甲状腺激素β受体选择性激动剂:减肥和降脂药设计的新策略

甲状腺激素受体可以同时调节体重和胆固醇水平 ,但是甲状腺激素易产生各种副作用 ,尤其是对心脏。甲状腺激素 β受体 (TRβ)可降低胆固醇和促进新陈代谢 ,而甲状腺激素α受体 (TRα)具有控制心率的作用。TRβ选择性激动剂如KB 14 1能够选择性地增加代谢速率、减轻体重和降低胆固醇水平 ,但不加快心率 ,因此有可能成为一类新型的减肥、降脂和降低脂蛋白 (a)水平的药物。

选择性雌激素受体调节剂的研究与开发

分类综述近年来非甾体类选择性雌激素受体调节剂(SERMs)的研究与开发,其中包括三苯乙烯类、苯并噻吩类、吲哚类、萘类、苯并吡喃类、呋喃类、吡唑类、四环类等。SERMs是在某些组织中具有激动作用、而在另一些组织中具有拮抗作用的一类化合物,它们可避免或减少雌激素替代疗法所产生的副作用。

甲状腺激素受体及其选择性激动剂的研究进展

甲状腺激素(TH)具有促进生长发育、调节能量和物质代谢等生物学效应,主要由两种甲状腺激素受体(TR),即TRα和TRβ介导。TH对心血管和骨骼的作用主要由TRα介导,而对糖脂代谢的调控活性主要由TRβ介导。TRβ选择性和(或)器官选择性受体激动剂能够改善代谢,同时避免激动TRα引起的不良反应,有望用于治疗以非酒精性脂肪性肝炎为代表的代谢性疾病,以及一些神经系统脱髓鞘疾病。本文主要介绍TH及TR在肝脏、脂肪组织、骨骼肌和中枢神经系统中的作用,以及选择性TR激动剂的研究进展。

核受体共调节蛋白与SERM的组织选择性调节

选择性雌激素受体调节剂(SERM)可以与雌激素受体(ER)结合,在不同靶组织中表现为雌激素激动剂和(或)拮抗剂的作用。核受体(nuclearreceptor熏NR)共调节蛋白主要通过以下几方面在SERM的组织选择性调节中起作用:共调节蛋白可以与不同结合态的ER相互作用;不同组织共调节蛋白的表达种类和比例不同;同一组织在不同状态下表达和招募的共调节蛋白的种类和比例不同。

选择性雌激素受体β激动剂对子宫腺肌病模型小鼠孕激素受体和胰岛素样生长因子-1的影响

目的:探讨选择性雌激素β受体(Estrogen Receptor beta,ERβ)激动剂对子宫腺肌病模型小鼠孕激素受体和胰岛素样生长因子-1的影响。方法:子宫腺肌病小鼠(n=30)随机平分为三组-模型组、孕三烯酮组与选择性ERβ激动剂组。模型组每日灌胃蒸馏水0.4 m L/20 g体重,孕三烯酮组每日灌胃孕三烯酮水溶液0.008 mg/20 g体重,选择性ERβ激动剂组每日灌胃WAY-32255水溶液0.008 mg/20 g体重,连续口服14 d。结果:孕三烯酮组与选择性ERβ激动剂组治疗第7 d与第14 d的小鼠体重高于模型组(P<0.05),选择性ERβ激动剂组高于孕三烯酮组(P<0.05)。孕三烯酮组与选择性ERβ激动剂组治疗第7 d与第14 d的子宫病理评分低于模型组(P<0.05),选择性ERβ激动剂组低于孕三烯酮组(P<0.05)。孕三烯酮组与选择性ERβ激动剂组治疗第7 d与第14 d的血清孕激素受体(Progesterone receptor,PR)和胰岛素样生长因子(insulin like growth factor,IGF-1)含量低于模型组(P<005),选择性ERβ激动剂组低于孕三烯酮组(P<0.05)。孕三烯酮组与选择性ERβ激动剂组治疗第7 d与第14 d的子宫RhoA和ROCK蛋白相对表达水平低于模型组(P<0.05),选择性ERβ激动剂组低于孕三烯酮组(P<0.05)。结论:选择性ERβ激动剂对子宫腺肌病模型小鼠的应用能抑制血清PR和IGF-1的释放,降低RhoA和ROCK蛋白的表达,从而能改善子宫病理状况,提高小鼠体重。

雌激素受体调节剂类药物的研究与开发

综述近几年上市或开发中的雌激素受体调节剂类药物 ,主要包括选择性雌激素受体调节剂和纯抗雌激素药物。雌激素受体广泛分布于体内各组织 ,其调节剂可表现为拮抗剂和激动剂两种功能 ,在体内可通过调控雌激素水平 ,预防和治疗与雌激素水平相关的一系列疾病。

