细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂治疗激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性的晚期乳腺癌的研究进展

激素受体阳性(hormone receptor positive,HR+)、人表皮生长因子受体2阴性(human epidermal growth factor receptor 2 negative,HER2−)的乳腺癌是乳腺癌中最常见的分子亚型,预后情况常取决于患者对内分泌治疗的敏感性。HR+、HER2−晚期乳腺癌多已对内分泌治疗药物耐药,而此往往会致患者生存期缩短、生命质量下降等不良结局,故临床上亟需有新的治疗策略/药物。近年来,一些新型口服靶向药物细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)4/6抑制剂陆续获准上市,它们因能为HR^(+)、HER2^(−)晚期乳腺癌患者提供显著的生存益处且安全性良好,成为该类患者的重要有效治疗选择之一。本文就CDK4/6抑制剂的作用机制、有效性、安全性和药物经济学研究进展作一概要介绍和对比分析。

基于FAERS数据库的周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂血液毒性真实世界研究

目的 基于美国美国食品药品管理局(FDA)的不良事件报告系统(FAERS)分析3种周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂上市后的不良事件(AEs)信号,为临床用药安全提供参考。方法 提取FAERS数据库2015年第一季度至2022年第一季度共29个季度AEs,利用报告比值比法(ROR)和比例报告比值法(PRR)对CDK4/6抑制剂AEs进行数据挖掘。结果 CDK4/6抑制剂相关性血液毒性报告共有7 872份,各抑制剂血液毒性AEs占总AEs比例依次为哌柏西利(80.31%)>瑞博西利(15.36%)>阿贝西利(4.33%)。血液毒性常见中性粒细胞减少和贫血。哌柏西利(2 982/6 322,47.17%)和瑞博西利(613/1 209,50.70%)致中性粒细胞减少的报告占比较阿贝西利(117/341,34.31%)更高,血液毒性主要发生在药物开始使用后60 d内(1 630,61.86%),哌柏西利中位时间最长,且用药90 d后仍有32.9%的患者存在血液毒性,不同CDK4/6抑制剂血液毒性临床表现及发生强度存在差异。结论 哌柏西利、阿贝西利、瑞博西利均会导致明显的血液毒性,其中阿贝西利致血液毒性报告最少,但要警惕阿贝西利致贫血后导致死亡的风险。用药后的2个月内密切监测全血细胞计数,关注中性粒细胞、血红蛋白等水平,警惕CDK4/6抑制剂相关血液AEs的发生。

周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂相关肺毒性的文献分析

目的 为临床合理使用周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂提供参考。方法 计算机检索Web of Science、PubMed、SpringerLink、中国知网、万方数据与维普网等数据库中CDK4/6抑制剂相关肺毒性文献,采用Excel 2013软件进行统计分析。结果 共纳入12篇符合纳入与排除标准的文献,涉及13例患者,包括美国3例,日本3例,印度2例,以色列、西班牙、法国、澳大利亚、沙特阿拉伯各1例;均为女性患者,年龄在43~89岁之间;所使用的CDK4/6抑制剂类药物包括哌柏西利(8例)、阿贝西利(3例)、瑞博西利(2例)。患者用药后发生肺毒性的时间在1周~15个月不等,多数患者均以呼吸困难、胸闷、气短、干咳等症状为主诉入院,其肺毒性主要表现为间质性肺病、嗜酸性粒细胞性肺炎、纵隔和肺门结节样反应、药物性肺炎、弥漫性肺泡损伤、组织性肺炎等。其治疗时长最短为3周,最长为6个月,治疗措施包括停药、静脉使用抗菌药物、静脉使用全身类固醇、吸氧等;治疗后8例患者好转或康复,5例患者因病情恶化死亡。1例患者再次使用该类药物后又出现肺毒性,须永久停止使用该类药物。结论CDK4/6抑制剂相关肺毒性有导致死亡的可能,临床须早期判断、及时停药,并尽早采用给予患者全身类固醇、吸氧等治疗措施。

