用选择性可溶性鸟苷酸环化酶抑制剂研究大鼠小脑内NO-cGMP神经通路

应用清醒大鼠脑微透析技术以选择性可溶性鸟苷酸环化酶抑制剂 1 H- [1 ,2 ,4]口恶二唑 [4,3- a]喹喔啉 - 1 -酮 ( ODQ)为工具药研究大鼠小脑 NO-c GMP神经通路 .小脑内局部灌流 ODQ( 5,1 0 ,50 ,1 0 0 μmol· L-1,5μL·min-1)可剂量依赖性降低细胞外基础 c GMP水平 ,最大可使细胞外基础 c GMP水平降低 80 % .ODQ1 0 0 μmol· L-1可完全对抗N -甲基 - D-天冬氨酸 ( NMDA,2 0 0μmol· L-1)或α-氨基羟甲基异口恶唑丙酸 ( AMPA,1 0 0μmol· L-1)引起的细胞外 c GMP水平增加 ,ODQ也可抑制 NO供体 S-亚硝基 - N-乙酰青霉胺 ( SNAP,1 .5mmol·L-1)引起的细胞外 c GMP水平增加 .说明在基础条件下小脑内 c GMP80 %来源于可溶性鸟苷酸环化酶激活 .进一步证明了 NO通过激活可溶性鸟苷酸环化酶使 c GMP增加 .

鸟苷酸环化酶抑制剂对大鼠海马NO—cGMP信号转导的作用

应用清醒大鼠脑微透析技术以选择性可溶性鸟苷酸环化酶抑制剂lH—〔1,2 ,4〕口恶二唑〔4,3—a〕喹喔啉— 1—酮 (ODQ)为工具药研究大鼠海马NO—cGMP信号转导。海马内局部灌流ODQ 10 ,5 0 ,10 0 μmol/L ,5 μl/min可剂量依赖性降低细胞外基础cGMP水平 ,ODQ10 0 μmol/L作用最强 ,最大可使细胞外基础cGMP水平降低 5 0 %。ODQ10 0 μmol/L可完全对抗N—甲基—D天冬氨酸 (NMDA ,2 5 0 μmol/L)引起的细胞cGMP水平增加。本研究实验结果表明 (1)在基础状态下海马的cGMP5 0 %来源于NO依赖的可溶性鸟苷酸环化酶的激活。(2 )进一步证明了在大鼠海马NO也是通过激活可溶性鸟苷酸环化酶使cGMP增加的。

可溶性鸟苷酸环化酶抑制剂对体外培养人胚胎眼巩膜成纤维细胞胶原合成的影响

目的研究可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）抑制剂（NS．2028）对人胚胎眼巩膜成纤维细胞（HFSFs）的增殖、I型胶原蛋白（COL1A1）合成的影响。方法实验研究。体外培养的HFSFs分为2组，实验组加入NS．2028，分为0．1、1．0、10．0、100．0μmol／L4个浓度梯度；对照组加入与实验组对应的等体积细胞培养液。分别采用CCK8法、荧光定量PCR法、免疫荧光法检测对照组和实验组HFSFs吸光度（OD）值、COL1A1mRNA相对表达量及COL1A1的表达。数据采用单因素方差分析处理。结果CCK8法检测对照组HFSFs的OD值为0．82±0．04，实验组在4个浓度梯度NS．2028刺激下，OD值分别为0．81±0．05、0．83±0．05、0．85±0．05、0．81±0．05，与对照组相比差异无统计学意义（F=0．620，P〉0．05）。荧光定量PCR法检测实验组在4个浓度梯度NS．2028刺激下，COL1A1 mRNA相对表达量分别为：1．06±0．75、1．19±0．68、1．40±0．18、1．88±0．24，与对照组相比相对表达量增高，差异有统计学意义（F=32．138，P〈O．05）；免疫荧光法检测实验组在4个浓度梯度NS．2028刺激下，与对照组相比其COL1Al的分泌量显著增高。结论NS．2028在促进HFSFsCOL1A1合成方面发挥显著作用．对HFSFs的增殖可能没有影响。NS-2028可能在一定程度上能减缓近视的发展。

一氧化氮抑制剂治疗门脉高压症的研究现状

一氧化氮(Nitric Oxide,NO)在门脉高压高动力循环综合征的产生中起重要作用。近年来已应用NO抑制剂治疗门脉高压症,并取得一定的效果,本文对其现状予以简要叙述。 NO的生物合成和作用 1980年,Furchgott和Zawadzki发现内皮细胞产生一种与依赖乙酰胆碱的血管舒张有关的因子,并命名为内皮细胞源性舒张因子(endothelium-deriving relaxing facter, EDRF)。后来证明EDRF即一氧化氮。NO系由底物L-精氨酸在NO合酶(NO synthase,NOS)作用下合成,并弥散至靶细胞。内皮细胞合成的NO弥散至平滑肌细胞,经过活性可溶性鸟苷酸环化酶的作用,提高3’,

