桂枝汤有效成分苯丙烯类化合物干预IL-1β刺激小鼠脑微血管内皮细胞释放PGE_2的构效关系

To observe the effects of phenylallyl compounds on prostaglandin E2（PGE2）release in mouse cerebral microvascular endothelial cells （bEnd.3） stimulated by IL-1β, and to analyze their structure-activity relationship. Different concentrations of phenylallyl compounds were added separately, and the content of PGE2 induced by IL-1β in the culture media was measured by ELISA assay. The 50% inhibitory concentration （IC 50 ） of PGE2 was calculated. Studies showed that phenylallyl compounds could affect the PGE2 release differently in bEnd.3 cells induced by IL-1β. Close relationships were shown between the inhibitory activities and the location and number of the substituent groups. In conclusion, phenylallyl compounds exhibited inhibitory activities at different extent on PGE2 release in bEnd.3 cells stimulated by IL-1β and presented certain structure-activity relationship.

选择性内皮素受体拮抗剂对大鼠心肌纤维化模型细胞因子表达的影响

目的 检测心肌纤维化调控因子的表达水平差异,探讨选择性内皮素受体拮抗剂对心肌纤维化细胞因子表达的影响.方法 选择健康成年雄性Wistar大鼠[（250±50）g]24只,随机分为3组,每组8只.A组（模型组）背部皮下注射异丙肾上腺素＋胃灌生理盐水;B组（安立生坦组）背部皮下注射异丙肾上腺素＋胃灌安立生坦;C组（对照组）注射生理盐水＋胃灌生理盐水.A组及B组大鼠背部皮下注射异丙肾上腺素5 mg/d,C组背部皮下注射等体积生理盐水,连续8d.第9天开始,B组给予安立生坦40 μg/d胃灌,1次/d,连续4周;C组及A组给予等体积生理盐水胃灌,1次/d,连续4周.4周后超声心动图评估心功能,观察心肌超微结构,明确各组模型细胞因子的表达.结果 M型超声心动图提示,模型组与对照组相比LVIDd、LVIDs显著增加,FS和EF显著降低（P＜0.05）.对照组较安立生坦组LVIDd、LVIDs有所增加（P＜0.05）,FS和EF略降低,但差异无统计学意义（P＞0.05）.B组和A组的的细胞因子表达有显著性差异,B组和C组的AngⅡ、TGF-β1、CTGF、ET-1细胞因子表达均明显小于A组,但差异无统计学意义;B组和C组HGF明显高于A组.病理结果提示,B组心肌细胞肿胀、断裂及胶原纤维增生程度明显低于A组.结论 选择性内皮素受体拮抗剂能够通过影响血管生成因子的表达,改变心肌纤维化进程.

选择性逆向冠状静脉搭桥术后一氧化氮和内皮素的变化

目的探讨选择性逆向冠状静脉搭桥术对犬心肌缺血模型一氧化氮和内皮素的影响及其意义。方法16只健康成年杂种犬,随机分成缺血组(n=8)和选择性逆向冠状静脉搭桥组(n=8),观察不同时段两组血浆一氧化氮和内皮素含量的变化。并在选择性逆向冠状静脉搭桥组经静脉桥在体灌注墨汁,石蜡包埋后切片观察。结果后降支结扎前,两组血浆一氧化氮和内皮素含量无显著性差异(P>0.05),但结扎后两组血浆一氧化氮和内皮素含量在不同时段比较差异有统计学意义(P<0.01)。显微镜下,经静脉桥灌注的墨汁能在心肌组织间均匀分布。结论选择性逆向冠状静脉搭桥能使心肌得到有效灌注,通过维持犬心肌缺血模型血浆一氧化氮及内皮素水平,从而减轻心肌内皮细胞损害,保护心脏功能。

磺酰胺嘧啶类化合物的定量构效关系研究

目的研究磺酰胺嘧啶类化合物的定量构效关系(QSAR)。方法应用量子化学方法计算了48个磺酰胺嘧啶类化合物的结构参数,并用神经网络方法讨论了此类化合物分子结构与内皮素(ETs)受体拮抗活性之间的QSAR。结果获得了一个预测能力较好的QSAR神经网络模型。结论磺酰胺嘧啶类化合物与ETs受体之间存在直接的电荷迁移作用,前线轨道能、电子结构、空间因素是影响此类化合物对ETs活性的主要因素。将量子化学和神经网络相结合的方法可以成为QSAR研究的有效工具。