基于FAERS数据库的周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂相关颌骨坏死不良事件信号挖掘与重构

目的 挖掘美国食品和药物管理局不良事件报告系统(FAERS)中周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂与颌骨坏死(ONJ)的关联性信号,为临床安全用药提供参考。方法 使用OpenVigil 2.1药物警戒分析工具提取FAERS数据库中2004年1月至2022年9月的CDK4/6抑制剂ONJ不良事件信号,采用报告比值比(ROR)法、比例报告比(PRR)法评价CDK4/6抑制剂与ONJ的关联性,并利用布尔代数函数对信号进行重构,以评估作为假信号的可能性。结果 共筛选出12 645份ONJ不良事件报告,其中225份与CDK4/6抑制剂相关。3种CDK4/6抑制剂中除阿贝西利外,哌柏西利[ROR=2.47,95%CI(2.11,2.89);PRR=2.46,χ^(2)=135.24]及瑞博西利[ROR=3.80,95%CI(2.90,4.96);PRR=3.78,χ^(2)=107.48]初步信号检测结果显示与ONJ均存在显著相关性;去除伴随药物中与ONJ存在显著关联性的双膦酸盐、地诺单抗报告后,哌柏西利[ROR=0.50,95%CI(0.35,0.71);PRR=0.50,χ^(2)=14.95]和瑞博西利[ROR=0.38,95%CI(0.16,0.91);PRR=0.37,χ^(2)=4.55]信号强度均低于检测阈值。双膦酸盐和地诺单抗去除含有CDK4/6抑制剂报告前后与ONJ的信号强度均无显著变化。结论 FAERS数据库中CDK4/6抑制剂与ONJ相关的信号不排除为假阳性的可能。

细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床效果及安全性

目的探讨细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂治疗激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2(HER-2)阴性晚期乳腺癌的临床效果及安全性。方法回顾性收集2018年12月至2021年6月于首都医科大学附属北京朝阳医院接受CDK4/6抑制剂(哌柏西利或阿贝西利)联合内分泌治疗的57例HR+/HER-2阴性晚期乳腺癌患者,采集患者临床病理及治疗信息,分析客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)和不良反应。结果纳入研究的57例患者接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后,疗效达完全缓解0例、部分缓解19例、稳定33例、进展5例,ORR为33.3%(19/57),DCR为91.2%(52/57),中位PFS为15.2个月。治疗中患者的不良反应以血液系统毒性中白细胞减少[26.3%(15/57)]、中性粒细胞减少[26.3%(15/57)]最为常见。其他不良反应包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻、肝功能异常、乏力、脱发、口腔炎等。结论晚期HR+/HER-2阴性乳腺癌患者应用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗临床效果较好,不良反应可控,耐受性良好。

细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂治疗乳腺癌研究进展

生长信号过表达和细胞周期调控点缺失是肿瘤细胞生长的重要特征。在肿瘤治疗方面,通过细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂重建细胞周期调控极具吸引力。目前,已有3种选择性靶向CDK4/6抑制剂被研发。本文总结了CDK4/6抑制剂治疗乳腺癌的研究进展,以期进一步认识和应用CDK4/6抑制剂。

细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂的研究进展

细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase, CDK)4/6通过与细胞周期蛋白D结合,参与DNA的复制和细胞分裂,控制细胞从第一个生长阶段转变至合成阶段,在细胞周期控制中起着关键作用。细胞周期蛋白D-CDK4/6-视网膜母细胞瘤蛋白信号通路的激活有助于肿瘤细胞增殖,因此CDK4/6成为抗肿瘤药物的重要作用靶点之一。本文概要介绍CDK4/6抑制剂的作用机制及其临床研究进展。

