肿瘤多药耐药机制及逆转药物的研究进展

导致肿瘤多药耐药的机制很复杂,主要涉及有:ATP结合盒型转运蛋白超家族、DNA甲基化、细胞凋亡、拓扑异构酶Ⅱ、谷胱甘肽解毒系统及相关多药耐药信号通路等,这些机制单独或共同存在而导致耐药。逆转肿瘤多药耐药的方法主要有:化疗增敏剂、中药逆转剂和基因工程技术逆转耐药等。本文就肿瘤多药耐药机制的研究进展及逆转耐药的方法作一综述。

麻醉逆转药

目前的全麻操作完全可以做到诱导顺利满意,维持麻醉平稳,但是全麻后病人的恢复却不一定能控制。长期以来,人们企图在手术结束后迅速完全逆转麻醉药物的作用。这不但可以提高安全性,缩短在手术室停留的时间,而且也减轻恢复室的工作量。寻找安全而有效的麻醉拮抗药已有较长的历史,目前临床上仅有两种比较实用的特异性拮抗药,即纳洛酮和苯二氮(艹卓)(BZD)受体的较新拮抗药富马泽尼(Flumazenil;RO15—1788);其他都是非特异性的。兹将有关麻醉逆转药分别介绍如下。

华蟾素调控PI3K/AKT通路逆转卵巢癌A2780/DDP细胞顺铂耐药的作用机制

目的研究华蟾素(CBG)对人卵巢癌细胞顺铂耐药的逆转作用和机制。方法A2780细胞株及其顺铂耐药细胞株A2780/DDP是临床常见的卵巢癌细胞,故选择这两种细胞株作为研究对象。通过CCK-8法检测细胞活力,平板克隆和5-乙炔基-2′脱氧尿嘧啶核苷(EdU)实验检测细胞的增殖能力,赫斯特染色(Hoechst)法观察细胞凋亡情况,细胞划痕实验和Transwell实验评估细胞的迁移和侵袭能力,Western blot和定量逆转录PCR(RT-qPCR)法检测磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶(PI3K/AKT)信号通路和上皮-间质转化(EMT)的相关蛋白和mRNA的表达差异。结果与A2780细胞相比,A2780/DDP细胞的耐药指数分别约为5.636、5.864、5.695,采用CBG(2、4、6 mg/ml)处理A2780/DDP耐药细胞后,逆转耐药指数分别为1.617、2.570、3.461。CBG呈浓度依赖性地上调细胞凋亡水平、抑制细胞的增殖、迁移和侵袭能力(P<0.05)。Western blot结果显示:与A2780细胞相比,对照组(A2780/DDP)细胞中P-PI3K/PI3K和P-AKT/AKT的蛋白水平相对比值以及N钙黏蛋白(N-cadherin)、波形蛋白(Vimentin)、蜗牛蛋白(Snail)的蛋白表达更高,E钙黏蛋白(E-cadherin)蛋白表达更低(t_(P-PI3K/PI3K)=8.115,t_(P-AKT/AKT)=17.62、t_(N-cadherin)=6.126、t_(Vimentin)=4.001、t_(Snail)=17.333、t_(E-cadherin)=4.620,P<0.01);随着CBG剂量升高,耐药细胞中的P-PI3K、P-AKT、N-cadherin、Vimentin、Snail的蛋白表达水平降低,而E-cadherin的蛋白表达量增加(F_(P-PI3K)=268.5、F P-AKT=190.5、F_(N-cadherin)=24.02、F_(Vimentin)=57.65、F_(Snail)=87.24、F_(E-cadherin)=135.8,P<0.05)。RT-qPCR结果显示:随着CBG浓度增加,PI3K、AKT、N-cadherin、Vimentin、Snail的mRNA表达水平随之降低,相反E-cadherin的mRNA表达水平逐渐升高(F PI3K=101.1、F_(AKT)=558.3、F_(N-cadherin)=86.97、F_(Vimentin)=105.9、F_(Snail)=85.71、F_(E-cadherin)=80.96,P<0.01)。结论CBG具有逆转卵巢癌A2780/DDP细胞株顺铂耐药的作用,其机制可能与CBG调控PI3K/AKT信号通路和抑制EMT发生有关。