非选择性内皮素受体拮抗剂波生坦对糖尿病大鼠内皮素系统的作用研究

目的 :观察非选择性内皮素受体拮抗剂波生坦 (Bosentan)对糖尿病大鼠内皮素系统的作用。方法 :SD大鼠经链脲佐菌素诱导建立糖尿病大鼠模型 ,设非治疗组、Bosentan治疗组及正常对照组。 4周后比较各组大鼠血浆及肾脏内皮素含量 ,并用RT -PCR及免疫组化法检测大鼠肾脏内皮素 - 1(ET - 1)和内皮素A、B两种受体基因与蛋白的表达。结果 :糖尿病大鼠的ET - 1表达明显增加。非治疗组大鼠肾脏ET -A受体的表达显著增多 ,而Bosentan治疗使其表达明显下降。三组大鼠肾组织ET -B受体的表达并无明显区别。结论 :糖尿病大鼠肾组织中有内皮素系统的高度活跃 ,Bosentan不仅通过与ET - 1竞争内皮素受体 ,而且能够下调肾组织中表达增多的ET -A受体 ,从而显著干扰了ET -

非选择性内皮素受体拮抗剂波生坦对DOCA-盐型高血压大鼠心脏微小血管密度的影响

目的 观察波生坦对DOCA(脱氧皮质酮 ) 盐型高血压大鼠 (DHR)血压、血浆内皮素 1(ET 1)浓度和左心室内膜下心肌间微小血管密度的影响 ,探讨ET 1在其病理机制中的可能作用。方法 18只清洁级雄性SD大鼠 ,切除左侧肾脏后 1周 ,随机等分并制作为对照组、模型组和波生坦组 ,其中波生坦组给予波生坦 10 0mg/kg·d灌胃 ,每周各测血压 1次 ,4周末处死动物 ,采静脉血放免法测定血浆ET 1浓度 ,取左心室行免疫组化检测内膜下心肌间微小动脉和毛细血管密度。结果血压 :4周末模型组和波生坦组分别为 (180± 8)mmHg及 (16 2± 8)mmHg,较对照组 (12 2± 5 )mmHg明显升高 (P <0 0 5 ) ,而波生坦组则较模型组低 (P <0 0 5 ) ;血浆中ET 1浓度 :模型组和波生坦组较对照组ET 1血浆浓度高 (P <0 0 1) ,波生坦组较模型组高 (P <0 0 1) ;微小动脉密度 :模型组 (2 8 0 2±0 76 )mm-2 和波生坦组 (2 3.6 4± 0 82 )mm-2 分别比对照组 (16 .5± 0 88)mm-2 高 ,波生坦组较模型组低 (P <0 0 1) ,而毛细血管密度模型组 (182 3± 110 )mm-2 和波生坦组 (2 0 98± 134)mm-2 则分别比对照组 (2 4 5 0± 117)mm-2 低 ,波生坦组较模型组高 (P <0 0 1)。结论 波生坦能抑制DOCA 盐型高血压大鼠心内膜下微小动脉增多以及毛细血?

非肽类选择性内皮素A型受体拮抗剂研究进展

根据国外文献,对非肽类选择性内皮素A型受体拮抗剂的化学结构类型、构效关系和研究现状总结评价。综述了近年来非肽类选择性内皮素A型受体拮抗剂研究进展。

Ca^(2+)经钙激活非选择性阳离子通道进入ECV304内皮细胞

目的 研究钙离子进入ECV30 4内皮细胞株的途径和血管紧张素Ⅱ (AⅡ )对钙内流的影响。方法 用膜片钳的细胞贴附式和全细胞方式记录ECV30 4内皮细胞的通道活动。结果 (1 )在记录单通道电流时电极液含 1 2 0mmol·L- 1 CaCl2 ,细胞浴液不含K+ 、Na+ 时 ,Ca2 + 经非选择性阳离子通道 (CAN)内流的电导为γ0 =(1 2 90± 2 1 1 ) pS(n =4)。1× 1 0 - 7mol·L- 1 AⅡ可显著增强通道电流幅度和延长通道开放时 ,其电导增大为γ1 =(2 2 1 8± 2 2 9)pS(n =4)。全细胞记录得到的结果与单通道的一致。 (2 )用全细胞方式记录到ECV30 4内皮细胞的电压依赖性钙通道电流 ,记录到该峰值电流为 (2 9 32± 3 56)pA(n =4) ,2 0 μmol·L- 1 nifedepine能抑制这个峰值电流 ,被抑制后的电流峰值为 (6 0 0± 3 94)pA(n =4)。 2 μmol·L- 1 BayK8644能显著激活通道活动。结论 Ca2 + 经CAN进入ECV30 4细胞 。

