选择性Janus激酶1抑制药Upadacitinib和Filgotinib治疗类风湿性关节炎疗效和安全性的Meta分析

目的:系统评价两种选择性Janus激酶1(JAK-1)抑制药Upadacitinib和Filgotinib治疗类风湿性关节炎的疗效和安全性,为临床治疗提供循证参考。方法:计算机检索PubMed、Medline、Embase、Cochrane图书馆、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、万方数据和中文科技期刊数据库,检索时限均为自建库起至2019年1月,收集在甲氨蝶呤或其他抗风湿类药物的基础上,安慰剂(对照组)对比Upadacitinib或Filgotinib(试验组)治疗类风湿性关节炎的随机对照试验(RCT),进行资料提取并采用Cochrane系统评价员手册5.1.0进行质量评价后,采用Rev Man 5.3统计软件对疗效[按美国风湿病协会标准判断病情缓解20%的患者比例(ACR20)、ACR50、ACR70、28个关节疾病活动度评分(DAS28)<3.2的患者比例]和安全性[不良事件(AE)发生率、严重不良事件(SAE)发生率、感染发生率、严重感染发生率、带状疱疹发生率、肝损害发生率]进行Meta分析。结果:共纳入8项RCT,合计2 738例患者。Meta分析结果显示,试验组患者ACR20[OR=3.37,95%CI(2.80,4.05),P<0.001]、ACR50[OR=3.78,95%CI(2.98,4.78),P<0.001]、ACR70[OR=4.31,95%CI(3.05,6.09),P<0.001]、DAS28<3.2分的患者比例[OR=3.86,95%CI(2.98,5.00),P<0.001]、AE发生率[OR=1.33,95%CI(1.11,1.61),P=0.002]和感染发生率[OR=1.43,95%CI(1.12,1.81),P=0.004]均显著高于对照组,其余指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。结论:JAK-1抑制药Upadacitinib和Filgotinib在提高类风湿性关节炎患者的ACR20、ACR50、ACR70、DAS28<3.2的患者比例等疗效指标方面较好;不会增加SAE、严重感染、带状疱疹与肝损害的发生率,但会增加患者AE与感染的风险。

Janus激酶2选择性抑制剂HipHop药效团模型与3D QSAR模型的建立

目的为Janus激酶2(JAK2)选择性抑制剂的设计提供指导。方法将从已报道文献中筛选出的27个JAK2选择性抑制剂小分子通过Discovery Studido 4.5软件的分子共同特征药效团(HipHop)定性算法与定量构效关系(QSAR)分别构建JAK2选择性抑制剂的模型。结果HipHop药效团模型具有较强的筛选能力,且可以预测化合物是否具有活性;3D QSAR模型不仅可以预测化合物的活性值,还对化合物的设计提供指导;二者结合应用更加有助于发现新型JAK2选择性抑制剂。结论HipHop药效团和3D QSAR模型方法可以寻找可能的抗癌药物JAK2抑制剂先导分子,为后续的研究奠定理论基础。

液质联用分析抗风湿类保健食品中非法添加的Janus激酶抑制药

目的:建立一种快速检测抗风湿类保健食品中5种Janus激酶(JAK)抑制药的分析方法。方法:采用液相色谱-串联四级杆质谱(LC-MS/MS),色谱柱:CAPCELL PAK C_(18)(3.0 mm×100 mm,3μm);流动相:0.1%甲酸乙腈(A)-0.1%乙酸溶液(B),梯度洗脱;流速:0.4 ml·min^(-1);柱温:35℃;电喷雾离子源(ESI),正离子采集模式,多反应检测模式(MRM)测定5种JAK抑制药,比较各通道对照品与样品的分子离子峰、碎片离子峰、色谱保留时间等信息确定非法添加的JAK抑制药种类。结果:5种JAK抑制药色谱分离良好,方法检出限为(LOD)0.02~0.21 ng·ml^(-1),定量限(LOD)为0.05~0.45 ng·ml^(-1),回收率在91.2%~102.9%。结论:该方法简单、准确,可用于保健食品中非法添加JAK抑制剂的检测。