浙贝母逆转恶性肿瘤耐药的研究进展

肿瘤治疗过程中,耐药的出现会大大降低治疗效果,有效逆转肿瘤细胞耐药是改善患者预后的关键。现代药理研究表明,浙贝母具有逆转肿瘤细胞耐药的作用,常用于白血病、乳腺癌、肝癌等多种恶性肿瘤的研究中。浙贝母中的化学成分可通过抑制P-糖蛋白(P-gp)的表达、减少药物外排、增加胞内药物浓度等机制,在多种肿瘤细胞中实现其逆转耐药的作用;亦可通过阻滞细胞周期诱导肿瘤细胞凋亡,进而增加肿瘤细胞内抗癌药物浓度,逆转肿瘤细胞耐药。现通过对近年来浙贝母化学成分及其逆转肿瘤细胞耐药的相关研究进行综述,以期促进浙贝母的深入研究,为后续应用于临床提供可靠的依据。

追毒方调控c-JUN抑制糖基化异常逆转三阴性乳腺癌耐药的机制

目的从c-JUN调控的糖基化角度探究追毒方逆转三阴性乳腺癌(TNBC)耐药的机制。方法MTT检测细胞增殖,采用Western blot检测c-JUN、β3GnT8和ppGalNAc-T1/2、CD147、耐药蛋白BCRP和MDR1的表达。采用转染c-JUN质粒建立过表达c-JUN的MDA-MB-231/ADR细胞。体内实验采用耐药TNBC原位移植裸鼠模型。结果追毒方可显著抑制MDA-MB-231/ADR细胞的增殖(P<0.01),具有时效和量效关系;可明显抑制耐药TNBC原位移植裸鼠的肿瘤质量(P<0.01);降低耐药蛋白BCRP和MDR1表达(P<0.01),并同时明显降低c-JUN、β3GnT8和ppGalNAc-T1/2、CD147蛋白的表达(P<0.05)。过表达c-JUN后,与空白质粒对照组比较,β3GnT8、ppGalNAc T1/2、CD147、BCRP和MDR1的表达均显示增加(P<0.05,P<0.01)。而空白质粒对上述蛋白的表达无影响。追毒方可以显著降低过表达c-JUN后的上述蛋白的表达,但其表达水平还是显著高于空白质粒加药组(P<0.05,P<0.01)。结论追毒方通过作用于调控因子c-JUN,下调β3GnT8和ppGalNAc-T1/2的激活,从而抑制CD147的糖基化修饰,导致耐药蛋白BCRP和MDR1下调而逆转TNBC耐药。

小檗碱逆转肿瘤多药耐药的研究进展

肿瘤发病率高、死亡率高,预后差。化疗是肿瘤治疗的主要手段,而化疗耐药问题日益凸显,故寻找克服化疗耐药、提高治疗效果的方法成为亟待解决的问题。当前,随着研究的发展,一些中药的抗肿瘤效果得到了广泛关注。临床上用于治疗消化系统疾病的小檗碱已被证明具有抗肿瘤以及逆转肿瘤多药耐药的作用。该文总结了近年来国内外有关小檗碱逆转肿瘤药物耐药的研究,以期探索其改善肿瘤耐药治疗效果和预后的手段。

天然植物活性成分通过下调P-糖蛋白逆转肿瘤多药耐药的研究进展

多药耐药(multidrug resistance, MDR)是临床上肿瘤患者复发及化疗失败的主要因素,其发生机制较为复杂,目前研究最为深入的机制之一为肿瘤细胞膜上P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)过表达所致。大多数化疗药物为P-gp的底物,肿瘤细胞会通过P-gp介导的主动转运将化疗药物转运到胞外,使细胞内有效药物浓度降低,从而产生耐药性,导致临床疗效下降。P-gp的逆转剂可通过下调P-gp表达和转运活性,减少化疗药物从胞内泵出,增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性,从而提高治疗效果。本文将对可逆转P-gp介导的MDR的天然植物活性成分及其调控机制进行总结,为临床及相关研究提供参考。

逆转细菌耐药性研究进展

细菌耐药性是治疗细菌感染类疾病失败的主要原因,寻找高效、低毒的逆转细菌耐药性策略成为了治疗细菌感染的研究热点。本文就逆转细菌耐药性机制与策略等进行综述,为解决细菌耐药性问题、开发新型抗生素提供研究方法与思路。

