选择性雄激素受体调节子的开发及其治疗应用

雄激素控制着广泛的生理学功能.雄激素受体作为调节雄激素多种生物学作用的甾体类受体,是一种配基诱导的转录因子.雄激素信号系统的异常导致了从性别确定和性征发育到精神和情感失常的许多紊乱.雄激素替代治疗能改善许多临床症状,包括性腺机能低下与骨质疏松,但由于疗效不高和缺少方便给药的安全制剂而受到限制.最近甾体类受体和选择性受体调节子的基因调控技术,为选择性雄激素受体调节子能否解答现行雄激素治疗中存在的问题,提供了验证的机会.配基化的雄激素受体转录引发复合物的组成决定了基因调控的特异性,设计用于引发组织和启动子特异基因转录的合成配基提供了开发更有效的雄激素治疗的希望.建立能预测合成配基活性的测试方法是选择性雄激素受体调节子开发的关键.化合物筛选的高效率和基因指纹技术的进步,如微阵列技术和蛋白质组学,将加速有效的选择性受体调节子鉴定.

选择性雄激素受体调节剂在男性骨质疏松中的作用及机制

老年男性骨质疏松及骨折还没有引起足够的重视。性激素在原发性骨质疏松症及骨折发生发展中起着重要作用。睾酮是维持男性骨骼和肌肉质量的必需激素,雄激素能够促进肌肉骨骼合成代谢并改善骨质疏松,然而临床上男性老年雄激素替代治疗所引起的心血管事件和前列腺癌等风险增加限制了其常规使用。选择性雄激素受体调节剂通过与雄激素受体结合在不同组织细胞内诱导特异性的信号通路以及与5-α还原酶和芳香酶的局部相互作用实现组织选择性,从而减少雄激素替代治疗的常见不良反应。选择性雄激素受体调节剂目前已在多个动物实验中被证实能够促进骨合成、改善骨质疏松,但是相关的临床研究较少。本文对选择性雄激素受体调节剂在骨质疏松中的研究及机制进行讨论。

选择性雄激素受体调节剂治疗骨质疏松症的研究

骨质疏松症(osteoporosis,OP)是常见的临床疾病,对于该疾病的治疗仍以药物治疗为主。选择性雄激素受体调节剂(selective androgen receptor modulators,SARMs)是一种具有组织选择性的激动剂,可以对骨组织的雄激素受体(androgen receptor,AR)产生强大合成代谢作用,同时又降低了传统雄激素治疗带来的副作用,因此被认为是有前途的OP雄激素药物治疗的替代品。目前,多项OP相关的临床前研究表明SARMs具有治疗效果,其中有些进入了临床试验阶段。本综述通过阐述雄激素与骨组织AR之间的关系,解释SARMs治疗OP的可能机制,并就SARMs的研究进展进行总结。

选择性雄激素受体调节剂(Sarm)对雄性骨质疏松大鼠骨的影响

目的评估S-3-(4-acetylamino-phenoxy)-2-hydroxy-2-methyl-N-(4-nitro-3-trifluoromethyl-phenyl)-propionamide(Sarm)对雄性骨质疏松大鼠的疗效。方法建立大鼠骨质疏松模型,皮下注射二氢睾酮(DHT)和Sarm治疗12周,测量骨密度(BMD)、骨生物力学、骨代谢相关血清生化指标和前列腺重量,综合评价Sarm对骨质疏松大鼠的疗效。结果与去势组相比,Sarm中、高剂量可以显著提高去势大鼠骨密度、生物力学参数,降低血清骨源性碱性磷酸酶(BALP)活性,未引起前列腺明显增生。结论Sarm能促进骨形成、防止骨量丢失,为骨质疏松的治疗提供了一种新方案。

选择性雌激素受体调节剂盐酸雷洛昔芬的合成

以α -溴代对甲氧基苯乙酮和间甲氧基苯硫酚为起始原料 ,经缩合、环合、酰化、脱甲基化等反应步骤合成盐酸雷洛昔芬 ,总收率达 49.2 %。该制备方法反应条件温和 ,原料易得 ,适合大规模生产。所得到标题化合物的结构经1 H -NMR、MS、IR和元素分析确证。

新型选择性雄激素调节剂Enobosarm的合成工艺改进

目的改进Enobosarm的合成工艺。方法以D-脯氨酸为起始物料,经缩合反应,溴内酯化反应,水解反应,缩合反应,取代反应生成Enobosarm。结果总收率由21.0%提高至51.4%,产物纯度99.8%,手性纯度99.8%。结论优化后的反应条件温和,工艺操作简便,适合工业化生产。