细胞周期依赖性激酶4/6抑制剂在恶性肿瘤治疗中的应用及耐药机制

增殖失控是恶性肿瘤的重要特征之一。细胞周期依赖性激酶4/6(cyclin-dependentkinase 4/6,CDK4/6)抑制剂能作用于各种原因导致的过度活化的CDK4/6,恢复正常细胞周期,并可通过增强免疫、改变肿瘤微环境等发挥抗肿瘤作用。目前,CDK4/6抑制剂在激素受体阳性乳腺癌治疗中取得了良好疗效,已被批准联合内分泌治疗作为此类肿瘤的一线治疗方案,在其他肿瘤中的应用亦逐渐开展,疗效有待验证。对CDK4/6抑制剂天然或获得性耐药是影响其疗效的重要因素,目前激素受体阳性(主要为雌激素受体阳性)能较为准确预测内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗的反应性,其他标志物需进一步探索和验证。本文对CDK4/6抑制剂治疗恶性肿瘤的作用机制、应用现状及耐药机制进行梳理和总结,并对当前CDK4/6抑制剂治疗乳腺癌尚存争议的临床决策问题作简要讨论。

基于FDA不良事件报告系统数据库的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂心血管不良事件信号挖掘

目的基于美国FDA不良事件报告系统(FAERS)数据库,挖掘细胞周期蛋白依赖激酶4/6(CDK4/6)抑制剂发生心血管不良事件(AEs)的信号,为临床安全用药提供参考。方法从FAERS数据库提取自2015—2023年哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利心血管AEs报告数据,根据标准国际医学用语词典(MedDRA)分析查询入门指南(SMQ),将心血管AEs分为9个狭义的SMQ类别,采用报告比值比(ROR)法对信号进行挖掘分析。结果共收集到与CDK4/6抑制剂心血管AE的报告7571份,其中哌柏西利4437份,瑞波西利2450份,阿贝西利684份,共涉及患者6417例。在SMQ层面,哌柏西利未检测到阳性信号,瑞波西利检测到心律失常(ROR=2.32;95%CI:2.17~2.47)和QT间期延长的阳性信号(ROR=6.14;95%CI:5.75~6.77),阿贝西利检测到栓塞和血栓事件的阳性信号(ROR=1.63;95%CI:1.49~1.78);在首选术语层面,3种CDK4/6抑制剂均发现了血栓形成、肺栓塞和肺水肿的阳性信号。结论不同CDK4/6抑制剂心血管AEs的临床表现及发生强度存在差异。医师使用CDK4/6抑制剂前,需充分评估患者生理状态,根据药物AEs的特点进行个体化用药选择和AEs监测。

Palbociclib:周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂治疗乳腺癌

乳腺癌在我国发病率位居女性恶性肿瘤的第1位。针对雌激素受体(Estrogen receptor,ER)、孕激素受体(Progesterone receptor,PR)的内分泌治疗可延长激素受体(Hormone receptor,HR)阳性乳腺癌患者的生存,是乳腺癌治疗方案的重要组成部分。研究发现HR阳性的乳腺癌生长依赖细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK),尤其是CDK4和CDK6,它们可以加快细胞从细胞周期的G1期进入S期的进程,导致细胞的增殖失控。Palbociclib(PD-0332991,lbrance)是一种口服CDK4/6小分子抑制剂。在体外实验和临床试验中,都显示出对于HR阳性乳腺癌生长的抑制,并且与内分泌治疗有协同作用。2015年2月美国FDA批准其联合来曲唑(Letrozole)用于HR阳性和HER2阴性的绝经后晚期(转移性)乳腺癌患者的一线治疗。也有临床试验支持其联合氟维司群应用。本文综述了Palboeiclib的作用机制,体外实验及临床试验。