HER2高选择性小分子激酶抑制剂妥卡替尼被FDA认定为治疗HER2阳性转移性结直肠癌孤儿药

Cascadian治疗药公司宣布，HER2高选择性口服小分子激酶抑制剂妥卡替尼（tucatinib）已被美国FDA认定为治疗具有HER2阳性转移性结直肠癌的孤儿药。此药批准后享有临床试验免税，处方药用户费用减免和7年市场独家经营权。目前招募人员参与11期临床MOUNTAINEER试验，评价该药伍用曲妥珠单抗（trastuzumab）治疗患者的疗效和安全性。

胰岛素样生长因子1受体抑制剂对甲磺酸伊马替尼继发耐药性胃肠道间质瘤细胞增殖及蛋白激酶B蛋白磷酸化的影响

目的探讨胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)抑制剂AG-1024对甲磺酸伊马替尼继发耐药性胃肠道间质瘤(GIST)细胞增殖及蛋白激酶B(Akt)蛋白磷酸化的影响。方法采用甲磺酸伊马替尼诱导GIST-T1细胞以建立继发耐药性细胞系。将继发耐药性GIST-T1细胞分为对照组(0μmol/L AG-1024)以及5μmol/L、10μmol/L、20μmol/L AG-1024组,给予相应浓度AG-1024干预12 h、24 h、48 h后,检测细胞增殖情况。将继发耐药性GIST-T1细胞分为AG-102412 h组、AG-102424 h组、AG-102448 h组和对照组,各AG-1024组加入10μmol/L AG-1024干预相应的时间,对照组加入等体积的二甲亚砜(干预即刻收集细胞),检测各组细胞Akt蛋白、磷酸化Akt蛋白表达水平。结果(1)各浓度AG-1024组的吸光度值呈下降趋势;同一时间点,各浓度AG-1024组的吸光度值均低于对照组,且10μmol/L AG-1024组与20μmol/L AG-1024组的吸光度值低于5μmol/L AG-1024组(均P<0.05),但10μmol/L AG-1024组与20μmol/L AG-1024组差异无统计学意义(P>0.05)。(2)AG-102412 h组、AG-102424 h组、AG-102448 h组和对照组Akt蛋白表达水平差异无统计学意义(P>0.05);对照组、AG-102412 h组、AG-102424 h组、AG-102448 h组细胞磷酸化Akt蛋白表达水平依次降低(均P<0.05)。结论IGF-1R抑制剂AG-1024可抑制甲磺酸伊马替尼继发耐药性GIST-T1细胞的增殖,且呈一定的时间依赖性,抑制磷脂酰肌醇3-激酶/Akt信号通路中Akt的磷酸化可能是其作用机制之一。

微小RNA-338-3p调控信号转导和转录激活因子1对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药肺癌细胞株PC-9/GR中程序性死亡配体1表达和细胞凋亡的影响

