选择性雄激素受体调节剂在男性骨质疏松中的作用及机制

老年男性骨质疏松及骨折还没有引起足够的重视。性激素在原发性骨质疏松症及骨折发生发展中起着重要作用。睾酮是维持男性骨骼和肌肉质量的必需激素,雄激素能够促进肌肉骨骼合成代谢并改善骨质疏松,然而临床上男性老年雄激素替代治疗所引起的心血管事件和前列腺癌等风险增加限制了其常规使用。选择性雄激素受体调节剂通过与雄激素受体结合在不同组织细胞内诱导特异性的信号通路以及与5-α还原酶和芳香酶的局部相互作用实现组织选择性,从而减少雄激素替代治疗的常见不良反应。选择性雄激素受体调节剂目前已在多个动物实验中被证实能够促进骨合成、改善骨质疏松,但是相关的临床研究较少。本文对选择性雄激素受体调节剂在骨质疏松中的研究及机制进行讨论。

选择性雄激素受体调节剂治疗骨质疏松症的研究

骨质疏松症(osteoporosis,OP)是常见的临床疾病,对于该疾病的治疗仍以药物治疗为主。选择性雄激素受体调节剂(selective androgen receptor modulators,SARMs)是一种具有组织选择性的激动剂,可以对骨组织的雄激素受体(androgen receptor,AR)产生强大合成代谢作用,同时又降低了传统雄激素治疗带来的副作用,因此被认为是有前途的OP雄激素药物治疗的替代品。目前,多项OP相关的临床前研究表明SARMs具有治疗效果,其中有些进入了临床试验阶段。本综述通过阐述雄激素与骨组织AR之间的关系,解释SARMs治疗OP的可能机制,并就SARMs的研究进展进行总结。

雌激素受体和选择性雌激素受体调节剂的研究进展

雌激素受体属于核受体超家族成员,是一类重要的核转录因子,它在生殖系统、骨组织、心血管和中枢神经系统中发挥着重要的生理作用,是治疗骨质疏松和乳腺癌的重要药物作用靶标。已知的雌激素受体有α和β两种亚型,它们由两个不同的基因编码组成。选择性雌激素受体调节剂是一类在不同的组织细胞中对雌激素受体发挥不同调节作用的化合物,用于治疗绝经后妇女的骨质疏松和乳腺癌等。对近年来有关这两方面的研究情况进行综述。

选择性雌激素受体调节剂的作用机制及其治疗绝经后骨质疏松症的研究现状

体内雌激素水平下降是引起骨质疏松的重要因素,用雌激素治疗绝经后妇女的骨质疏松症(osteoporosis,OP)会引发乳腺癌,因而人们使用选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptormodulator,SERMs)来治疗绝经后妇女OP。SERMs可选择的作用于雌激素受体(estrogen receptor,ER),抑制骨吸收、破骨细胞形成而阻止骨质流失。SERMs是目前比较理想的治疗绝经后妇女OP的药物。本文就SERMs的作用机制及其治疗OP效果进行综述,并探讨SERMs治疗绝经后OP的前景和意义。

选择性雌激素受体调节剂对MC3T3-E1细胞生长分化的调节

目的探讨选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator,SERM)———雷洛昔芬对小鼠颅顶成骨细胞MC3T3-E1分化的调节及其机制。方法体外培养MC3T3-E1细胞,10-7mol/L的雷洛昔芬和雌激素受体拮抗剂ICI-182780刺激细胞,另设空白对照组,24、48、72 h后检测各指标。MTT法检测细胞增殖;微量酶标法检测细胞碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)活性;实时荧光定量聚合酶链式反应(real time quantitative polymerase chain reaction,qRT-PCR)检测细胞内β-catenin,雌激素受体α、β(estrogen receptorα、β,ERα、ERβ)mRNA的表达。结果 MC3T3-E1细胞分别加入10-7mol/L的雷洛昔芬和ICI-182780后,相对于对照组,雷洛昔芬处理组的促细胞增殖作用较强,在24 h增殖率最高,达(55.93±10.88)%;ALP活性增加,在48 h活性增加率最高,为(30.881±5.614)%;β-catenin、ERα和ERβmRNA的表达均增高,有统计学意义(P<0.05)。ICI-182780组的促细胞增殖率、ALP活性降低;β-catenin、ERα和ERβmRNA的表达均降低,有统计学意义(P<0.05)。结论雷洛昔芬可能通过上调β-catenin、ERα和ERβmRNA的表达促进MC3T3-E1细胞的增殖分化,而ICI-182780则下调β-catenin、ERα和ERβmRNA的表达抑制MC3T3-E1细胞的增殖和分化。