5种新疆香阿魏对结肠癌细胞增殖抑制、促凋亡及逆转耐药作用的研究

通过MTT法和流式细胞术检测5种新疆香阿魏(准噶尔阿魏、多伞阿魏、山地阿魏、全裂叶阿魏、荒地阿魏)乙醇提取物对小鼠结肠癌CT-26.WT细胞的增殖抑制及促凋亡作用,并通过MTT法检测5种新疆香阿魏乙醇提取物对人结肠癌耐长春新碱HCT-8/VCR细胞的安全给药浓度及逆转耐药作用。结果发现,5种新疆香阿魏乙醇提取物均对小鼠结肠癌CT-26.WT细胞有增殖抑制作用;全裂叶阿魏、准噶尔阿魏乙醇提取物的抑制作用较好,IC_(50)值分别为20.93 mg·L^(-1)、22.19 mg·L^(-1)。全裂叶阿魏乙醇提取物对小鼠结肠癌CT-26.WT细胞有较明显的促凋亡作用,凋亡率达到90.26%。5种新疆香阿魏乙醇提取物均可抑制HCT-8/VCR细胞的增殖,其中逆转耐药作用最佳的是准噶尔阿魏乙醇提取物。表明,全裂叶阿魏、准噶尔阿魏对CT-26.WT细胞的增殖抑制、促凋亡作用较明显,并且准噶尔阿魏对HCT-8/VCR细胞具有较好的逆转耐药作用,准噶尔阿魏、全裂叶阿魏均具有一定的抗肿瘤效果,值得更进一步的深入研究。

逆转结肠癌奥沙利铂耐药的研究进展

结直肠癌是在全球发病率居第三位,死亡率居第二位的恶性肿瘤,严重威胁人类的身体健康。化疗是结肠癌常见的治疗方法,化疗耐药是影响结肠癌患者疗效和预后的主要因素。奥沙利铂作为结肠癌术后辅助及晚期一线治疗的基石药物,为广大结肠癌患者带来生存获益,但其耐药也是不可避免的。这也是结肠癌患者临床化疗失败并导致肿瘤复发和转移的主要原因之一。因此,探究结肠癌奥沙利铂耐药的分子机制并逆转其耐药,对提高结肠癌患者治疗疗效、改善患者预后具有重大意义。本文将较为详尽地阐明近年来关于逆转结肠癌奥沙利铂耐药的最新研究进展,以为临床进一步治疗及研究提供参佐。

作用于肺癌多药耐药的中药单体化合物研究进展

中药在逆转肺癌耐药中具有重要作用,而从中药中提取的单体化合物往往对于逆转肺癌耐药也有较好的活性。为了解目前不同结构中药单体化合物在肺癌多药耐药中的研究进展,本文以中药单体、肺癌、耐药性等为关键词在PubMed、Web of Science、中国知网、维普、万方等数据库对中药单体成分逆转肺癌耐药的相关研究文献进行了检索,归纳了有关的中药单体类化合物,如生物碱类、萜类、黄酮类、皂苷类等化合物,综述了其在逆转肺癌耐药的作用及机制,从而可以为其进一步研究提供参考和思路。

鼻咽癌顺铂耐药机制的研究进展

鼻咽癌是临床上常见的恶性肿瘤之一。以顺铂为代表药物的化学药物治疗和放射治疗是目前治疗鼻咽癌的主要手段。多发的肿瘤化疗药物耐药现象为鼻咽癌的治疗带来极大困扰。鼻咽癌顺铂耐药机制可以概括为6个方向:增加细胞内药物浓度、减少顺铂的失活物质、增加DNA损伤和抑制损伤修复、促进细胞凋亡、调节肿瘤微环境、抑制胞内自噬。对鼻咽癌细胞在顺铂的耐药性中的研究进展作简要综述,为逆转鼻咽癌顺铂耐药以及寻找天然、安全、有效的化学药物治疗增敏剂的研究提供方向。