目的 探讨微小RNA-338-3p(miR-338-3p)对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)耐药肺癌细胞株PC-9/GR中程序性死亡配体1(PD-L1)表达和细胞凋亡的影响及相关机制。方法 体外培养PC-9细胞、PC-9/GR细胞,采用0、0.25、0.50、1.00、2.00、4.00、8.00μmol/L吉非替尼处理确定用药浓度;实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)检测细胞中miR-338-3p表达。将PC-9/GR细胞分为对照组、miR-338-3p NC组(转染miR-338-3p NC)、miR-338-3p组(转染miR-338-3p模拟物)和信号转导和转录激活因子1(STAT1)抑制剂组(转染miR-338-3p模拟物+100μmol/L氟达拉滨)。4组均添加1.00μmol/L吉非替尼,转染后qRT-PCR检测细胞中miR-338-3p表达;MTT法检测细胞增殖;流式细胞仪检测细胞凋亡;蛋白印迹(WB)法STAT1、p-STAT1、PD-L1、Bcl-2、Bax蛋白表达。结果 当吉非替尼浓度升高至1.00μmol/L时,PC-9细胞与PC-9/GR细胞增殖率比较,差异有统计学意义(P<0.05)。与PC-9细胞相比,PC-9/GR细胞中miR-338-3p表达水平降低,差异有统计学意义(P<0.05)。转染后,qRT-PCR结果显示,miR-338-3p组、STAT1抑制剂组的miR-338-3p表达水平均高于miR-338-3p NC组、对照组,差异有统计学意义(P>0.05)。与miR-338-3p NC组相比,miR-338-3p组PC-9/GR细胞增殖率及细胞中PD-L1、Bcl-2蛋白表达水平降低,凋亡率及细胞中p-STAT1/STAT1、Bax蛋白表达水平升高,差异有统计学意义(P<0.05);与miR-338-3p组相比,STAT1抑制剂组PC-9/GR细胞增殖率及细胞中PD-L1、Bcl-2蛋白表达水平升高,凋亡率及细胞中p-STAT1/STAT1、Bax蛋白表达水平降低,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 miR-338-3p可抑制EGFR-TKI耐药肺癌细胞株PC-9/GR细胞中PD-L1表达,并诱导细胞凋亡,其作用机制可能与激活STAT1有关。

环氧酶选择性抑制剂筛选模型的建立

目的 建立COX1和COX2活性检测模型 ,为COX2选择性抑制剂的筛选及抗炎作用机制研究提供可靠方法。方法 COX1抑制剂筛选模型用新生小公牛主动脉内皮细胞为酶源 ,6 keto PGF1α的含量变化评价化合物对COX1的抑制作用。COX2抑制剂筛选模型用激活的小鼠腹腔巨噬细胞 ,PGE2 含量变化评价化合物对COX2的抑制作用。结果 Indomethacin可显著地抑制COX1的活性 ,Meloxicam可显著地抑制COX2的活性 ,其对COX2的选择性抑制作用高于前者。结论 COX1和COX2抑制剂筛选模型可用于COX2选择性抑制剂的筛选和机制研究。

冬凌草甲素调节JAK2/STAT3/SOCS-1信号通路对糖耐量异常大鼠胰岛素抵抗的影响

目的探讨冬凌草甲素(Oridonin,Ori)对糖耐量异常(impaired glucose tolerance,IGT)大鼠胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)的影响及作用机制。方法采用高脂饮食喂养联合链脲佐菌素注射法构建IGT大鼠IR模型,大鼠分为正常组(CT组)、IGT模型组(IGT组)、Ori组(10 mg·kg^(-1)·d^(-1))、Ori+Colivelin(COL)组(10 mg·kg^(-1)·d^(-1)Ori+2 mg/kg COL),每组6只。血糖检测仪测定空腹血糖(FPG)、葡萄糖耐量试验(OGTT)2 h血糖(2 hPG),ELISA试剂盒测定空腹胰岛素(FINS)、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)含量,计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR),血液自动分析仪测定血清胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平,HE染色观察肝脏病理形态,Western blot验证附睾脂肪磷酸化(p)-激活Janus激活激酶2(JAK2)、JAK2、p-信号转导和转录激活因子3(STAT3)、STAT3、p-细胞因子信号传导抑制蛋白1(SOCS-1)、SOCS-1蛋白表达。结果与CT组比较,IGT组大鼠肝脏细胞肿胀,胞浆内可见大量大小不一的脂肪空泡,细胞核被脂肪空泡挤压偏位,且发生炎性细胞浸润,FPG、2hPG、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C、MCP-1、TNF-α以及p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3、p-SOCS-1/SOCS-1蛋白表达水平升高,血清HDL-C水平下降(P<0.05);与IGT组相比,Ori组大鼠肝脏细胞胞浆内脂肪滴及空泡数量明显减少,细胞肿胀有所缓解,未见炎性细胞浸润,FPG、2hPG、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C、MCP-1、TNF-α以及p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3、p-SOCS-1/SOCS-1蛋白表达水平下降,血清HDL-C水平升高(P<0.05);与Ori组相比,Ori+COL组大鼠肝脏脂肪变状况加剧,细胞肿大,血清FPG、2hPG、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C、MCP-1、TNF-α以及p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3、p-SOCS-1/SOCS-1蛋白表达水平升高,血清HDL-C水平下降(P<0.05)。结论Ori对IGT大鼠IR的缓解作用可能与抑制JAK2/STAT3/SOCS-1信号通路激活有关。