内皮素1对家兔动脉粥样硬化斑块环氧合酶2表达的影响

目的:观察由内皮素1激活的内皮素A受体对家兔动脉粥样硬化斑块环氧合酶2表达的影响。方法:实验于2006-03/09在上海交通大学医学院附属新华医院科研中心完成。①实验分组:32只雄性新西兰大白兔完全随机设计分成基础组、模型组、BQ-123组以及辛伐他汀组,每组8只。②实验方法:基础组饲喂普通饲料10周,其余3组均饲喂高脂饲料(1%胆固醇、10%蛋黄粉、5%猪油、84%普通饲料)10周。模型组于第6周开始静脉注射生理盐水(4mL/d)连续注射5周,作为阴性对照;BQ-123组于第6周开始用微量输液泵静脉点滴选择性内皮素A受体拮抗剂BQ-123(4mL/d,30min滴完),连续点滴5周;辛伐他汀组于第6周开始添加药物饲料(含辛伐他汀10mg/d)连用5周。③实验评估:饲喂10周后,采耳动脉血检测血清总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇以及低密度脂蛋白胆固醇水平;采用免疫组织化学SP法检测主动脉标本中组织内皮素1、巨噬细胞及环氧合酶2蛋白表达。结果:纳入动物32只,均进入结果分析。①4组血清总胆固醇水平比较:模型组、BQ-123组及辛伐他汀组高于基础组(P均<0.01)。BQ-123组及辛伐他汀组低于模型组(P均<0.05)。②4组血清三酰甘油水平比较:模型组、BQ-123组及辛伐他汀组高于基础组(P均<0.01)。BQ-123组及辛伐他汀组低于模型组(P均<0.01)。辛伐他汀组高于BQ-123组(P<0.01)。③4组血清低密度脂蛋白胆固醇水平比较:模型组、BQ-123组及辛伐他汀组高于基础组(P均<0.01)。辛伐他汀组低于模型组(P<0.05)。④4组血清高密度脂蛋白胆固醇水平比较:模型组、BQ-123组及辛伐他汀组低于基础组(P均<0.01)。BQ-123组高于模型组(P<0.01)。⑤BQ-123组及辛伐他汀组家兔动脉粥样硬化斑块内皮素1、巨噬细胞源泡沫细胞、环氧合酶2蛋白阳性表达均较模型组明显降低,BQ-123组家兔动脉粥样硬化斑块内皮素1、巨噬细胞源泡沫细胞、环氧合酶2蛋白阳性表达又较辛伐他汀组进一步降低。结论:内皮素1激活的内皮素A受体可以导致家兔动脉粥样硬化斑块环氧合酶2表达的上调;选择性内皮素A受体拮抗剂可以预防家兔动脉粥样硬化进程的发展。

内皮素受体研究新进展

1985年,Hickey首先从培养内皮细胞中发现一种内皮依赖性缩血管因子,继之1988年,Yanagisawa及共同事首先报道了内皮素(endothelin,ET)的结构及其某些特性,引起了人们的极大兴趣。这种含有21个氨基酸的肽是已知作用最强的缩血管因子,并发现它是至少四种哺乳类肽家庭中的一员,这类肽的共同特点是具有两个二硫键和C末端有6个保守的氨基酸,分别称为内皮素1、2、3和第四个肽即缩血管肠肽(Vasointestinal contractor,