外用糖皮质激素引起的皮肤萎缩及其防治研究进展

皮肤萎缩是外用糖皮质激素最常见的副作用之一。外用糖皮质激素引起皮肤萎缩的机制包括:抑制角质形成细胞增殖、加快其分化成熟、抑制表皮脂质合成、抑制成纤维细胞增殖,减少胶原蛋白和透明质酸钠等细胞外基质合成等。近年来,对其副作用的防治主要集中在研发糖皮质激素受体的选择性调节剂、靶向抑制促萎缩基因及相关的信号通路、联合使用其他核受体的激动剂等方面,本文就其研究进展综述如下。

甲状腺激素及其类似物治疗非酒精性脂肪性肝病的研究进展

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与遗传易感和胰岛素抵抗密切相关的慢性肝脏代谢性疾病。NAFLD的病因和发病机制仍不完全清楚尚缺乏正式批准的药物治疗新药的研究成为了近年来的热点。多项研究表明,甲状腺激素(TH)及其类似物(包括甲状腺激素β受体激动剂、双激素类似物和TH代谢物)可预防或改善肝脏脂肪变性,这为NAFLD的治疗提供了新视角。本文就TH及其类似物治疗NAFLD的研究进展综述如下。

甲状腺激素受体β激动剂的减重与调脂作用

甲状腺激素及甲状腺激素类似物的降脂及减轻体重的作用一直是目前的研究热点。近年的动物研究发现，甲状腺激素受体β（TRβ）激动剂如KB-141、GC-1能够选择性地结合TRIM而发挥作用，可增加组织耗氧量、降低脂肪含量、减轻体重。此外，这类制剂还能降低低密度脂蛋白一胆固醇、脂蛋白a及甘油三酯等水平，有效降低发生动脉粥样硬化的风险。同时，这些药物能够加快新陈代谢但不增加食物摄入，亦不引起心率增快等心血管不良反应。因此，TRβ激动剂有望成为潜在的新型减肥、降脂药物。

甲状腺激素β受体激动剂在代谢性疾病中的应用前景

甲状腺激素β1受体（TRβ1）是甲状腺激素参与能量代谢、脂代谢和糖代谢的主要受体。TRβ激动剂选择性作用于TRβ1，动物实验表明TRD激动剂KB-141、GC-1等可以减轻体重、调节血脂、改善糖耐量、增加胰岛素的敏感性，不升高血压，且几乎不影响心率、骨骼肌和下丘脑-垂体-甲状腺轴的功能。因此，TRβ激动剂有可能成为防治肥胖、血脂异常、糖尿病和代谢综合征等代谢性疾病的新药。

新型糖皮质激素制剂用于类风湿关节炎:现状与发展

类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)是以关节滑膜慢性炎症为特征的系统性自身免疫性疾病。糖皮质激素因其强抗炎、起效快、价廉等特点,在RA治疗中发挥重要“桥梁”作用。由于传统糖皮质激素的不良反应相对较多,一定程度上限制了在RA的临床应用。新型糖皮质激素制剂的研究探索旨在保留激素优点的同时,减少其相关的不良反应,具备重要的潜在临床价值。本文综述新型糖皮质激素制剂在RA治疗的研究现状,旨在为国内风湿免疫科医师提供最新研究进展的信息。

子宫内膜增生非孕激素类药物治疗进展

子宫内膜增生(EH)是妇科临床上常见病,具有反复发作的特点,因此需要长期管理已取得共识。在EH的药物治疗中,孕激素类药物运用广泛。然而,长期孕激素治疗会给患者带来一定副作用,且对于一些合并存在乳腺疾病、肥胖、肝功能异常等患者并不适用。非孕激素类药物包括:促性腺激素释放激素激动剂、芳香化酶抑制剂、二甲双胍、选择性雌激素受体调节剂、选择性孕激素受体调节剂、中草药等,都可达到治疗EH的作用。本文将对EH的非孕激素类药物作用机制及其治疗进展作一综述。

激素疗法对乳腺癌患者骨骼的影响

最近有研究结果显示,在乳腺癌妇女中使用芳香酶抑制剂(aromatase inhibitors)比使用选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬在改善患者的无疾病生存期以及总体存活率方面都有更好的疗效。美国临床肿瘤协会(ASCO)在最近的指南中建议,对雌激素受体阳性乳腺癌妇女在辅助治疗期间可以考虑使用某种芳香酶抑制剂。需要注意的是,芳香酶抑制剂可以阻断雌激素合成,对骨骼产生不良作用,并且很可能会增加骨折的风险。相反,他莫昔芬作为另一种广泛使用的乳腺癌激素疗法,可以在绝经后妇女骨骼中作为部分雌激素激动剂起效。