SIX2在骨肉瘤组织中表达及其对细胞血管生成与阿霉素耐药逆转的影响

目的 探究SIX2在骨肉瘤组织中表达及其对细胞血管生成与阿霉素耐药逆转的影响。方法 收集2019年3月—2021年12月我院行骨肉瘤手术切除的105例患者的组织标本,免疫组化检测骨肉瘤组织中SIX2表达和微血管密度(MVD)计数;检测骨肉瘤组织中SIX2 mRNA表达水平。将人骨肉瘤细胞系MG-63分为MG-63组、si-NC A组、si-SIX2 A组,将通过阿霉素耐药得到的骨肉瘤阿霉素耐药细胞株MG-63/R分为MG-63/R组、si-NC B组和si-SIX2 B组。分别用MTT法、克隆实验、流式细胞术及Transwell法检测细胞耐药性、细胞增殖、细胞凋亡和细胞侵袭。结果 在骨肉瘤组织中,SIX2阳性表达会随着MVD值升高而增加(P<0.05)。骨肉瘤组织中SIX2阳性表达与TNM分期、软组织浸润和淋巴结远处转移相关(P>0.05)。与MG-63组相比,si-SIX A组细胞的血管形成能力明显降低(P<0.05);与MG-63/R组相比,si-SIX2 B组细胞IC50、细胞克隆数和细胞侵袭能力均显著降低,细胞凋亡能力明显增加,细胞耐药指数逆转倍数为2.51倍(P<0.05)。结论 SIX2在骨肉瘤组织中呈高表达,且随着SIX2表达的升高肿瘤血管生成能力也增加;抑制SIX2表达可有效抑制骨肉瘤组织的生成,逆转骨肉瘤细胞阿霉素耐药。

卵巢癌多药耐药机制的研究进展

卵巢癌是最常见的妇科癌症之一,死亡率高居女性生殖系统恶性肿瘤榜首,对女性的健康造成了极大的威胁。目前,肿瘤细胞减灭术后紫杉醇类(PTX)联合铂类是治疗卵巢癌的一线化疗方案,但化疗过程中常常伴随着卵巢癌多药耐药(MDR)的产生。引起卵巢癌多药耐药的机制众多,主要与胞内药物外排、酶介导的肿瘤细胞解毒功能增强、细胞凋亡与自噬、DNA损伤修复、细胞外信号传导通路、表观遗传学、肿瘤微环境、肿瘤干细胞等有关。因此明确卵巢癌MDR的产生机制对探索潜在的治疗靶点以及提高患者对化疗药物的敏感性有重要的临床价值。本文就卵巢癌的多药耐药机制研究进展进行综述。 。

氯喹逆转人鼻咽癌细胞HNE1/DDP的耐药作用

目的探究氯喹对人鼻咽耐药细胞的逆转耐药作用及其机制。方法 MTT检测不同浓度的顺铂(2,4,8,16,32μmol·L-1)以及不同浓度的氯喹(5,10,20,40,80μmol·L-1)处理HNE1细胞,HNE1/DDP细胞48 h对细胞增殖的影响;q-PCR方法检测5,10μmol·L-1氯喹处理HNE1/DDP后的多药耐药基因MDR1 m RNA的表达;PI单染方法检测氯喹(10,20μmol·L-1)处理HNE1/DDP后细胞凋亡率;采用Western blot方法检测氯喹处理HNE1/DDP后的P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的表达。结果 MTT结果显示,不同浓度的氯喹(5,10,20,40,80μmol·L-1)对细胞具有明显的抑制作用,并且呈浓度依赖性;q-PCR结果表明,氯喹作用细胞后能明显降低MDR1 m RNA水平;PI结果显示,氯喹作用细胞后,细胞的凋亡率明显增加;通过western blot实验表明,氯喹能明显降低MDR1和P-gp蛋白水平。结论氯喹能逆转人鼻咽癌细胞HNE1/DDP的耐药,其机制可能与下调MDR1m RNA表达及抑制P-gp的功能与表达有关。

中药活性成分体外逆转肿瘤细胞多药耐药性的研究

目的:从中药活性成分中筛选肿瘤耐药逆转剂,并对其逆转作用进行研究。方法:采用MTT法测定药物的体外杀伤作用,应用金氏公式进行联合用药分析。结果:钩藤总碱5μg/ml、药根碱2μg/ml、靛玉红1.25μg/ml对长春新碱在KB_(v200)细胞的逆转倍数分别为16.8、5.1和4倍;姜黄素1.56～12.5μg/ml与长春新碱合用对KB和KB_(v200)细胞均具增敏作用。结论:钩藤总碱、药根碱、靛玉红均可逆转kB_(v200)细胞对长春新碱的耐药性,而姜黄素与长春新碱合用对KB和KB_(v200)细胞均具增敏作用。