选择性雌激素受体调节剂盐酸雷洛昔芬的合成

以α -溴代对甲氧基苯乙酮和间甲氧基苯硫酚为起始原料 ,经缩合、环合、酰化、脱甲基化等反应步骤合成盐酸雷洛昔芬 ,总收率达 49.2 %。该制备方法反应条件温和 ,原料易得 ,适合大规模生产。所得到标题化合物的结构经1 H -NMR、MS、IR和元素分析确证。

选择性雌激素受体调节剂对小鼠肥胖及脂代谢的作用

目的探讨选择性雌激素受体调节剂(SERMs)对小鼠肥胖和脂代谢的作用。方法采用随机数字表法将32只8周龄C57/BL6雌鼠分为假手术组、卵巢切除组、假手术他莫昔芬组、卵巢切除雌激素替代组4组,每组8只。假手术组小鼠腹腔注入0.3%戊巴比妥钠麻醉(0.25ml/10g),打开腹腔暴露卵巢不作处理,随即关闭腹腔;卵巢切除组小鼠腹腔注入0.3%戊巴比妥钠麻醉后行双侧卵巢切除术;假手术他莫昔芬组小鼠麻醉后行假手术,术后每周1次皮下注射他莫昔芬缓释剂0.1ml;卵巢切除雌激素替代组小鼠行双侧卵巢切除术后,皮下埋植17β-雌二醇(E_2)缓释剂。予以高脂饲料喂养8周后,比较各组小鼠体重增加量、皮下脂肪/体重比值及内脏脂肪/体重比值、糖耐量、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、血清E_2水平、脂代谢指标TG、TC、HDL-C、LDL-C和血清脂联素(ADPN)水平。结果高脂饲料喂养8周后,假手术他莫昔芬组小鼠体重增加量最少,E_2水平明显下降,血清TC、HDL-C水平也最低,差异均有统计学意义(均P<0.05);此外,该组小鼠皮下脂肪/体重比值及内脏脂肪/体重比值也显著低于卵巢切除组(均P<0.05),糖耐量水平明显改善(P<0.05),血清ADPN水平也明显高于卵巢切除组(P<0.05),但与卵巢切除雌激素替代组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 SERMs显著降低血清雌激素水平,对小鼠脂肪蓄积、再分布及血清脂代谢指标有一定的改善作用。

选择性雌激素受体调节剂-雷诺昔酚对去势后大鼠骨组织中TNF-α表达的影响

目的了解选择性雌激素受体调节剂(SERM)对去卵巢大鼠骨组织形态计量学指标、骨密度及松质骨中TNF-α表达的影响。方法将8月龄未经产雌性二级SD大鼠30只,随机分为假手术(SHAM)组、去势(OVX)组、去势+雷诺昔酚(OVX+RAL)组。OVX+RAL组大鼠术后第2天开始给予雷诺昔酚灌胃。术后20wk处死各组大鼠,对各组大鼠不同部位骨组织形态计量学指标、骨密度(BMD)进行检测,并利用免疫组织化学染色及图像分析方法对各组大鼠松质骨切片TNF-α表达图像进行分析,观察RAL对OVX大鼠腰椎松质骨中TNF-α表达的影响。结果(1)与SHAM组相比,OVX组大鼠骨小梁体积、骨小梁平均厚度、皮质骨厚度等骨形态计量学指标明显下降(P<0.01),OVX+RAL组大鼠骨形态计量学指标明显大于OVX组(P<0.01),接近SHAM组水平(P>0.05);(2)与SHAM组相比,OVX组股骨近端、股骨干、腰椎BMD明显降低(P<0.01);RAL治疗组各部位BMD高于OVX组(P<0.01或P<0.05),接近SHAM组水平(P>0.05);(3)去势组与SHAM组相比较,TNF-α表达的灰度值明显降低(P<0.01);RAL组较OVX组灰度值明显升高(P<0.01),经RAL治疗后的去卵巢大鼠骨小梁周围及髓腔内TNF-α阳性表达明显减弱(P<0.01),接近SHAM组水平(P>0.05);结论RAL可通过抑制破骨性因子TNF-α表达来抑制因雌激素缺乏引起的骨密度降低及骨形态结构退变。