鸟苷对大鼠胸主动脉血管环的舒张作用及机制

目的研究鸟苷对大鼠离体血管环的影响,并探讨其可能的作用机制。方法分离SD大鼠胸主血管环,分成去内皮组和内皮完整组,采用离体血管环实验方法,经生物信号采集与分析系统测定血管环张力的变化,观察鸟苷的舒血管作用并探讨不同抑制剂对鸟苷舒张大鼠离体血管环作用的影响。结果鸟苷(10-9～10-5 mol.L-1)对基础状态下或KCl预收缩血管环的张力无影响;对PE预收缩的血管环有内皮依赖性舒张作用;环氧合酶抑制剂吲哚美辛孵育对鸟苷的舒张作用无明显影响;一氧化氮合酶抑制剂L-NAME或鸟苷酸环化酶抑制剂亚甲蓝可阻断鸟苷的血管舒张作用。结论鸟苷对大鼠离体胸主动脉有浓度依赖性舒张作用,其舒张作用可能与NO-GC-cGMP途径相关。

环二鸟苷酸信号分子抑制剂的研究进展

环二鸟苷酸(Bis-(3′-5′)cyclic diguanylic acid,c-di-GMP)是细菌所特有的一类核酸类第二信使,参与并调节细菌多种生理功能,包括细胞分化、生物被膜的形成以及致病因子的产生等。阻断c-di-GMP信号的传导对于发展新型抗菌药物具有重要的意义。现有研究结果表明,基于c-di-GMP调控的信号通路开发新型抗菌药物具有3类潜在的靶点,分别是c-di-GMP合成酶(DGCs)、c-di-GMP降解酶(PDEs)以及c-di-GMP受体。文中根据上述3类关键靶点,介绍了相关小分子抑制剂的研究进展,并展望了c-di-GMP信号分子抑制剂的发展方向。

L-精氨酸、美蓝、硝普钠对氯胺酮催眠作用的影响

目的:了解NO/cGMP信号通路在氯胺酮催眠机制中的作用。方法:将70只昆明种小鼠随机分为7组,每组10只,各组小鼠腹腔注射氯胺酮110mg/kg,待翻正反射消失后2min,分别侧脑室注射生理盐水、L-精氨酸50、100、200ng、硝普钠2μg和美蓝4μg;另外一组(LM组)在腹腔注射氯胺酮(110mg/kg)前5min侧脑室注射MB4g,待翻正反射消失后2min侧脑室注射L-Arg200ng。观察各组小鼠翻正反射恢复时间(RT)。结果:L50、L100、L200和SNP组RT分别为(23.6±5.1)、(20.3±4.9)、(17.8±4.6)和(25.5±7.9)min,均较S组(31.5±9.7)min明显缩短,LM组为(19.1±7.3)min,较S组明显缩短,且随L-Arg剂量增加,小鼠RT进一步缩短;侧脑室注射美蓝对小鼠RT没有明显影响,也对L-Arg200ng缩短小鼠RT的作用没有明显影响。结论:L-Arg可以拮抗氯胺酮催眠作用,MB4μg则不能明显影响氯胺酮的催眠作用。

射血分数改善型心力衰竭1例个案报道及文献复习

总结射血分数改善型心力衰竭病人的防治过程,并结合文献总结救治经验。

磷酸二酯酶-5抑制剂对精子参数和受精能力的影响

为了解磷酸二酯酶-5（PDEs）抑制剂对精子参数和受精能力的影响，Dimitriadis F等人进行了一项研究，系统回顾了PDEs抑制剂对于精子活动度、获能过程、以及与卯细胞结合等方面所起的作用。环磷（酸）鸟苷环化酶系统等第二信使系统可调节精子的功能，增加环磷（酸）腺苷浓度水平以提高精子活动度和生存力。

西地那非治疗肺动脉高压

西地那非作为一种磷酸二酯酶5抑制剂，可以调节鸟苷酸环化酶，环磷酸鸟苷途径，从而治疗各种类型的肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）。目前，美国FDA已批准该药治疗PAH。本文回顾了近年来大量动物和临床试验进行综述。

治疗肺动脉高压的新药研究

肺动脉高压（PAH）是一种危及生命的疾病，其特点是肺动脉压力和肺血管阻力进行性升高，最终导致右心功能衰竭和死亡。PAH的定义是静息状态下肺动脉平均压≥25mmHg（1mm Hg=0．133kPa）或运动时肺动脉平均压≥30mmHg，肺毛细血管楔压≤15mmHg且肺血管阻力≥3Wood单位[1Wood单位=8kPa／（L·s）]。如果不治疗，PAH的预后很差。美国注册登记研究显示未治疗的PAH患者确诊后平均生存2．8年。

新型抗心力衰竭药物的研究进展

心力衰竭是心脏疾病的终末阶段,联合应用传统的抗心力衰竭药物治疗后仍有部分患者心功能与生活质量未得到改善,病情不断恶化。心力衰竭的治疗需要新药物的加入。本文从作用机制、临床研究、指南建议等方面,就新型抗心力衰竭药:可溶性鸟苷酸环化酶激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂及血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂进行阐述。

射血分数中间值心力衰竭--究竟该如何认识?