小分子3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1抑制剂研究进展

3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(PDK1)是AGC激酶家族中的成员之一,能激活AGC激酶家族中多种其他激酶。PDK1也是PI3K/Akt信号转导途径的重要成员,在细胞生长、增殖及代谢过程中发挥着重要作用,PDK1的异常活化与肿瘤的形成密切相关。因此,PDK1抑制剂的研究对癌症治疗新型药物的发现有一定推动作用。本文主要对近年以PDK1为靶标的小分子激酶抑制剂的研究进展进行综述。

首个酪氨酸激酶抑制剂药物Gleevec

GleevecTM(原名STI5 71)是第一个被美国食品与药物管理局 (FDA)批准上市的酪氨酸激酶抑制剂 ,能选择性地抑制慢性髓样白血病 (CML)患者的Bcr Abl蛋白酪氨酸激酶活性 ,对治疗CML取得了很好的疗效。Gleevec治疗CML的实验研究和临床试验都显示出令人满意的结果 ,分子作用和耐药机制的研究也有了新的认识和发现。该药物的开发成功 ,带动了酪氨酸激酶抑制剂的研究热潮 。

蛋白激酶C抑制剂对宫颈癌细胞化疗药物耐药的影响

目的观察蛋白激酶C抑制剂星形孢菌素对经紫杉醇处理的宫颈癌细胞增殖、凋亡及蛋白激酶C、P-糖蛋白(P-gp)表达的变化,探讨蛋白激酶C抑制剂对宫颈癌细胞紫杉醇耐药的影响。方法培养人宫颈癌Hela细胞,设立星形孢菌素组、紫杉醇组、联合组及对照组。星形孢菌素组加入星形孢菌素0.6μmol/L;紫杉醇组加入紫杉醇0.1μmol/L;联合组先加入星形孢菌素0.6μmol/L,随后加入紫杉醇0.1μmol/L;对照组不加入星形孢菌素及紫杉醇。四组细胞干预后继续培养48 h,采用MTT法检测细胞增殖能力,流式细胞术检测细胞凋亡率,Western blot法检测蛋白激酶C及P-gp蛋白表达。结果星形孢菌素组、紫杉醇组及联合组增殖抑制率分别为38.11%±0.70%、49.96%±1.60%及60.31%±1.80%,联合组增殖抑制率高于星形孢菌素组及紫杉醇组(P均<0.05),星形孢菌素组增殖抑制率低于紫杉醇组(P<0.05)。对照组、星形孢菌素组、紫杉醇组及联合组细胞凋亡率分别为7.13%±0.56%、17.73%±0.59%、36.51%±0.34%、56.72%±0.68%,星形孢菌素组、紫杉醇组及联合组细胞凋亡率均高于对照组(P均<0.05),联合组细胞凋亡率高于其他三组(P均<0.05)。星形孢菌素组、联合组蛋白激酶C及P-gp蛋白表达均低于对照组(P均<0.05),联合组蛋白激酶C及P-gp蛋白表达均低于星形孢菌素组、紫杉醇组(P均<0.01)。结论星形孢菌素可抑制经紫杉醇处理后的宫颈癌细胞的增殖、促进其凋亡,改善宫颈癌细胞对紫杉醇的耐药性。星形孢菌素可能通过减少P-gp蛋白表达改善宫颈癌细胞对紫杉醇的耐药性。