选择性雌激素受体调节剂的组织选择性作用及机制的研究进展

选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator,SERM)是一类结构多样的化合物,能在不同组织发挥不同的雌激素激动或拮抗作用。其选择性作用机制与自身分子结构、雌激素受体、共调节蛋白以及非基因效应等多方面因素有关,目前仍未完全明确。因雷洛昔芬在骨和心血管组织中表现为雌激素激动作用,在子宫和乳腺组织表现为雌激素拮抗作用,受到了关注,而它在脑、前列腺等组织中的作用尚待研究。现对SERMs的选择性作用机制,以及在骨、子宫、乳腺、心血管、脑、前列腺组织的选择性作用做一综述,重点介绍雷洛昔芬。

选择性雌激素受体调节剂对AD的作用研究进展

雌激素能够改善学习认知功能,防治阿尔茨海默病,但是乳腺癌、子宫内膜癌等生殖系统癌症发病率的增加限制了其临床应用。选择性雌激素受体调节剂(SERMs)是能选择性与雌激素受体结合而发挥类雌激素作用的一类非类固醇类配体,由于其对组织受体选择的特异性,从而减少了雌激素治疗的副作用。本文就近年来选择性雌激素受体调节剂发挥神经保护作用的可能机制进行综述。

选择性雌激素受体调节剂所致绝经前子宫内膜增厚98例分析

目的探究以不同内膜厚度作为界值诊断选择性雌激素受体调节剂(SERM)所致子宫内膜病变的效果,以及分析SERM所致子宫内膜病变的可能危险因素。方法回顾性分析2001年5月至2016年5月98例口服SERM的绝经前乳腺癌患者因超声发现子宫内膜增厚行诊断性刮宫术或宫腔镜下子宫内膜活检术患者的临床资料。结果 98例患者中,4例(4.08%)出现子宫内膜增生性病变。以术前超声提示的内膜厚度≥10mm作为诊断标准,诊断的灵敏度为100%,特异度为28.72%,阳性预测值为5.63%,阴性预测值为100%;以≥15mm作为诊断标准,诊断的灵敏度为75%,特异度为68.08%,阳性预测值为9.09%,阴性预测值为98.46%。卡方分析提示年龄、用药时间、药物种类、停经史和症状等因素与内膜增生性病变无显著关联(P>0.05)。结论绝经前乳腺癌患者应用SERM后可能导致子宫内膜厚度增加,但子宫内膜增生性病变风险并没有明显增加,提示患者可减轻用药期间因子宫内膜增厚而产生的顾虑;经阴道超声检查仍是首选的筛查手段,当内膜厚度≥15mm或内膜厚度≥10mm伴有其它危险因素时建议进一步处理。

选择性雌激素受体调节剂对实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠的抗炎机制研究

目的探讨选择性雌激素受体调节剂(SERM)减轻实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)炎症反应的可能机制。方法用MOG35-55多肽诱发60只EAE小鼠模型,做去卵巢术。分为治疗组和对照组(n=30),治疗组予SERM(雷洛昔芬)治疗。比较2组EAE小鼠的临床症状评分。取脑和脊髓组织,行H-E染色、luxolfastblue(LFB)-H-E染色观察病理学改变;实时荧光定量PCR及ELISA法检测基质金属蛋白酶9(MMP-9)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、干扰素γ(IFN-γ)、白细胞介素4(IL-4)水平;蛋白质印迹分析检测髓鞘碱性蛋白(MBP)表达量,分析脱髓鞘情况。结果治疗组EAE小鼠与对照组相比,治疗组临床症状减轻(P<0.01)、发病率降低(P<0.05);H-E染色显示治疗组炎细胞浸润减少(P<0.05);LFB-H-E染色结果和MBP表达量显示治疗组脱髓鞘减轻(P<0.05);实时荧光定量PCR及ELISA结果示治疗组脑和脊髓组织中MMP-9、TNF-α、IFN-γ表达降低而IL-4增加(P<0.05,P<0.01)。结论 SERM可能通过降低MMP-9、TNF-α、IFN-γ表达,增加IL-4表达,从而减轻EAE小鼠炎症反应。

选择性雌激素受体调节剂防治绝经后骨质疏松症

原发性骨质疏松症主要发生于绝经后妇女，与绝经后雌激素降低所致的骨转换加快，骨吸收增加关系密切。目前，防治绝经后骨质疏松症的方法很多，疗效不一。其中针对绝经后低雌激素状态采用的雌激素替代疗法（Ｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅ－ｐｌａｃｅｍｅｎｔｔｈｅｒａｐｙ，ＥＲ...