CDK4/6抑制剂在HR^(+)晚期乳腺癌治疗中的耐药机制及进展后治疗策略

细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂联合内分泌治疗已成为激素受体阳性(HR^(+))、人类表皮生长因子受体-2阴性(HER2^(-))乳腺癌患者的晚期一线及二线标准治疗方案。尽管CDK4/6抑制剂可实现有效的疾病控制,但对于晚期乳腺癌患者最终仍会因耐药出现疾病进展。目前CDK4/6抑制剂相关耐药机制尚不完全清楚,同时治疗失败后的最佳治疗策略仍是一个亟待解决的问题。本文就CDK4/6抑制剂的潜在耐药机制和后续治疗策略的最新研究进展做一综述。

CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2?晚期乳腺癌的临床研究进展

激素受体(HR)阳性,人表皮生长因子受体2 (HER-2)阴性乳腺癌在所有乳腺癌中占比>70%。内分泌治疗是HR+/HER2−乳腺癌的主要治疗方式,但不可避免的会产生耐药。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK) 4/6抑制剂是逆转内分泌治疗耐药的有效药物。这类分子靶向药物为HR+/HER2−乳腺癌患者的临床治疗模式带来变革性的突破。中国已上市的CDK4/6抑制剂包括瑞波西利、哌柏西利、阿贝西利和达尔西利。对于HR+/HER2−晚期乳腺癌,CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经成为标准方案,能够延长患者的生存。本综述主要阐述四种CDK4/6抑制剂在HR+/HER2−晚期乳腺癌中的疗效、适应症、药物介绍及不良反应的管理,为临床决策提供参考,延长患者生存和提高生活质量。

CDK4/6抑制剂在非小细胞肺癌治疗中的研究进展

由细胞周期失调和细胞周期蛋白依赖激酶(CDKs)激活导致的细胞持续增殖是癌症的标志,抑制CDKs可抑制癌症细胞的异常增殖,因此开发CDKs抑制剂是一种很有前景和吸引力的抗癌药物开发策略。在非小细胞肺癌中常见情况是由CDK细胞通路的异常调控造成的,CDK4/6抑制剂可通过阻止肿瘤细胞从G1期进入S期达到抑制肿瘤细胞增殖的效果,经过研究,CDK4/6抑制剂具有作为一种新的治疗剂的潜力且可成为一种新的治疗手段。文章对CDK4/6抑制剂在非小细胞肺癌中的研究进展,包括作用机制、药物治疗、临床研究进展及展望进行综述。

CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的效果及安全性研究

目的:探讨阿贝西利联合内分泌药物治疗在激素受体阳性/人类表皮生长因子受体2阴性(hormone receptor positive/human epidermal growth factor receptor-2 negative,HR+/HER2-)晚期乳腺癌患者中的临床疗效及不良反应。方法:回顾性分析2021年2月—2022年9月在南通大学附属肿瘤医院接受阿贝西利联合内分泌治疗的70例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的临床病理资料。单因素及多因素Cox比例风险模型分析影响患者无进展生存期(progression-free survival,PFS)的独立预后因素,总结治疗中的不良反应。结果:70例HR+/HER2-晚期乳腺癌中接受阿贝西利治疗>6个月的患者30例(42.9%),客观缓解率为44.3%,疾病控制率为67.1%。与阿贝西利一线治疗组相比,哌柏西利转阿贝西利组PFS的HR为5.4(95%CI:1.1~26.4,P=0.04)。不良反应以白细胞减少(42.9%)和腹痛腹泻(10.0%)最常见。结论:阿贝西利联合内分泌药物治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者具有良好的疗效,且不良反应可控,耐受性良好。

CDK4/6抑制剂在乳腺癌治疗中的耐药机制

乳腺癌是女性常见的一种恶性肿瘤,其发病率呈逐年增长趋势,已成为全球女性健康的主要威胁^([1,2])。大部分乳腺癌患者确诊时失去最佳根治时机,主要是因早期症状隐匿^([3,4])。我国乳腺癌患者5年生存率显著提高^([5])。在所有乳腺癌症亚型中,激素受体(HR)+/人表皮生长因子受体(HER)2-管腔亚型乳腺癌是最常见的乳腺癌形式。

