含连续全碳季碳手性中心天然产物的全合成研究进展

连续全碳季碳手性中心是活性天然产物中常见且具有合成挑战性的结构单元.本文首先介绍了本研究组在含连续全碳季碳手性中心天然产物的全合成研究进展;随后对含多个(≥3)连续全碳季碳手性中心天然产物的合成策略进行分类;最后以Waihoensene和Crinipellins家族天然产物的全合成研究为例,结合其他课题组报道的全合成研究,对比分析相关合成方法学及合成策略的优势和不足.

新型双膦配体及钯催化的烯丙基烷基化反应用于构筑季碳手性中心

从二茂铁唑啉膦化合物(Sp)-1出发,合成了一类平面手性二茂铁修饰的口袋型双膦配体(R,R,Sp.Sp)-4和(S,S,Sp,Sp)-4.这类配体在前手性亲核试剂的不对称烯丙基化构筑手性季碳中心的反应中,显示了较好的反应活性及对映选择性.当利用亚胺的氨基酸酯衍生物时,可以得到一些非天然的季碳氨基酸衍生物,ee值最高可以达到75.3%一些简单的酮的烯醇负离子也可用作亲核试剂,产物为α-位双取代的具有季碳中心的酮,ee值可高达95%.

3-吡咯氧化吲哚参与不对称构建手性季碳中心的研究进展

氮杂季碳手性中心结构存在于许多生物活性分子或药物分子中,C3位含有氮原子的3,3’-二取代氧化吲哚结构更是许多具有生物活性的天然产物或药物分子的核心骨架,以3-吡咯氧化吲哚作为亲核试剂不对称合成结构多样的3,3’-二取代氧化吲哚类化合物是一种可行的构建含氮杂季碳手性中心化合物的方法。综述了3-吡咯氧化吲哚通过分子内反应和分子间反应两种形式参与构建3,3’-二取代氧化吲哚类化合物的研究进展,并对构建含氮杂季碳手性中心化合物进行了展望。

金属卡宾不对称偕二烷基化构建季碳手性中心

全碳季碳手性中心广泛存在于天然产物、药物分子和生物活性分子中[1].全碳季碳手性中心的构建一直是不对称合成领域的一大热点,过去几十年受到众多化学家的广泛关注.常见的全碳季碳手性中心的构建可分为四种:多取代烯烃的不对称加成或不对称偶联反应[2]、不对称烯丙基化反应(AAA)[3]、不对称去对称化反应[4]和立体选择性地取代反应[5](Scheme1).

手性磷酸催化α-全碳季碳醛的不对称烯丙基化动力学拆分

手性全碳季碳立体中心的高效构建一直是不对称催化领域的难点和热点.其中,α-全碳季碳非环状醛因具有立体环境拥挤和构象多变性等结构特点,相关不对称合成方法一直发展缓慢.本工作基于手性醛和高烯丙基醇化合物的合成应用重要性,通过Antilla烯丙基化反应,采用2,4,6-三异丙基苯基取代的联萘二酚型手性磷酸催化剂,以较好的产率、立体选择性和选择性系数(最高达到37.0),实现了外消旋α-全碳季碳非环状醛的动力学拆分,为含α-全碳季碳的醛和高烯丙基醇两类手性化合物的合成提供了新思路.

二氧化碳与1,3-二烯的不对称催化偶联构建全碳季碳手性中心

二氧化碳(CO2)是自然界中储量丰富且可再生的碳一资源,将其转化为高附加值化学品具有重要的理论研究意义和应用价值.采用金属催化CO2的高效转化近年来受到广泛关注,并取得了显著的研究进展[1].比如,丁奎岭等[2]实现了钌催化CO2的高效催化氢化转化为N,N-二甲基甲酰胺(DMF),获得了非常高的催化活性和效率.