代谢功能障碍相关的脂肪性肝病治疗及热门靶点的药物研究进展

代谢功能障碍相关的脂肪性肝病发病率高、发病机制复杂性,与肥胖、代谢紊乱和心血管等疾病息息相关。随着生活水平的提高,这类疾病的患病率在我国呈逐年上升趋势,甚至超过全球平均值。治疗此类疾病的药物研发一直是各大药企和科研机构关注的热点。本文概述了现有的此类疾病的治疗方法,以及最热门靶点药物的最新研究进展。

以甲状腺激素受体β为靶点治疗非酒精性脂肪性肝病的新进展

非酒精性脂肪性肝病现已成为常见的肝脏代谢性疾病,但尚无公认获批的治疗药物上市,探索相关治疗药物迫在眉睫。多项研究结果显示肝脏特异性表达的甲状腺激素受体β在脂质代谢中发挥重要作用。针对甲状腺激素受体β开发的T3类似物和甲状腺激素受体β特异性激动剂,在多个研究结果中显示能抑制肝脏甘油三酯合成,增加肝脏胆固醇清除,减少脂质沉积,同时部分增加胰岛素敏感性,促进糖代谢,改善炎症,成为治疗非酒精性脂肪性肝病极具潜力的治疗药物。现对以甲状腺激素受体β为靶点治疗非酒精性脂肪性肝病的机制、临床研究及药物研发现状进行综述,以期提供治疗非酒精性脂肪性肝病的新思路。

子宫肌瘤药物治疗进展

子宫平滑肌瘤是女性生殖系统最常见的肿瘤,育龄妇女约20%患有子宫肌瘤。有些患者无症状,有些患者由于月经过多出现严重贫血。手术治疗是根治肌瘤的首选方案,但由于患者年龄及对生育的要求不同等原因,有些患者不愿手术,有些患者不宜手术,促性腺激素释放激素激动剂及米非司酮等药物可以通过降低体内雌激素水平抑制肌瘤的生长,并能使肌瘤缩小,改善肌瘤所致的临床症状,也是子宫肌瘤治疗的重要手段之一。

糖皮质激素受体配体的研究进展

糖皮质激素(GCs)应用于临床已有60余年的历史,临床上常用于治疗免疫性疾病和过敏性疾病,尤其近年来,随着免疫性及炎症性疾病发病率的增长,GCs类药物的临床应用也呈逐年上升趋势。因此,GCs的不良反应问题也愈发受到关注。剖析GCs作用机制,找到新的糖皮质激素受体(GR)配体,使其既有抗炎及免疫抑制作用,且不伴不良反应是医学领域亟待解决的重要问题。现就GR配体的研究进展作一综述。

压力性尿失禁的药物治疗

雌激素用于保守治疗压力性尿失禁已有几十年的历史,但近年来对其疗效存有争议;α肾上腺素受体激动剂虽然对提高尿道出口阻力具有较明确的作用,但伴随的副作用也较多;高选择性肾上腺素能激动剂及Duloxetine是近年研究较多的药物之一,具有良好的应用前景。

氧气雾化吸入布地奈德与特步他林治疗支气管哮喘的临床研究

哮喘是最常见的慢性非感染性疾病,以慢性气道炎性反应为基础,发病率呈逐年上升趋势,哮喘急性发作在短时间内致使气道痉挛,呼吸困难,甚至窒息,是临床常见的急危重症,尽快缓解症状,缩短发作时间是治疗的关键,吸入疗法是目前治疗支气管哮喘的首选方法。特步他林是哮喘急性发作期应用的基础药,布地奈德能减轻气道阻塞,降低气道阻力,改善肺功能,同时降低气道高反应性,消除气道炎症,若两药联用,则能产生协同作用,增强疗效,缩短急性发作时间,成人支气管与肺泡面积约100余m2,氧气吸入布地奈德与特步他林直接作用于气道及肺泡,而外周血液浓度低,经氧气雾化吸入药物是采用文丘里效应,让高速流动的气流附近产生一个负压,药物在负压的作用下产生吸附作用,且雾粒直径<5 um,易沉积于下气道及肺泡。同静脉注射相比,同时减少了全身使用激素的副作用,而布地奈德是FDA批准的唯一可用于各年龄组雾化吸入的糖皮质激素,是治疗哮喘的首选药物,也是妊娠合并支气管哮喘患者的B类用药[3],雾化吸入有较高的受体结合力,抗炎效果佳,起效迅速,10~30 min即可发挥气道抗炎作用,适用于重症支气管哮喘急性发作的治疗,而硫酸特步他林是一种短效的肾上腺素β2受体激动剂,通过选择性兴奋β2受体,扩张支气管,缓解气道痉挛,数分钟起作用,作用可持续6 h,研究氧气雾化吸入布地奈德与特步他林治疗支气管哮喘与滴注硫酸特步他林与甲强龙来观察支气管哮喘的治疗效果,以患者肺功能的改变及支气管哮喘的缓解情况及治疗的总有效率来评估治疗效果。