选择性CDK4/6抑制剂的研究进展

细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)与细胞周期蛋白D(cyclin D)结合后可形成cyclin D-CDK4/6复合物,该复合物通过调节细胞G1-S期转换可在细胞周期中起到关键的调控作用。选择性CDK4/6抑制剂能调控cyclin D-CDK4/6-INK4-Rb信号通路的异常活化,诱导肿瘤细胞出现G1细胞周期阻滞,从而可控制肿瘤细胞的增殖。近年来,选择性CDK4/6抑制剂已成为抗肿瘤药物研发的重要方向。本文对选择性CDK4/6抑制剂的作用机制及研究进展进行介绍。

CDK4/6抑制剂联合NSAI一线治疗绝经后HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌疗效和安全性的Meta分析

目的系统评价细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂联合非甾体类芳香化酶抑制剂(NSAI)一线治疗绝经后激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌的临床疗效和安全性。方法通过中国知网、维普中文科技期刊数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库、PubMed、EMbase、Web of Science、Cochrane Library、ClinicalTrials.gov等数据库检索自建库至2022年11月30日有关CDK4/6抑制剂联合NSAI(试验组)对比单药NSAI(对照组)一线治疗绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌的随机对照试验(RCT)。采用RevMan 5.3和Stata 14.0软件进行分析,主要结局指标包括中位无进展生存期(mPFS)、中位总生存期(mOS)、客观缓解率(ORR)、临床获益率(CBR)、不良反应发生情况。结果共纳入5项RCT,11篇文献,包括2332例患者,其中试验组1359例,对照组973例。与单药NSAI相比,CDK4/6抑制剂联合NSAI明显延长了绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的mOS(HR=0.79,95%CI:0.66~0.94,P﹤0.01)和mPFS(HR=0.58,95%CI:0.52~0.64,P﹤0.01),提高了总ORR(RR=1.31,95%CI:1.17~1.47,P﹤0.01)和具有可测量病灶患者的ORR(RR=1.30,95%CI:1.17~1.45,P﹤0.01),同时明显提高了总CBR(RR=1.13,95%CI:1.03~1.23,P﹤0.01)和具有可测量病灶患者的CBR(RR=1.11,95%CI:1.05~1.18,P﹤0.01)。试验组患者不良反应总发生率和3~4级不良反应发生率均高于对照组(RR=1.09,95%CI:1.01~1.17,P﹤0.05;RR=2.90,95%CI:2.31~3.65,P﹤0.01)。试验组患者中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、血小板减少等血液学不良反应发生率均明显高于对照组,差异均有统计学意义(P﹤0.01)。结论CDK4/6抑制剂联合NSAI作为绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线治疗方案能够显著提高临床疗效,延长生存期,同时治疗期间需重点评估血液学不良反应,从而更好地发挥该治疗模式的临床优势。