雄激素和雌激素受体药物筛选方法的研究进展

雄激素和雌激素受体通过与相应激素特异性结合促进细胞分化和组织生长,发挥重要的生理功能,其功能失调可诱发多种疾病。雄激素和雌激素受体的选择性调节剂是治疗相关疾病的重要药物。基于基因组学、分子生物学、细胞生物学和生物信息学等最新研究成果而发展形成的实验技术或方法被用于新型雄激素和雌激素受体调节剂的筛选,显著加快了新药开发的进程。

植物雄激素在治疗良性前列腺增生中的作用

良性前列腺增生(Benign prostatic hyperplasia,BPH)是老年男性常见的泌尿系统疾病。体内包括睾酮(testosterone,T)和双氢睾酮(dihydrotestosterone,DHT)在内的雄激素水平升高,与BPH的发生和发展密切相关。目前,临床上治疗BPH的药物主要包括5α-还原酶抑制剂和α-受体阻滞剂两种类型,在降低异常雄激素信号通路水平的同时,也会带来一些不可忽视的副作用。最近,多种天然草药,如补阳类的中药(traditional Chinese medicine,TCM),被证实具有雄激素样的活性能有效治疗BPH。本文综述了植物雄激素的雄激素活性及其在BPH中的治疗作用,进一步总结其作用机制,为植物雄激素作为选择性雄激素受体调节剂的研究提供了证据。

α-双炔失碳酯对激素依赖人前列腺癌细胞LNCaP生长的影响

目的探讨双炔失碳酯α单体(α-anordrin,α-ANO)对激素依赖人前列腺癌细胞LNCaP生长的影响。方法采用氧化铝柱层析分离纯化双炔失碳酯(ANO)的α和β差向异构体,SRB细胞染色法检测α-ANO对LNCaP细胞生长的影响及对抗雄激素拟似剂R 1881促细胞生长的作用;观察α-ANO作用下细胞形态学变化;ELISA法检测α-ANO对LNCaP细胞分泌前列腺特异性抗原(PSA)的影响。结果常规培养液中α-ANO(8,12,16,24,32μmol/L)作用LNCaP细胞后,细胞存活率分别为85.8%,51.5%,40.8%,29.2%,1.0%;在去除激素培养液中,α-ANO抑制细胞生长作用更强,能对抗R1881的促细胞生长作用,经α-ANO处理的LNCaP细胞分泌PSA能力降低。结论α-ANO抑制激素依赖人前列腺癌细胞LNCaP的增殖,具有抗雄激素促细胞生长的作用。

性激素在老年男性骨质疏松发病及治疗中作用的研究进展

骨质疏松(osteoporosis, OP)与年龄增长密切相关,在老年人群中患病率显著高于中青年人群,严重危害老年人群的健康。性激素在男性骨骼代谢中发挥重要作用,其中,雌激素和雄激素都能够促进骨形成,对抗骨量丢失,而孕激素则可能对男性骨量的维持起到负性调节作用。老年男性体内雌激素、雄激素的缺乏与其骨密度降低、OP患病率增加都有着密切的关系,性激素及其受体调节剂为OP的治疗提供了新的思路。雌激素是目前女性绝经后骨质疏松(postmenopausal osteoporosis, PMOP)治疗的常用药物,并不被推荐用于治疗男性OP;雄激素替代治疗可使老年男性骨密度得到增加,但在前列腺和心血管安全性上存疑,因而并不推荐常规使用;选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator, SERM)能提升血清睾酮水平,有助于增加腰椎和髋关节骨密度,降低骨折风险,但尚未被正式批准用于治疗男性OP,其疗效及安全性有待更多的临床试验来验证;选择性雄激素受体调节剂(selective androgen receptor modulator, SARM)应用于OP的相关研究尚处于起步阶段,目前仅在动物模型中被证实能够增加雄性大鼠的骨骼强度。本文就性激素在老年男性OP发病及治疗中的作用进行回顾和总结,以期为临床医师的工作提供一定参考。

SARMs在肌少症治疗中的机制与进展

肌少症(sarcopenia)是当前一类严重影响老年人的日常行为能力和生活质量的疾病。因其发病率逐年增多,近些年各专家对于肌少症的研究也逐步深入。肌少症的治疗方法和治疗药物的研究备受关注,其中,选择性雄激素受体调节剂(selective androgen receptor modulators,SARMs)是一大研究热点,本篇综述的主要目的是探讨SARMs在肌少症的发生发展中的作用机制、研究和临床进展,以便于未来能更快更好地应用于临床治疗。

良性前列腺增生症的药物治疗

前列腺增生症(BPH)是中老年人常见病之一,发病率50岁为40％,60岁为70％,70岁为70％,80岁以上为90％。手术治疗效果较好,但对病人造成不同程度的损害。

研发R＆D

Enobosarm预防肿瘤患者肌肉萎缩 一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究中，研究者评估了在肿瘤患者中应用选择性雄激素受体调节剂enobosarm对减缓肌肉萎缩发生的有效性和安全性。该研究结果发表于在线版《柳叶刀·肿瘤学》上。