效靶比依赖性。但SMS1转染效应性T细胞对A2780细胞抑制生长的作用和促凋亡作用明显低于SKOV3和OVCAR3细胞,F =189. 390,P<0. 001o SMS1转染组靶细胞与卵巢癌细胞40 : 1共培养24 h后,培养上清中IFN-y的含量SKOV3细胞为(32. 74±10. 18) ng/mL,()VCAR3 细胞为(34. 49±12. 72) ng/mL, A2780 细胞为(18. 65 土 6. 37) ng/mL,n = 8, F =5.91,PV0.05;另夕卜,培养上清中 IL-2 的含量 SKOV3 细胞为(2 37& 64 + 579. 23) pg/mL,()VCAR3 细胞为(2 057. 85 土492.73) pg/mL,A2780 细胞为(1 274. 68土242. 14) pg/mL,8,7. 91 ,P<0. 050 结论上调 SMS1 基因表达后可诱导T细胞分化并识别肿瘤抗原,从而促进卵巢癌细胞的凋亡。

T细胞受体工程化T细胞的临床应用及肿瘤特异性抗原和T细胞受体的筛选策略

利用靶向具有免疫原性的肿瘤抗原的T细胞受体工程化T细胞(T cell receptor-engineered T cells,TCR-T)进行过继性细胞免疫治疗,可有效清除肿瘤且无明显副作用,实现令人欣喜的治疗效果。但该治疗领域还处在起步阶段,如何筛选肿瘤特异性抗原及其对应的T细胞受体(T cell receptor,TCR)极具挑战性。综述TCR-T临床试验项目研究进展,总结神经网络计算机学习在辅助发现潜在抗原和候选TCR方面的发展情况,并介绍近年来基于多学科综合搭建的针对肿瘤特异性抗原及其对应TCR的不同筛选平台,以期为TCR-T应用范围的扩展提供新思路。

鼻咽癌免疫治疗的研究进展

鼻咽癌是一种来源于鼻咽黏膜的恶性肿瘤,由Epstein-Barr病毒(Epstein-Barr virus,EBV)感染、遗传、环境等多种因素所致。其恶性程度高,且易于复发和转移的特点,导致其治疗难度较大。放射治疗联合化疗目前是鼻咽癌的主要治疗模式,但是这种治疗模式复发率较高而且并发症较多。近几年鼻咽癌的免疫治疗发展迅速,取得了一些研究成果,并且其可以在不破坏机体免疫系统结构和功能的前提下发挥抗肿瘤作用,所以已经成为继手术、放疗、化疗之后的第四大炙手可热的抗肿瘤疗法。现综述近几年鼻咽癌免疫治疗的最新研究进展,为今后鼻咽癌免疫治疗相关的研究提供参考。

不同培养基对流式细胞仪分选外周血T细胞的影响

目的:通过探讨用于流式分选的T细胞体外扩增的无血清培养基,提高过继细胞的增殖能力和活性。方法:采用人外周血淋巴细胞分离管制备外周血单个核细胞,再用流式细胞分选仪从6例健康志愿者的外周血单个核细胞中分选CD3;T细胞到4种常用的培养基中:X-VIVO 15、KBM 581、TexMACS GMP和10%FBS/1640,观察并记录培养细胞的状态和体外增殖能力。于第3天,第6天和第8天,通过胎盼蓝染色后进行活细胞计数。于第8天用凋亡试剂盒检测扩增细胞的凋亡情况,并用流式细胞分析仪检测细胞的免疫表型。结果:X-VIVO 15、TexMACS GMP和10%FBS/1640作为流式细胞分选的接收液仅少量细胞碎片,而分选在KBM 581的细胞大量死亡,显著高于X-VIVO 15组(P<0.05)。X-VIVO 15中扩增的细胞数量最多,增殖检测结果显示活细胞在X-VIVO 15中快速增殖且细胞凋亡率显著低于KBM 581和TexMACS GMP(P<0.05)。4种培养基扩增的细胞主要呈现效应记忆型。其中,X-VIVO 15中效应记忆型T细胞比例显著高于TexMACS GMP(P<0.05)。TexMACS中效应细胞比例显著高于10%FBS/1640(P<0.05)。结论:X-VIVO 15无血清培养基扩增流式分选的T细胞具有高增殖能力、细胞活性和记忆表型,适用于经流式分选后细胞的体外扩增。

复发性宫颈癌免疫治疗的研究进展

宫颈癌是女性常见的妇科恶性肿瘤之一,与人乳头瘤病毒(HPV)感染密切相关。尽管该疾病通常可以通过单独手术或手术及辅助放化疗在早期阶段治愈,但对于晚期及复发性转移性宫颈癌尚无有效的疗法。免疫反应是对抗HPV感染和相关癌症的关键因素。近期随着免疫学的发展,免疫治疗已成为晚期及复发性宫颈癌治疗的新策略,这些治疗策略旨在调节免疫反应以抑制肿瘤。现就复发性宫颈癌免疫治疗的临床研究新进展作一综述。