伯胺催化和光催化协同构建β-羰基类化合物α-全碳季碳手性中心

构建非环体系的全碳季碳中心一直是不对称合成领域具有挑战性的课题．羰基α-位手性季碳中心的构建主要是通过烯醇或烯胺中间体的亲电取代策略实现，但在底物的范围和催化体系的适用性等方面部具有很大的局限性．

镍催化的丙二腈类化合物的去对称化构建含氰基取代全碳季碳手性中心的环状烯基酮

氰基是一类重要的药效基团,其生物兼容性和新陈代谢稳定性,有利于药物分子与受体间的极性、氢键等相互作用,同时能够改善分子的毒理学性能,在药学研究中具有重要应用价值[1].氰基取代的全碳季碳手性中心在天然产物和生物活性分子中广泛存在,该类结构单元能够有效防止氰基a-碳的氧化,进而避免有毒氰化物的释放[2].此外,氰基是有机合成中最为重要的官能团之一,能够方便地转化为羧酸、醛、胺等多种基团.因此,发展不对称催化的方法,高立体选择地构建含氰基取代的全碳季碳手性中心具有重要意义.

基于构建连续季碳中心策略的Herbertenolide的全合成研究进展

(-)-Herbertenolide属于剪叶苔烷型倍半萜,此类天然产物具有特征的1-甲基-3-(1,2,2-三甲基环戊基)苯母核骨架,且分子中包含连续全碳季碳中心。此外,这类天然产物表现出显著的对某些植物病原性真菌的生长抑制活性,具有可开发为抗真菌农药的潜力。分子中含芳香季碳的连续手性季碳中心的构筑在合成中极具挑战性,加之其优异的生物活性,该分子的全合成研究备受化学工作者的关注。基于构筑连续季碳中心策略的视角,综述了近年来Herbertenolide的全合成研究进展。

镍催化硅基保护烯丙醇的烯氢化反应:一种合成含有手性季碳中心高烯丙醇的有效方法

报道了一例手性螺环亚磷酰胺配体和镍的络合物催化的硅基保护烯丙醇的不对称烯氢化反应,以较高的收率(最高达97%)和对映选择性(最高达95%ee)合成了一系列含有手性季碳中心的高烯丙醇.该反应为含有手性季碳中心的双官能团化合物的合成提供了新的有效方法.

钯催化阻转选择性C—H键活化和瞬时手性转移构筑季碳立体中心

含有季碳中心的茚是一类重要的分子骨架,被广泛应用于生物活性分子和有机材料研发领域[1].由于茚环骨架的高张力和季碳手性中心较大的空间位阻,发展茚骨架的不对称合成方法极具挑战性.已经报道的方法中,芳烃与炔烃经历钯催化的Heck型不对称[3+2]环加成反应,是最为直接高效构筑茚骨架季碳立体中心的方法.但这些方法仅限于使用预官能团化的底物,如芳基溴化物与内炔烃的不对称环加成反应(Scheme 1a)[2-5].相比之下,从芳烃底物出发经过C—H键活化的途径无疑是构建茚骨架更为实用的策略.最近,杭州师范大学材料与化学化工学院徐利文团队[6]利用肟醚导向阻转选择性C—H键活化和瞬态轴手性到中心手性转移的策略,发展了茚骨架季碳手性中心的高对映选择性合成方法(Scheme 1b).

串联环化反应构筑2-位手性季碳中心的吲哚酮衍生物

2-位含有季碳手性中心的吲哚酮类衍生物广泛存在于天然产物以及生物活性分子中，相对于得到深入研究的3-位含手性季碳的2-吲哚酮化合物，其催化不对称合成具有挑战性．最近，浙江工业大学贾义霞小组以金／手性磷酸共催化策略，实现了邻硝基苯乙炔与吲哚的环化／傅克烷基化串联反应，

过渡金属催化的关键反应在异戊烯基吲哚生物碱全合成中的研究进展

异戊烯基吲哚生物碱是一类结构有趣和重要的天然产物家族化合物,其典型结构特征是有一个吲哚环或其衍生物(即螺环氧化吲哚或假吲哚),由一个或多个异戊烯基或异戊烯基的残基修饰.异戊烯基吲哚生物碱组成了一个庞大和结构多样化的具有广泛且重要的生物活性天然产物家族化合物.自然界以焦磷酸二甲基烯丙基(DMAPP)和焦磷酸异戊烯基(IPP)为起始原料,生物合成了许多异戊烯基吲哚生物碱,而异戊烯基吲哚生物碱的吲哚核心通常来源于L-色氨酸,或者少部分来源于吲哚-3-甘油磷酸酯.异戊烯基化是几乎所有生物普遍存在的过程,是有机合成中的关键转化.近年来,异戊烯基吲哚生物碱因其独特的结构单元和多样的生物学活性,受到合成化学家和药理学家的持续深入研究.迄今为止,发展一类直接和高效的方法来合成结构多样的异戊烯基吲哚生物碱是非常理想的,同时也是非常具有挑战性的研究工作.综述了近期过渡金属催化的关键反应在异戊基化吲哚生物碱全合成中的研究进展.