CDK4/6抑制剂联合内分泌药物治疗HR阳性/HER2阴性乳腺癌疗效与安全性的Meta分析

目的 评价4种周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂(达尔西利、阿贝西利、瑞波西利、哌柏西利)联合内分泌药物治疗激素受体(HR)阳性/人表皮生长因子受体2(HER2)阴性乳腺癌的疗效和安全性。方法 计算机检索PubMed、the Cochrane Library、Web of Science、Embase、中国知网、万方数据、维普网,收集CDK4/6抑制剂联合内分泌药物(试验组)对比单用内分泌药物或联用安慰剂(对照组)的随机对照试验(RCT),检索时限为建库至2023年4月。筛选文献、数据提取和质量评价后,采用RevMan 5.4.1软件进行Meta分析。结果 共纳入22篇文献,涉及15项RCT,合计18 574例患者。Meta分析结果显示,试验组患者的无进展生存期[HR=0.77,95%CI(0.74,0.79),P<0.000 01]、总生存期[HR=0.91,95%CI(0.87,0.94),P<0.000 01]、客观缓解率[OR=1.71,95%CI(1.51,1.93),P<0.000 01]、临床获益率[OR=1.73,95%CI(1.52,1.95),P<0.000 01]均显著优于对照组。试验组患者的≥3级不良反应[OR=10.28,95%CI(6.97,15.17),P<0.000 01]、中性粒细胞减少[OR=65.09,95%CI(36.43,116.31),P<0.000 01]、白细胞减少[OR=22.90,95%CI(15.40,34.04),P<0.000 01]、贫血[OR=5.71,95%CI(4.51,7.22),P<0.000 01]、腹泻[OR=3.00,95%CI(1.19,7.51),P<0.05]、恶心[OR=1.99,95%CI(1.52,2.60),P<0.00001]发生率均显著高于对照组。结论CDK4/6抑制剂联合内分泌药物治疗HR阳性/HER2阴性乳腺癌的疗效显著,不良反应发生率较高,尤其是血液毒性反应。

立博昔利布:细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂类抗癌新药

立博昔利布是一种口服的小分子细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂,通过抑制肿瘤细胞由G1期向S期转换达到抑制肿瘤发展的目的。立博昔利布和来曲唑联用已于2017年3月13日在美国获批,作为激素受体阳性/人表皮生长因子2受体阴性的晚期和转移性乳腺癌患者的治疗药物。临床研究表明该药对晚期和转移性肿瘤有明显的抑制作用;与来曲唑联用较单独使用来曲唑能显著延长患者的无恶化生存期。该药不良反应发生率较高,但是耐受性较好。介绍该药的药效学、药动学、临床观察和不良反应研究进展。

微小RNA-K1-5p调控G1/S期相关基因的表达影响内皮细胞周期

目的探讨卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma,KS)相关疱疹病毒(KSHV)编码的微小RNAs(miR),如miR-K1-5p,对KS细胞周期的调控作用及其机制。方法该研究进行于2020年1—12月,人脐静脉内皮细胞购自美国ScienCell。生物信息学软件预测miR-K1-5p的靶基因。双萤光素酶试验验证miR-K1-5p的靶基因[细胞周期素依赖性激酶抑制剂4(CDKN4)]。将miR-K1-5p模拟物转染后,行蛋白质印迹法(Western blotting)和q-PCR检测,分析G1/S期相关基因CDKN4、细胞周期蛋白A/细胞周期素依赖性激酶2(Cyclin A/CDK2)、细胞周期蛋白D2/细胞周期素依赖性激酶4(Cyclin D2/CDK4)的表达。碘化丙啶(PI)染色检测miR-K1-5p对内皮细胞(HUVECs)周期的影响。结果miR-K1-5p靶向CDKN4(miR-K1-5p mimics+CDKN4-WT组、mimics NC+CDKN4-WT组、miR-K1-5p mimics+CDKN4-MUT组、mimics NC+CDKN4-MUT组萤光素酶活性分别为0.42±0.05、0.81±0.04、0.82±0.03、0.80±0.05),负性调控CDKN4的表达(P<0.001),正性调控Cyclin A/CDK2和CyclinD2/CDK4的表达(P<0.05)。此外,miR-K1-5p可以加速细胞周期进程,促进G1/S期转换[S+G2期/G1+S+G2期:mimics组(23.37±0.29)%比mimics NC组(15.00±0.75)%,G1期:mimics组(76.63±0.28)%比mimics NC组(85.00±0.76)%,S期:mimics组(15.34±0.36)%比mimics NC(8.45±0.20)%,G2期:mimics组(8.02±0.17)%比mimics NC组(6.55±0.80)%]。结论miR-K1-5p调控G1/S期相关基因的表达影响内皮细胞周期。