Src激酶抑制剂对人肺癌顺铂耐药细胞A549/DDP多药耐药性的影响及机制

目的研究Src激酶抑制剂PP2对人肺癌顺铂耐药细胞A549/DDP多药耐药性的影响及机制。方法以5和10μmol.L-1Src激酶抑制剂PP2作用A549/DDP细胞24h后,应用Western blot考察肿瘤细胞Src磷酸化表达的变化,MTT法检测细胞的药物敏感性,流式细胞仪考察细胞P-gp表达的变化,Western blot及Real-time PCR考察肿瘤细胞MDR1蛋白及mRNA表达的变化。结果 Src激酶抑制剂PP2可下调A549/DDP细胞Src磷酸化表达,5和10μmol.L-1 Src激酶抑制剂PP2作用后,顺铂对A549/DDP细胞的药物敏感性分别提高了1.37和2.47倍,细胞P-gp表达分别为对照组的65.2%和46.4%,MDR1在蛋白水平表达显著降低,MDR1在mRNA水平的表达分别为对照组的50.24%(P<0.05)和37.6%(P<0.05)。结论 Src激酶抑制剂PP2可逆转A549/DDP细胞多药耐药性,其机制可能与降低细胞MDR1表达水平有关。

对于酪氨酸激酶抑制剂耐药的肺癌新研究模式

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在选择性治疗非小细胞肺癌（NSCLC）取得的成功，改变了这类疾病的治疗，将新的重点放在了解肿瘤标本的分子特征上。目前认为具有表皮生长因子受体（EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）遗传特征改变定义为非小细胞肺癌的两个独特亚型，具有高度表达基因型定向的TKI。

Janus激酶抑制药巴瑞替尼和乌帕替尼的药理机制及临床应用研究

巴瑞替尼和乌帕替尼是一类用于治疗免疫介导性疾病的小分子靶向药,通过阻断Janus激酶(JAK)通路的信号传导发挥作用,被称为JAK抑制药。随着药物研究的不断深入,巴瑞替尼和乌帕替尼在临床的应用也越来越广泛,今年第一季度2种药物在中国均又获批了新的适应证。这2种药物在作用机制及临床应用上有同有异,而针对其进行系统性比较的报道较少。鉴于此,本文对这2种药物从化学结构、药代动力学特征、药理作用机制、国内外正在申报或已获批的临床适应证等几个方面进行了梳理和比较,以供临床参考,并使患者获益更多。

急性缺血性脑卒中患者血清Janus蛋白酪氨酸激酶2和细胞因子信号转导抑制因子1水平及其与肠道菌群、免疫功能的关系研究

目的分析急性缺血性脑卒中(AIS)患者血清Janus蛋白酪氨酸激酶(JAK)2、细胞因子信号转导抑制因子1(SOCS1)水平及其与肠道菌群、免疫功能的关系。方法选择2020年2月至2023年2月宜昌市中心人民医院收治的AIS患者106例为AIS组,另选取同期在宜昌市中心人民医院进行体检的健康者106例为对照组。比较两组血清JAK2、SOCS1水平和肠道菌群(乳酸杆菌、双歧杆菌、大肠埃希菌、肠球菌)数量及免疫功能指标(CD_(3)+、CD_(4)+、CD_(8)+T淋巴细胞百分比);采用Pearson相关分析探讨AIS患者血清JAK2、SOCS1水平间的相关性及二者与肠道菌群数量、免疫功能指标的相关性。结果AIS组血清JAK2水平高于对照组,SOCS1水平低于对照组(P<0.05)。AIS组乳酸杆菌、双歧杆菌数量低于对照组,大肠埃希菌、肠球菌数量高于对照组(P<0.05)。AIS组CD_(3)+、CD_(4)+T淋巴细胞百分比低于对照组,CD_(8)+T淋巴细胞百分比高于对照组(P<0.05)。Pearson相关分析结果显示,AIS患者血清JAK2水平与血清SOCS1水平呈负相关(P<0.05);AIS患者血清JAK2水平与乳酸杆菌数量、双歧杆菌数量、CD_(3)+T淋巴细胞百分比、C_(D4)+T淋巴细胞百分比均呈负相关,与大肠埃希菌数量、肠球菌数量、CD_(8)+T淋巴细胞百分比均呈正相关(P<0.05);AIS患者血清SOCS1水平与乳酸杆菌数量、双歧杆菌数量、CD_(3)+T淋巴细胞百分比、CD_(4)+T淋巴细胞百分比均呈正相关,与大肠埃希菌数量、肠球菌数量、CD_(8)+T淋巴细胞百分比均呈负相关(P<0.05)。结论AIS患者血清JAK2水平升高,SOCS1水平降低,且二者间呈负相关;此外,血清JAK2、SOCS1水平均与肠道菌群数量及免疫功能指标存在相关性,即随着血清JAK2水平升高、SOCS1水平降低,乳酸杆菌数量、双歧杆菌数量、CD_(3)+T淋巴细胞百分比、CD_(4)+T淋巴细胞百分比逐渐降低,大肠埃希菌数量、肠球菌数量、CD_(8)+T淋巴细胞百分比逐渐升高。