选择性内皮素受体拮抗剂对大鼠心肌纤维化保护作用

目的探讨选择性内皮素受体拮抗剂对大鼠心肌纤维化的保护作用。方法 24只雄性Wistar大鼠随机分为3组各8只,模型组及安立生坦组大鼠背部皮下注射异丙肾上腺素5mg/(kg·d),对照组背部皮下注射等体积生理盐水,连续8d。第9天开始,安立生坦组给予安立生坦40μg/d灌胃,对照组及模型组给予等体积生理盐水灌胃,均1次/d,连续4周,4周后处死大鼠。比较3组大鼠心肌组织及血液中羟脯氨酸(hydroxyproline,Hyp)水平及心肌细胞结构、排列、胶原蛋白增生情况;比较各组大鼠模型左心室收缩压和左心室内压最大上升下降变化速率、血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)、转移生长因子-β1(transfer growth factor-beta 1,TGF-β1)及内皮素-1(endothelin-1,ET-1)的表达水平。结果安立生坦组心肌细胞肿胀、断裂及胶原纤维增生程度明显低于模型组(P<0.05),与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05);模型组心肌组织和血液中Hyp水平及AngⅡ、TGF-β1、ET-1表达较安立生坦组和对照组明显增高(P<0.01);模型组左心室收缩压和左心室内压最大上升下降变化速率较安立生坦组和对照组明显降低(P<0.05)。结论选择性内皮素受体拮抗剂可有效阻抑心肌纤维化及心肌重塑的发生、发展,是抗心肌纤维化治疗的合理靶点之一。

选择性、非选择性内皮素受体拮抗剂对创伤性休克大鼠的影响

目的 探讨选择性、非选择性内皮素(ET)受体拮抗剂对创伤性休克大鼠的影响。方法 采用后肢创伤法建立创伤性休克大鼠模型,随机分为休克组、休克+BQ-123组和休克+PD142893组,分别于创伤前、休克末、复苏后 1、3、5 h检测血浆内皮素及骨骼肌、肝脏、小肠的组织氧分压,监测血流动力学变化并记录存活时间。结果 3组大鼠休克末及复苏后备时间点血浆内皮素浓度及组织氧分压较伤前差异有显著性(P<0.05),休克+BQ-123组于复苏后 1、3 h血浆内皮素浓度显著低于休克组(P<0.05),复苏后肝脏、小肠的组织氧分压较休克组显著升高(P<0.05),其 12、24 h存活率同休克组比较差异均有显著性(P<0.05)。结论 创伤性休克后血浆内皮素浓度显著升高,选择性ETA受体拮抗剂BQ-123可显著改善创伤性休克大鼠内脏组织氧分压,延长存活时间。

治疗肺动脉高压新药安贝生坦的药理与临床研究

安贝生坦为一种选择性内皮素A受体阻滞剂,临床用于治疗肺动脉高压。它能有效改善症状,且耐受性良好。与抗凝剂发生药物相互作用较少,肝功能损伤等不良反应发生率也较低。现对其药理作用、药动学、临床研究、安全性评价等方面做一综述。

内皮素-1受体拮抗剂对高脂血症家兔血管内皮功能的影响

目的探讨内皮素-1受体拮抗剂对高脂血症家兔血管内皮功能的影响。方法 24只雄性新西兰大白兔随机分为对照组、模型组和BQ-123干预的内皮素-1拮抗剂组(拮抗剂组),每组8只。对照组饲喂普通饲料,模型组和拮抗剂组均饲喂高脂饲料,第6周时对照组和模型组兔静脉注射生理盐水4mL/d,连续5周,拮抗剂组静脉滴注选择性内皮素A受体拮抗剂BQ-123 4mL/d,30min滴完,连续5周。10周后检测3组血清总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平;采用免疫组织化学SP法检测兔主动脉组织内皮素-1和C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)表达水平,采用PCR法检测兔主动脉组织CRP mRNA表达情况。结果拮抗剂组血清总胆固醇[(4.12±0.92)mmol/L]、三酰甘油[(1.43±0.58)mmol/L]、低密度脂蛋白胆固醇[(1.99±0.86)mmol/L]水平均低于模型组[(6.36±1.23)、(2.14±0.70)、(2.79±0.87)mmol/L](P<0.05),血清高密度脂蛋白胆固醇水平[(2.15±0.56)mmol/L]高于模型组[(1.02±0.42)mmol/L](P<0.05);模型组和拮抗剂组动脉粥样硬化病变相对面积(32.06%、12.35%)明显高于对照组(3.78%)(P<0.01),模型组高于拮抗剂组(P<0.05);拮抗剂组内膜厚度[(226.00±4.25)μm]、中膜厚度[(142.00±1.86)μm]、内膜面积[(0.34±0.04)μm2]、中膜面积[(0.46±0.04)μm2]均较模型组[(325.00±5.68)μm、(185.00±2.07)μm、(0.52±0.04)μm2、(0.73±0.05)μm2]明显下降(P<0.05),与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05);拮抗剂组主动脉组织内皮素-1(1.39±0.78)、CRP mRNA(3.42±1.23)水平较模型组(3.98±0.76、6.37±1.66)明显下降(P<0.05);主动脉组织中内皮素-1与CRP mRNA表达水平呈正相关(r=0.346,P=0.024)。结论内皮素-1激活的内皮素A受体可导致家兔动脉粥样硬化斑块CRP表达上调,选择性内皮素A受体拮抗剂可预防家兔动脉粥样硬化进展。

