儿童原发性纤毛运动障碍13例病例系列报告

背景原发性纤毛运动障碍(PCD)临床表现多样,容易延误诊治。目的分析儿童PCD的临床特征和遗传谱。设计病例系列报告。方法通过浙江大学医学院附属儿童医院病历系统收集2017年6月1日至2023年12月31日收治的PCD基因阳性患儿的性别、发病和确诊年龄、临床表现、辅助检查和基因检测结果等临床信息。检索中、英文数据库,纳入中国PCD相关基因阳性的PCD病例报告和病例系列报告,检索时间为数据库建库起至2023年12月31日,总结中国PCD病例的临床表型、基因型及其在中国各地区分布。主要结局指标中国PCD患儿临床特征和基因型。结果13例PCD患儿进入本文分析,男7例(53.8%),女6例。中位发病年龄为9.0岁(3 d至14.3岁),中位诊断年龄为11.3岁(24 d至14.9岁)。临床主要表现为咳嗽伴咳痰11例(84.6%),鼻窦炎10例(76.9%),发热7例(53.8%),支气管扩张、内脏转位和肺不张各6例(46.2%),鼻塞、流脓涕和符合Kartagener综合征各4例(30.8%)。13例患儿共检测到8个基因的突变,其中DNAH11基因突变4例(28.6%),DNAH5基因突变3例(21.4%),CCDC114、DNAH9、DNAAF3、ODAD1、CCNO和RSPH1基因突变各1例;23个双等位基因突变位点,ACMG判定为致病8个,可能致病7个,意义未明(VUS)8个;对8个VUS位点进一步行蛋白功能软件预测均为有害。文献复习72篇病例报告和病例系列报告进入本文分析,PCD 391例,相关基因阳性316例,共检测出PCD相关基因40个。基因变异位点频率排名最高的前5位为DNAH5(21.2%)、DNAH11(17.7%)、CCDC40(7.9%)、HYDIN(6.6%)、CCNO(6.0%)。PCD病例临床表型最常见的是长期咳嗽伴咳痰(91.3%)、慢性鼻窦炎(87.0%)、支气管扩张(70.6%)和肺功能异常(64.2%)。北京、上海和浙江地区均以DNAH11和DNAH5基因变异为主,重庆以HYDIN基因变异(19.1%)为主,广东以DNAH1基因变异(22.2%)为主,广西以RSPH4A(13.3%)、HYDIN(10.0%)、DNAH11(10.0%)、CCDC40(10.0%)和ZMYND10(10.0%)基因变异为主,湖南以DNAH5(18.2%)和DNAAF4(13.6%)基因变异为主。结论中国最常见的PCD相关基因是DNAH11和DNAH5,临床表型以长期咳嗽伴咳痰、慢性鼻窦炎等呼吸道症状为主。

2例中国原发性纤毛运动障碍患者致病变异的鉴定

目的分析2例中国原发性纤毛运动障碍(PCD)患者的临床特征,并进行致病变异鉴定。方法收集患者的临床资料,采集患者外周血提取基因组DNA,应用全外显子组测序(WES)和Sanger测序鉴定PCD的潜在致病变异,最后通过生物信息学分析预测候选变异的致病性。结果2例中国PCD患者均有双肺弥漫性支气管扩张合并感染,鼻呼出一氧化氮(nNO)水平均低于正常值。WES结果发现两例患者均携带PCD已知致病基因的移码突变。患者1携带外动蛋白臂对接复合物亚基1(ODAD1)(NM_144577)基因纯合变异:c.702_705dupGCAG(p.P236Afs*11),患者2携带动力蛋白轴丝组装因子6(DNAAF6)(NM_173494)基因半合子变异:c.532_533delCT(p.L178Sfs*2)。2个变异均未被人类基因突变数据库(HGMD)收录。这两个移码突变均会引起开放阅读框改变,导致终止密码子提前出现。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)指南,ODAD1基因c.702_705dupGCAG变异被判定为致病变异(PVS1+PM2+PM3+PP4),DNAAF6基因c.532_533delCT变异被判定为致病变异(PVS1+PM2+PM3+PP4)。结论本研究新发现的ODAD1变异c.702_705dupGCAG及DNAAF6变异c.532_533delCT分别是这2例患者的致病变异,支持其PCD诊断。以上结果将丰富ODAD1和DNAAF6的突变谱。