PD-1抑制药联合经肝动脉化疗栓塞术与酪氨酸激酶抑制药治疗不可切除肝细胞癌患者的临床研究

目的观察程序性死亡受体-1(PD-1)抑制药联合经肝动脉化疗栓塞术(TACE)与酪氨酸激酶抑制药(TKI)治疗不可切除肝细胞癌(HCC)的临床疗效及其对血清血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平的影响。方法将HCC患者按照其治疗方案分为TACE组、TACE-TKI组和PD-1+TACE-TKI组。TACE组予以微球TACE治疗;TACE-TKI组在TACE-TKI组的基础上予以甲硫酸仑伐替尼胶囊(<60 kg者8 mg·d^(-1),≥60 kg者12 mg·d^(-1))或甲苯硫酸索拉非尼片(每次400 mg,每天2次)口服;PD-1+TACE-TKI组在TACE-TKI组的基础上予以信迪利单抗注射液(每次200 mg,每3周1次)或卡瑞利珠单抗注射液(每次200 mg,每3周1次)静脉注射,3组患者均持续干预12周。比较3组患者的临床疗效、血清VEGF、MMP-9水平,1年生存情况以及药物不良反应发生情况。结果TACE组25例,TACE-TKI组25例,PD-1+TACE-TKI组31例。治疗后,PD-1+TACE-TKI组、TACE-TKI组和TACE组的疾病控制率(DCR)分别为90.32%(28例/31例)、56.00%(14例/25例)、24.00%(6例/25例),组间两两比较差异均有统计学意义(均P<0.05);PD-1+TACE-TKI组、TACE-TKI组和TACE组的客观缓解率(ORR)分别为80.65%(25例/31例)、28.00%(7例/25例)、12.00%(3例/25例),其中PD-1+TACE-TKI组与TACE-TKI组和TACE组比较差异均有统计学意义(P<0.05),TACE-TKI组和TACE组比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,PD-1+TACE-TKI组、TACE-TKI组和TACE组的血清VEGF水平分别为(192.35±11.95)、(207.42±12.66)、(223.68±12.31)ng·mL^(-1),血清MMP-9水平分别为(1704.62±112.65)、(1761.36±114.79)、(1828.65±103.57)ng·mL^(-1),差异均有统计学意义(均P<0.05)。TACE组、TACE-TKI组、PD-1+TACE-TKI组1年生存率分别为16.00%(4例/25例)、32.00%(8例/25例)、48.39%(13例/31例),P1-1+TACE-TKI组1年生存率高于TACE组,差异有统计学意义(P<0.05)。3组的药物不良反应率比较,差异均无统计学意义(均P>0.05)。结论不可切除HCC患者应用PD-1+TACE-TKI联合治疗方案较单独TACE和TACE-TKI联合治疗方案可有效进一步提高临床疗效,下调VEGF、MMP-9水平,且安全性较高。