心力衰竭是各类心血管疾病的最终主战场,其危害巨大,可诱发各类心律失常甚至心源性猝死。2016年欧洲心脏病学会(ESC)指南正式将射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)定义为左心室射血分数(LVEF)在40%~49%的心力衰竭,旨在细化心力衰竭的分类,加强临床工作者对心力衰竭病理生理学的重视,促进更多临床研究的开展,从而更好地指导临床诊疗。目前关于HFmrEF的病理生理学、治疗等方面仍然存在不少争议,本文从流行病学、临床特征、病理生理学、治疗等方面分别阐述HFmrEF患者的特点,发现HFmrEF更像是介于射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)和射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的过渡型,而不是一种独特的表型。4种心力衰竭领域新药〔血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT-2i)、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂(SGC)、心脏肌球蛋白激动剂(OM)〕以及房间隔分流器均在HFmrEF患者的治疗中展现了不同程度的效果。未来需要开展更多关于HFmrEF的临床研究,如LVEF本身变化趋势的HFmrEF亚组研究,以加深临床医生对于HFmrEF的理解和认识,从而更好地指导临床治疗。

慢性心力衰竭药物治疗研究进展

随着对慢性心力衰竭病理生理机制研究的不断深入,近年来众多非肾素-血管紧张素-醛固酮系统的新靶点药物取得了瞩目的成果。对于射血分数保留型心力衰竭的治疗也取得了突破性的进展。现就这些新型药物进行综述。

心力衰竭药物治疗的研究进展

心力衰竭是各种心脏疾病的终末阶段,尽管使用各种传统的药物标准治疗,但预后仍然不够理想,急需新的药物以及治疗方式的更新与提高。近年来,陆续出现了血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(沙库巴曲缬沙坦)类及钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT-2i)、可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂(维利西呱)、心肌肌球蛋白激活剂(omecamtiv mecarbil)等新型治疗药物。钠-葡萄糖协同转运体2(SGLT2)抑制剂具有改善心室负荷,减少纤维化及影响心肌代谢等多种作用。sGC激动剂通过增强L-ARG-NO-sGC-cGMP信号通路,改善心肌和血管功能,逆转心室肥厚和纤维化,减缓心室重构,并通过全身和肺血管舒张减少心室后负荷发挥抗心衰作用。除此之外,新型盐皮质激素受体拮抗剂-非奈利酮也在心衰领域有良好的临床研究报道。因此,针对不同类型的心力衰竭患者,选择合适的药物,根据心衰的优化流程进行个体化治疗是未来心衰发展的方向与希望。

治疗心力衰竭的新型药物研究进展

心力衰竭是各种心脏疾病的终末阶段,是一种严重的心血管疾病,且发病率正在增加,尽管使用了大量的传统药物标准治疗,但预后仍然很差,急需新的药物和治疗手段。近几年,陆续出现了一些钠—葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT-2i)、可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂、心肌肌球蛋白激活剂Omecamtiv mecarbil等新型治疗药物,SGLT2抑制剂具有降低血压及心脏前后负荷,缓解血管壁应力,改善心肌舒张水平,达到改善心衰症状和心脏功能的作用。sGC激动剂vericiguat则改善心肌硬度、降低心肌肥厚、对抗心室重构,实现对心脏、血管等多个靶器官的保护。而Omecamtiv mecarbil在不影响心肌细胞内钙浓度或心肌耗氧量的情况下,产生更强的心肌收缩力。三者在心力衰竭治疗中显现出各自的优势。因此在充分了解各种药物的差异和优势基础上,制定个体化的治疗方案,期望能改善心力衰竭患者的预后。

Vericiguat临床Ⅲ期VICTORIA研究中达到了主要终点

近日,默克与拜耳共同宣布2家公司合作研发的Vericiguat在其临床Ⅲ期VICTORIA研究中达到了主要终点。Vericiguat是一种可溶性鸟苷酸环化酶(SGC)刺激剂,用于治疗慢性恶化的心脏衰竭的患者。临床研究表明Vericiguat与安慰剂联合使用时,与安慰剂相比,可以降低低收缩分率心衰竭(HFrEF)患者因心力衰竭的住院率或因心血管疾病死亡风险。在心力衰竭患者中由于一氧化氮(NO)的可用性受损而导致心肌和血管功能障碍,因此对sGC的刺激不足。

肺动脉高压靶向治疗药物新品种研究进展

肺动脉高压(PAH)以肺小动脉增殖和重塑为特征,患者肺血管阻力进行性增加,右心室后负荷增加,最终导致右心衰竭。大部分PAH患者疾病进展快,长期预后差。本文综述前列环素受体激动剂、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂、酪氨酸激酶抑制剂和Rho激酶抑制剂等几类靶向治疗药物潜力品种的最新临床评价研究。