靛红Morita-Baylis-Hillman碳酸酯与环状N-磺酰亚胺的不对称烯丙基烷基化反应研究

本课题组近年来发展的通过路易斯碱催化靛红Morita-Baylis-Hillman(MBH)碳酸酯的烯丙基烷基化反应是合成光学纯3,3-二取代2-氧化吲哚化合物的一种有效方法.在此基础上,本文研究了手性叔胺催化靛红MBH碳酸酯与环状N-磺酰亚胺的不对称烯丙基烷基化反应,通过亲电反应途径以较高的立体选择性(达86%ee,dr>95∶5)和高收率(达96%)合成C-3位含季碳手性中心的多官能团氧化吲哚产物.通过简单的转化可以得到含多个手性中心的2-吲哚酮-3,4'-哌啶环类骨架,这为进一步合成生理活性物质研究奠定了基础.

石蒜科类生物碱Gracilamine的全合成

Gracilamine是2005年由土耳其学者Unver等从纤细雪花莲（Galanthus gracilis）分离得到的一种石蒜科类生物碱．Gracilamine与传统石蒜科类生物碱相比其结构更为复杂，具有五环体系和7个连续手性中心，其中包括1个全碳季碳和1个杂季碳．

复杂天然产物Schindilactone A的全合成

Schindilactone A是孙汉董院士从中国云南特有的五味子植物中分离得到的一种全新降三萜类天然产物，含有8个环系、12个手性中心、6个季碳中心和10个氧原子，其核心7-8全碳并环体系在已知的天然产物中首次报道．

Quinim配体的探索及其在镍催化烯烃的不对称胺甲酰基-烷基化反应的应用

发展手性配体是不对称催化的核心任务之一.本工作报道了镍催化1,1-二取代烯烃衍生的胺甲酰氯与烷基碘代物的不对称还原胺甲酰基-烷基化反应,构建了一系列对映选择性富集的α,α-双烷基取代的吡咯烷酮化合物.通过对Quinim配体的广泛探索,发现p-tolQuinim至1-NapQuinim配体的革新是该反应成功的关键,能以高收率、高对映选择性及出色的官能团容忍性得到多样的α-位含有季碳中心的γ-内酰胺化合物.此外,研究发现,新发展的Ni/1-NapQuinim催化体系也能提高α-单烷基取代γ-内酰胺的合成效率及对映选择性.

加兰他敏类生物碱的不对称合成研究进展

加兰他敏类生物碱是氢化二苯并呋喃类生物碱的重要组成部分.它们独特的结构、良好的生物活性和前景广阔的药用价值吸引了众多化学家和药物学家的兴趣.其合成难点是其中的含芳基手性全碳季碳的构筑.本综述旨在阐述到目前为止加兰他敏类生物碱的不对称合成方法,根据合成路线中手性季碳的构筑方式分类进行说明,并尝试对每种合成方法进行评述.

胺甲酰氟促进的镍催化非活化烯烃的不对称胺甲酰基-芳基化反应

过渡金属催化烯烃的不对称双碳官能团化反应提供了一种快速构建手性化合物的简便方法,近年来备受化学研究者们的关注[1].目前主要的研究思路是通过设计含苯环的底物现场生成芳基金属物种,来进行不活泼烯烃的分子内不对称双官能团化反应.对于含有非苯并底物的非活化烯烃的不对称双碳官能团化反应来实现季碳手性中心的构建,已报道的仅有少数通过酰基金属中间体的策略[2-4].2010年,Takemoto等[2]报道了一例钯催化烯烃和胺甲酰氰的不对称胺酰基氰化反应来构建季碳手性中心。

氮杂环卡宾催化去对称化[4+1]/[4+2]环化反应的机理与选择性

与四个不同碳取代基相连的中心碳原子被称为全碳季碳手性中心.全碳季碳中心广泛存在于天然产物,药物与生物活性分子中(图1)[1].在这些功能分子中,手性季碳中心的绝对构型往往对生物活性或药效有显著的影响[2],因此发展高效的构筑手性季碳中心的方法具有重要意义.