选择性雌激素受体调节剂抗氧化作用的研究进展

选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators,SERMs)是一类能与雌激素受体结合的类似雌激素的非甾体化合物,依据靶组织和激素的内环境不同而具有雌激素受体刺激或拮抗作用。SERMs主要通过清除氧自由基和抑制脂质过氧化,调节NO和一氧化氮合酶水平,抑制线粒体膜通透性转换,改善线粒体内游离脂肪酸的代谢,调控非基因转录活性通路等机制发挥抗氧化作用。

选择性雌激素受体调节剂的研究进展

雌激素替代疗法 (ERT)是绝经后骨质疏松的首选治疗方案 ,但是长期应用后带来的子宫内膜增生、乳腺癌发生率上升等副作用也一直困扰着人们。选择性雌激素受体调节剂 ,通过雌激素受体调节因子 ,DNA反应元件等机制实现其组织选择性 ,保留对骨骼、心血管有益作用的同时 ,大大减少了对乳腺及生殖系统的副作用 。

选择性雌激素受体调节剂的研究与开发

分类综述近年来非甾体类选择性雌激素受体调节剂(SERMs)的研究与开发,其中包括三苯乙烯类、苯并噻吩类、吲哚类、萘类、苯并吡喃类、呋喃类、吡唑类、四环类等。SERMs是在某些组织中具有激动作用、而在另一些组织中具有拮抗作用的一类化合物,它们可避免或减少雌激素替代疗法所产生的副作用。

选择性雌激素受体调节剂在绝经后骨质疏松症治疗中作用的研究进展

选择性雌激素受体调节剂(SERMs)是一类结构不同的化合物,能与靶器官细胞内的雌激素受体结合而发挥雌激素受体激动剂和拮抗剂的作用。他莫昔芬目前临床上用于进展型乳腺癌的治疗,它还能抑制骨丢失;雷诺昔芬是惟一在世界范围内被用于预防和治疗绝经后骨质疏松症及椎体骨折的药物;尽管如此,SERMs有潜在的副作用。拉索昔芬是一类新的SERM分子,与过去的SERMs相比具有更潜在的效用,目前在Ⅲ期临床研究阶段。

游泳运动与选择性雌激素受体调节剂(SERMs)干预去势大鼠骨放射免疫指标的实验研究

目的:通过对去势大鼠血液放射免疫指标的比较,探讨游泳运动与选择性雌激素受体调节剂联合作用对去势大鼠骨代谢的影响。方法:将50只雌性SD大鼠随机分为5组:假手术组仅手术不切除卵巢,其余各组去卵巢造模,运动组、药物组及运动+药物组分别在去卵巢的基础上进行游泳训练和(或)灌胃选择性雌激素受体调节剂雷洛昔芬。8周后,比较各组大鼠血液放免指标(雌二醇E2、骨钙素BGP、降钙素CT、雌激素受体ER)的变化。结果与结论:1)去势早期对大鼠进行运动干预可抑制大鼠体质量的快速增加。2)与模型组相比,运动组,药物组,运动+药物组大鼠的除E2外的各项指标都显著优于模型组大鼠(P<0.05),部分特异性指标出现非常显著性差异(P<0.01),雌激素受体活性增强,骨量增加。3)模型组各项指标都与假手术组有显著性差别(P<0.05),骨代谢呈高转换型。说明游泳运动和/或SERMs均可在一定程度上改善各项骨代谢的血液放免指标,延缓骨丢失,抑制高转换型骨代谢率。以SERMs和运动联合作用效果最佳。

大豆异黄酮的选择性雌激素受体调节剂作用

近年来 ,选择性雌激素受体调节剂和大豆异黄酮的研究不断深入 ,逐步证实大豆异黄酮在不同组织可以表现为雌激素激动剂和 (或 )拮抗剂的作用 ,本文将对大豆异黄酮的选择性雌激素受体调节剂的作用、作用机理以及应用和发展前景等进行概述。