原发性纤毛运动障碍患者外显子组测序阴性后的遗传诊断思路

原发性纤毛运动障碍(PCD)是一种罕见的单基因遗传病,主要与动纤毛结构和功能障碍有关,多呈常染色体隐性遗传。该疾病会累及多个器官,并且患者的临床表型与遗传异质性为其诊断带来了极大的困难。尽管临床上外显子组测序的使用大大提高了PCD的诊断率,但仍有约30%以上的患者未能得到有效的诊断。本文对PCD的发病机制、诊断方法及外显子组测序阴性后的诊断思路和新兴遗传检测技术进行综述和探讨,以期帮助临床医师进一步选择更多的新兴遗传检测方法,从而提高PCD的阳性诊断率,并提高临床医师对其遗传致病机制的深刻理解,为将来实践基因治疗奠定基础。

原发性纤毛运动障碍致新生儿呼吸窘迫1例并文献复习

目的报道1例原发性纤毛运动障碍(PCD)患儿的新生儿期临床表现、诊治过程并进行文献复习,以提高对PCD的认识。方法回顾性分析重庆医科大学附属儿童医院收治的1例PCD患儿的临床资料,并检索中国知网、万方数据库、PubMed、Cochrane Library、Online Mendelian Inheritance in Man(OMIM),总结PCD的新生儿期表现。结果本例患儿女,1个月13 d,因“活动后发绀1个月余,咳嗽喘息3周,加重3 d”入院。足月儿,生后1 d出现活动后发绀,后渐出现咳嗽及喘息,因肺炎而加重,住院期间需无创通气,且存在持续CO_(2)潴留,肺炎临床治愈后仍有持续氧依赖。外显子测序提示DNAH1复合杂合突变,结合临床诊断为PCD。检索到PCD导致新生儿呼吸窘迫的病例报道9篇,共12例,均为足月儿,存在不同程度呼吸窘迫,主要表现为气促、胸壁凹陷、呼吸费力、发绀、低氧血症、氧依赖等,其中8例(66.7%)有内脏转位、6例(50.0%)有肺不张、6例(50.0%)需无创或有创机械通气。检索到DNAH1致PCD的文献报道3篇,共9例,其中儿童期确诊7例、成人期确诊2例,主要临床表现包括Kartagener综合征5例(55.5%)、支气管扩张3例(33.3%)、肺不张2例(22.2%)、感染后闭塞性细支气管炎3例(33.3%)、新生儿呼吸窘迫1例(11.1%)、女性不孕1例(11.1%)。结论PCD的新生儿期表现主要为不明原因的呼吸窘迫,且内脏转位和肺不张发病率较高,呼吸支持需求率较高。提高对PCD生命早期表现的认识有助于早期诊断和干预。

DNAH5基因新发移码变异所致1例原发性纤毛不动综合征患者的临床特征及遗传学分析

目的:探讨1例原发性纤毛不动综合征(PCD)患者的临床特征和遗传学特点。方法:选取2020年7月于山东省临沂市人民医院生殖医学科门诊就诊的1例PCD患者为研究对象,收集患者的临床资料,应用全外显子组测序(WES)对患者进行基因检测,应用Sanger测序对候选变异进行验证。采用SWISS-MODEL进行预测变异基因的蛋白结构。结果:先证者存在慢性鼻炎、支气管扩张、内脏转位及男性不育的临床表型。先证者行WES检测显示DNAH5基因第74外显子存在c.12890dup(p.N4297Kfs*13)纯合移码变异,导致多肽链合成提前终止,对基因功能造成影响。SWISS-MODEL预测示突变后蛋白缺失了一部分氨基酸残基,导致蛋白3D构象发生变化。该变异在ClinVar、gnomAD及OMIM数据库中均未见收录。参照美国医学遗传学与基因组学学会相关指南,判定此变异为致病性变异(PVS1+PM2_P+PM3_P)。结论:DNAH5基因c.12890dup(p.N4297Kfs*13)纯合移码变异可能是导致该患者临床表型的原因,上述发现丰富了DNAH5基因的变异谱。

原发性纤毛运动障碍临床诊治研究进展

原发性纤毛运动障碍(primary ciliary dyskinesia, PCD)是一种罕见的遗传疾病,通常以常染色体隐性遗传和x染色体连锁方式遗传^([1]),表现为运动纤毛的结构或功能异常,其中黏膜纤毛清除受损是导致多器官疾病发展的原因。这种罕见的疾病影响1万~2万人中的1人,由至少50个基因突变引起^([2])。在某些特定民族中由于近亲结婚,患病率更高^([3])。我国因病例数较少,目前尚无流行病学。