常用抗肿瘤药物对KBV200耐药细胞株增殖抑制作用及苦参碱的耐药逆转研究

目的探讨5种常用抗肿瘤药长春新碱、阿霉素、平阳霉素、顺铂、环磷酰胺对KBV200耐药细胞株的增殖抑制作用及苦参碱的耐药逆转作用。方法以喉癌KBV200耐药细胞株为研究对象,采用MTT法观察5种抗肿瘤药物对其增殖抑制作用;并采用MTT法观察苦参碱对KBV200耐药细胞株的耐药逆转作用。结果长春新碱、平阳霉素、环磷酰胺对KBV200耐药细胞株的增殖抑制作用差,而阿霉素和顺铂对KBV200耐药细胞株的抑制作用好;当苦参碱浓度大于200μg/m l时对KBV200耐药细胞株具有直接抑制作用;苦参碱逆转KBV200耐药细胞株对长春新碱、阿霉素耐药的作用较强,逆转KBV200耐药细胞株对平阳霉素、顺铂、环磷酰胺的耐药作用较弱。结论KBV200耐药细胞株对长春新碱、平阳霉素、环磷酰胺3种药物有不同程度耐药;苦参碱能逆转KBV200耐药细胞株对长春新碱、阿霉素的耐药。

羽苔素E体外抗真菌活性及逆转氟康唑耐药的初步研究

目的评价白色念珠菌对羽苔素E的体外敏感性,并观察羽苔素E和氟康唑合用对白念敏感株和耐药株的联合抗真菌作用。方法采用微量稀释法,测定15株白念敏感株和4株白念耐药株对羽苔素E的敏感性,以最低抑菌浓度(MIC)表示。同时观察羽苔素E与氟康唑合用对白念敏感株和耐药株的联合抗真菌作用。结果羽苔素E对敏感株的MIC值为16 mg.L-1,对耐药株的MIC值与敏感株基本一致。羽苔素E与氟康唑合用,对敏感株和耐药株分别表现出相加和协同的抗真菌活性,并明显减少氟康唑的用量。结论羽苔素E具有中等的抗真菌活性,与氟康唑合用对耐药菌株表现出协同的抗真菌作用,提示羽苔素E有较好的抗真菌作用并有逆转氟康唑耐药的潜力。

“拮新康”的逆转耐药与抗肿瘤作用的研究

本文采用中药制剂“拮新康”对２８例白血病、２例多发性骨髓瘤患者的肿瘤细胞进行体外药敏实验，结果显示：长春新硷知拮新康组较长春新硷单药组细胞毒性明显增强（Ｐ＜０．０１），其中１０例为难治与复发白血病，对长春新硷己耐药，但加拮新康后细胞毒作用仍增强（Ｐ＜０．０１）。以上研究表明拮新康能逆转长春新硷的耐药，增强长春新硷的抗肿瘤细胞作用，同时拮新康本身也有一定的抗肿瘤作用。

β-榄香烯对K562/阿霉素细胞多药耐药性的逆转及其对P-糖蛋白表达的影响

目的探讨β-榄香烯(-βelemene)对多药耐药细胞株K562/阿霉素(ADM)的耐药逆转及其对该细胞P-糖蛋白(P-gp)表达的影响。方法采用MTT法检测细胞的药敏性及耐药逆转,免疫组织化学及免疫电镜观察P-gp的表达,流式细胞术进行定量分析,应用SPSS(10.0 production pacility)软件包对实验结果进行统计学处理。结果1.非细胞毒性浓度的-βelemene(4.0 mg/L)可显著降低ADM对K562/ADM细胞的IC50(P<0.01),逆转倍数为2.18倍;2.P-gp在耐药细胞株K562/ADM中呈高表达,而在敏感细胞株K562中表达很低,进一步定位研究结果表明,P-gp主要分布于细胞膜上;3.非细胞毒性浓度的-βelemene(4.0 mg/L)能够显著降低耐药细胞P-gp的表达。结论-βelemene能够明显逆转K562/ADM细胞对ADM的耐药性,降低该细胞P-gp的表达是其主要逆转机制之一。