川芎嗪对慢性肺心病急性加重期患者肺功能与血管活性物质的影响

目的:研究川芎嗪对慢性肺心病急性加重期患者肺功能与血管活性物质的影响。方法:将60例慢性肺心病急性加重期患者随机分为川芎嗪治疗组和对照组,观察两组患者治疗前后肺功能和血一氧化氮(NO)、内皮素-1(ET-1)的变化。结果:川芎嗪治疗组临床疗效及肺功能改善优于对照组。川芎嗪治疗组治疗后血NO升高、ET-1降低更为显著,与对照组治疗后比较差异有显著性(P<0.05)。结论:川芎嗪治疗慢性肺心病急性加重期安全有效。其机制可能是通过选择性作用于肺血管,抑制ET-1而增加NO的合成与释放,从而降低肺动脉高压,改善患者心肺功能。

二磺酰胺类内皮素受体拮抗剂的构效关系研究

应用量子化学方法计算了34个二磺酰胺类化合物的结构参数,并用BP神经网络对34个二磺酰胺类化合物的结构参数与ETs受体拈抗活性进行了定量构效关系分析,获得了一个预测能力较好的QSAR神经网络模型。研究表明:二磺酰胺类化合物与ETs受体之间存在直接的电荷迁移作用,电子结构、疏水性是影响其活性的主要因素。本文建立的二磺酰胺类化合物分子结构与ETs受体拮抗活性之间的定量构效关系,为设计合成新的此类内皮素受体拮抗剂提供了参考。

波生坦用于儿童CHD相关PAH治疗的临床效果观察

目的 探讨非选择性内皮素受体拮抗剂波生坦用于治疗儿童先天性心脏病(congenital heart disease,CHD)相关性肺动脉高压(puhmonary arterial hypertension,PAH)的临床效果及安全性.方法 选取2011年4月～2012年3月山东省莱芜市人民医院收治的32例先天心脏病患儿,随机分为治疗组和对照组(n=16).对照组进行常规强心利尿治疗,治疗组在对照组的基础上应用波生坦进行治疗,治疗6个月后观察2组患者肺动脉压、肺血管阻力、6 min步行实验、心率(heart rate,HR)、心功能及肝肾功能指标的变化情况差异.结果 治疗前对照组和治疗组的肺动脉收缩压、肺动脉舒张压、肺动脉阻力、HR比较差异不显著;治疗后对照组和治疗组肺动脉收缩压、舒张压均显著降低(P＜0.05),肺动脉阻力、HR无显著性差异,且治疗后治疗组患儿肺动脉收缩压、舒张压显著低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05).治疗前2组6 m in步行距离差异不显著,治疗后治疗组的步行距离显著长于对照组(P＜0.05).治疗前后2组尿素氮(urea nitrogen,BUN)、肌酐(ereatinine,CREA)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,AST)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase,ALT)差异均不显著.结论 非选择性内皮素受体拮抗剂用于治疗CHD相关性PAH能改善肺动脉压及提高肺活动耐量,具有较好的安全性.

环氧合酶-2抑制剂Celebrex对胰腺癌PC-3细胞株VEGF和PGE_2表达的影响

目的 探讨选择性环氧合酶 (COX ) -2抑制剂Celebrex ,对胰腺癌PC -3细胞株血管内皮生长因子 (VEGF)和前列腺素E 2 (PGE2 )表达的影响。方法 应用酶联免疫吸附测定 (ELISA )和放射免疫测定 (RIA )方法 ,检测选择性COX -2抑制剂Celebrex与胰腺癌PC -3细胞VEGF和PGE2 表达间的时间—效应关系和剂量—效应关系。结果 Celebrex在一定时间和剂量范围内可抑制PC -3细胞株中VEGF和PGE2 的表达 ,且VEGF和PGE2 的变化趋势一致。结论 COX -2可能参与了PC -3细胞VEGF的分泌 ,而PGE2