原发性纤毛运动障碍研究进展

原发性纤毛运动障碍(Primary ciliary dyskinesia, PCD),是一种罕见的遗传异质性疾病,是由基因突变导致运动纤毛结构和(或)功能、数量异常,从而引起相应组织器官功能障碍而引起一系列临床表现的一组疾病。由于运动纤毛主要分布于呼吸道,故以呼吸系统受累为主要表现。该病起病年龄小,常造成儿童慢性,反复呼吸道感染,进而形成支气管扩张。儿童PCD因临床表现与儿科常见呼吸系统疾病高度重叠,因此易漏诊及误诊,大部分患儿确诊前有多次因呼吸道症状就诊史,部分患儿明确诊断时已形成永久性肺损伤。因此,早期诊断、早期干预治疗十分重要。故本文旨在提高临床医生对本病的认识,对该病的流行病学、临床表现、诊断及治疗进行综述。

40例原发性纤毛运动障碍患儿的护理

目的:探讨40例原发性纤毛运动障碍患儿的护理方法及效果。方法:配合协助诊断;促进黏液清除,改善呼吸功能;合理用药,有效控制感染;评估生长发育状况,加强营养支持;关注适龄心理社会问题,改善焦虑情绪;完善慢性病管理,提高生活质量。结果:40例原发性纤毛运动障碍患儿经积极治疗及精心护理,症状缓解。结论:对于原发性纤毛运动障碍患儿,精细的诊疗护理及症状管理可控制病情、减少感染、提高患儿生活质量。

CCDC39基因突变致原发性纤毛运动障碍1例及其遗传咨询和产前诊断

目的探讨对原发性纤毛运动障碍(PCD)患儿进行基因检测对指导优生优育的意义。方法对1例临床诊断Kartagener综合征并随访4年的患儿进行家系全外显子组测序(WES),经高通量测序数据分析及临床诊断流程确定致病基因突变,根据基因诊断结果行针对性遗传咨询后对患儿母亲第2胎行羊水穿刺,分离羊水脱落细胞,提取基因组DNA并PCR扩增羊水脱落细胞相应基因突变所在外显子,行直接Sanger测序。结果临床随访发现患儿肺功能较诊断时明显下降,胸部CT支气管扩张较前加重。WES患儿中检测到CCDC39基因c.1819A>A/T,p.K607X无义突变和c.2447_2448het_del CA,p.T816Kfs*3移码突变,2个突变均为未报道的新突变,均经功能预测工具Mutation Taster预测为致病突变,分析父母突变来源确定为复合杂合突变。同时结合患儿支气管黏膜活检电镜特征性的纤毛结构异常,认定该复合杂合突变为患儿的致病突变。患儿母亲第2胎羊水细胞CCDC39基因2个突变位点所在外显子的Sanger测序结果显示,胎儿携带母亲来源的移码突变,无父亲的无义突变,为单杂合突变携带者。结论采用WES检测有助于明确PCD患儿的遗传病因,在此基础上对患儿家庭行遗传咨询和产前基因诊断,可以指导优生优育。

HYDIN基因复合杂合突变导致原发性纤毛运动障碍1例报告

目的总结一种新的HYDIN基因复合杂合突变导致的原发性纤毛运动障碍的临床特点,并探讨突变基因型与表型之间的关系。方法回顾分析1例由HYDIN基因复合杂合突变导致原发性纤毛运动障碍患儿的临床资料,并以"原发性纤毛运动障碍HYDIN基因","primary ciliary dyskinesia HYDIN"检索国内外文献进行复习。结果患儿,女,3岁1个月,1岁时开始出现慢性湿性咳嗽伴流涕,反复予抗生素及抗哮喘治疗效不佳。肺部CT示右肺中叶不张;鼻咽镜可见鼻腔及鼻咽多量脓涕;纤维支气管镜见大量黄色黏稠分泌物堵塞;电镜下可见纤毛9+2微管结构异常,少量纤毛呈现9+0及9+3结构。二代测序证实患儿存在HYDIN基因复合杂合突变(c. 7963 G>T+c. 1123 C>T),分别来源于父母亲。搜索文献及数据库均无该复合杂合突变报道。结论 c.7963G>T+c.1123 C>T是一种新的HYDIN基因复合杂合突变,可导致儿童原发性纤毛运动障碍,临床表型与基因型相关。

原发性纤毛运动障碍并发男性不育的研究进展

原发性纤毛运动障碍(PCD)是一种常染色体隐性遗传病,基因突变导致纤毛结构异常或功能缺陷从而引起呼吸道疾病,男性PCD患者同时容易发生不育,发病机制可能在于基因突变同时导致了呼吸道纤毛和精子鞭毛发生了功能障碍。本文从微管结构、基因突变、辅助生殖结局等方面对其研究进展作一综述。

家族性原发性纤毛运动障碍2例并文献复习

1临床资料 某男性,21岁,因反复咳嗽、咳痰20年,气促,间断浮肿2年,加重20d于2011年9月7日入院,患者婴幼儿时即咳嗽、咳脓痰,无喘鸣,予抗生素治疗后可好转,但反复发作,2001年曾诊断为继发性肺结核予抗结核治疗1年。2年前出现活动后气促,间断双下肢水肿,2011年3月在当地结核病防治所诊断为继发性肺结核予抗结核治疗5个月，20d前咳嗽、气促，不能平卧，并双下肢水肿。

DNAH5基因突变致儿童原发性纤毛运动障碍一例报告及文献复习

目的:探讨原发性纤毛运动障碍(PCD)的临床特征、基因突变情况和诊治要点。方法:回顾分析1例PCD患儿的临床表现,实验室检查、影像学检查、基因检测结果和家系相关情况等,总结PCD的临床诊断与治疗。结果:患儿,女,12岁6个月,2 a前出现反复咳嗽、咳痰,经抗感染及中药口服治疗效果不佳。近半个月来症状加重。肺部CT示:双肺多发支气管扩张合并感染;双侧胸膜增厚粘连。电子支气管镜示:支气管扩张;支气管内膜炎。全外显子测序基因检测发现患儿及其弟弟、妹妹DNAH5基因杂合突变:63号外显子c.10616G>A(p.R3539H)和61号外显子c.10363G>T(p.Q3455*),分别来源于母亲和父亲,c.10616G>A为已知致病突变,c.10363G>T为新发突变,未见文献报道。结论:PCD临床表现多样,治疗主要为抗感染和对症支持。本研究报道了一种新的致PCD的DNAH5基因杂合突变。

原发性纤毛运动障碍诊断与治疗中国专家共识

原发性纤毛运动障碍(primary ciliary dyskinesia,PCD)是一种少见的常染色体隐性遗传疾病或X连锁相关的双等位基因突变遗传疾病,以纤毛运动障碍为特征。PCD的临床表现形式多样,缺乏特异性,易被误诊或漏诊。常见的临床表现包括上、下呼吸道疾病,分泌性中耳炎,不孕和不育等,40%~55%的PCD患者存在内脏反位,称为Kartagener综合征。鼻呼出气一氧化氮(nNO)测定可作为筛查PCD的有效手段,对PCD患者纤毛形态和功能的观察是目前临床诊断PCD的金标准。目前尚无针对PCD发病机制的特异性治疗,推荐的治疗方案类似于囊性纤维化等其他病因引起的支气管扩张的治疗方案。为提高中国广大呼吸内科医师对PCD的认识,中国罕见病联盟呼吸病学分会组织了相关方面的专家,制订了适合中国临床使用的《原发性纤毛运动障碍诊断与治疗中国专家共识》,以规范对PCD的诊断和治疗。

罕见病原发性纤毛运动障碍综述

原发性纤毛运动障碍(primary ciliary dyskinesia,PCD)是纤毛结构或功能缺陷导致的常染色体隐性遗传病。临床表现多样,包括支气管扩张、鼻窦炎、中耳炎、内脏转位、不孕不育等。目前没有诊断的金标准,对于临床怀疑原发性纤毛运动障碍的病人,有多种检查方法辅助诊断,如检测鼻呼出气一氧化氮含量,利用高速视频显微成像分析纤毛运动模式,使用透射电镜观察纤毛超微结构,基因检测等。

原发性纤毛运动障碍的临床表型

原发性纤毛运动障碍(primary ciliary dyskinesia,PCD)是一种以气道黏液纤毛清除功能障碍为主要表现的遗传性运动型纤毛病。PCD的患病率为1:10000~1:20000。在儿童中与呼吸道相关的主要表现有咳嗽、咳痰、慢性鼻炎、鼻窦炎和分泌性中耳炎,在成人中主要表现为慢性鼻窦炎、支气管扩张症和不孕不育。在某些基因突变的PCD患者中大约50%伴有内脏反位,先天性心脏病的发生率也较高。基因突变导致呼吸道与其他器官的运动型纤毛发生不同严重程度的结构或运动功能障碍,从而发展成一系列异质性的临床表现,对PCD的早期识别和诊断造成了一定的困难。综合使用不同的疾病筛查工具,理解基因型和表型的关联及相关机制有利于PCD患者的早期诊治。

原发性纤毛运动障碍致严重弱精子症1例并文献复习

世界范围内大约有15%的育龄夫妇无法正常生育,其中男方因精子形态异常导致的不育是很重要的原因[1]。研究表明,原发性纤毛运动障碍或称原发性纤毛不动综合征(primary ciliary dyskinesia,PCD)可导致精子鞭毛超微结构缺陷,从而引起精子活力异常[2]。苏北人民医院男科在临床诊疗过程中发现1例与PCD相关的严重弱精子症,现报道如下。

原发性纤毛运动障碍研究进展

原发性纤毛运动障碍是一种由纤毛结构缺陷导致的常染色体隐性遗传的罕见疾病。有接近50%的PCD患者有内脏转位,称为卡塔格奈(Kartagener)综合征。PCD临床表现多为反复的呼吸道感染、支气管扩张、鼻窦炎、脏器移位、不孕不育等。目前原发性纤毛运动障碍尚无统一的诊断标准。本文就原发性纤毛运动障碍的命名起源、发病机制、临床表现、诊断及治疗的研究进展进行综述。

原发性纤毛运动障碍患儿及其父母焦虑抑郁影响因素分析

背景国外文献报道原发性纤毛运动障碍(PCD)患儿更易焦虑、抑郁,我国尚无PCD患儿及家长焦虑、抑郁状况的报道。目的探讨PCD患儿及家长焦虑、抑郁现状及影响因素。设计病例对照研究。方法以确诊的>7岁PCD患儿及家长分别为PCD儿童组和PCD父母组;以确诊的哮喘患儿及家长分别为哮喘儿童组和哮喘父母组,以健康儿童及家长分别为对照儿童组和对照父母组,采用焦虑性情绪障碍筛查表(SCARED)和抑郁量表(CDI)评价儿童焦虑和抑郁状况,以焦虑自评量表(SAS)、流调用抑郁自评量表(CES-D)评价父母的焦虑和抑郁状况,以Zarit负担量表评估PCD患儿父母照顾负担。分析PCD患儿及家长焦虑和抑郁的影响因素。主要结局指标PCD患儿及家长焦虑、抑郁的发生率和影响因素。结果PCD儿童组38例、哮喘儿童组76例和对照儿童组76名;PCD父母组、哮喘父母组和对照父母组均为82名。PCD儿童组焦虑发生率和SCARED得分高于哮喘儿童组和对照儿童组(P<0.05),3组儿童CDI得分及抑郁发生率比较差异均无统计学意义(P≥0.05);父母焦虑发生率、CES-D得分和抑郁发生率PCD组高于哮喘组和对照组(P均<0.05),哮喘组与对照组差异均无统计学意义(P均≥0.05)。父母SAS得分PCD组与哮喘组差异无统计学意义。PCD患儿母亲焦虑发生率、抑郁发生率、CES-D评分、SAS评分和Zarit得分均高于父亲(P均<0.05)。多因素二元Logistic回归分析显示,7~17岁PCD患儿,男孩较女孩易发生焦虑,规律气道护理是避免焦虑和抑郁发生的保护因素;4~17岁PCD患儿父母,受教育程度高、有稳定职业、患儿规律运动是避免焦虑发生的保护因素,受教育程度高、患儿近1年住院频率<1次、患儿规律运动是避免抑郁发生的保护因素,Zarit负担量表得分高是焦虑和抑郁发生的危险因素。结论PCD患儿焦虑发生率较高,受性别和气道护理情况影响。PCD患儿父母焦虑、抑郁发生率较高,受职业、受教育程度、照顾负担、患儿运动情况及患儿近1年住院频率影响。

儿童原发性纤毛运动障碍、囊性纤维化发病机制及基因诊断进展

在气道中,纤毛与气道黏液协同作用组成黏液纤毛清除系统清除呼吸道吸入的颗粒和病原体。正常情况下,纤毛通过有节律的摆动,将包裹异物或病原体的黏液排到咽喉部。低渗性黏液的主要作用包括屏障病原体入侵,保证纤毛正常摆动,并且气道黏液的固有免疫能够直接对病原体进行非特异性清除。本文将总结气道黏液纤毛清除的分子和细胞机制,并对其功能障碍导致的先天性疾病如原发性纤毛运动障碍、囊性纤维化的发病机制、基因诊断的最新进展进行综述。