PLK1 PBD靶向抗肿瘤抑制剂的筛选及活性研究

目的筛选靶向PLK1 PBD的抗肿瘤小分子抑制剂,对其抗肿瘤效果进行体外评价,为抗肿瘤药物提供先导化合物。方法利用荧光偏振模型初筛PLK1 PBD抑制剂;通过MTT法寻找初筛阳性化合物的敏感细胞系;利用流式细胞仪检测化合物对细胞周期和凋亡的影响;通过分子对接技术探讨化合物与PLK1 PBD结合方式;利用划痕实验测定化合物对肿瘤细胞迁移的影响。结果从20 000个化合物中筛选得到活性化合物1097C11,MTT结果显示其能抑制多种肿瘤细胞系的增殖;流式细胞仪检测其能够促进肿瘤细胞凋亡,在25μmol/L时,晚期凋亡达到77.02%;能导致细胞G1/M期阻滞,分子对接结果显示1097C11与PLK1 PBD结构域具有良好的亲和性,细胞迁移结果显示1097C11能够抑制HCT-116细胞的迁移,在20μmol/L时,迁移率低至33.4%。结论化合物1097C11具有较好的抗肿瘤活性,并有望成为靶向PLK1 PBD的抗肿瘤先导化合物。

Polo样激酶1在非小细胞肺癌中的研究进展

Polo样激酶1(PLK1)是一类有丝分裂调节因子,在非小细胞肺癌(NSCLC)细胞中过度表达,且与肿瘤分期、预后密切相关,是肺癌新型肿瘤标记物或肿瘤基因治疗新靶点。目前多个靶向PLK1的不同作用机制及结合位点的小分子PLK1抑制剂已进入临床试验。同时,PLK1参与多条肿瘤耐药途径,有望在防止或延迟肺癌获得性耐药方面发挥重要作用。该文将系统总结PLK1在NSCLC中的表达、靶向治疗以及肿瘤耐药等方面的最新研究进展。

细胞因子信号抑制蛋白1与卵巢癌的关系

细胞因子信号抑制蛋白1(SOCS1)是一种常见的抑制性信号调节蛋白,参与负反馈调节Janus激酶/信号转导及转录激活因子、Toll样受体信号通路、干扰素信号通路等,从而调控细胞因子、生长因子和激素对细胞的作用,这些信号通路在肿瘤的发生、发展中起一定的作用。其中以SOCS-1基因启动子的甲基化所致的基因沉默最为热点,同时为卵巢恶性肿瘤机制的研究及治疗开辟了新的道路。

白细胞介素-1β在人肾小管上皮细胞转分化中的作用及Janus激酶2抑制剂AG490的影响

目的 探讨Janus激酶2抑制剂AG490对白细胞介素-1β（IL-1β）诱导人肾小管上皮细胞转分化的影响. 方法 将体外培养人肾近曲小管上皮细胞株（HKCs）分为空白对照组、IL-1β（5 ng/ml）刺激组及AG490干预组（IL-1β 5 ng/ml＋AG490 10 μmol/L）.分别于处理后24、48、72 h收集细胞,采用免疫细胞化学染色和蛋白质免疫印迹法（Western blotting）检测细胞角蛋白-18（CK-18）、α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）蛋白表达. 结果 正常肾小管上皮细胞内其自身标志物CK-18高表达（1.25±0.08）,而α-SMA表达很少（0.17±0.01）.IL-1β刺激组随刺激时间延长CK-18表达逐渐减少（24 h：0.69±0.04,48 h：0.52±0.03,72 h：0.30±0.01）,而α-SMA蛋白合成逐渐增加（24 h：0.56±0.04,48 h：1.05±0.07,72 h：1.43±0.07）,与空白对照组比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）.AG490干预能使CK-18的表达逐渐恢复（24 h：1.07±0.07,48 h：0.93±0.06,72 h：0.83±0.06）,并减弱IL-1β对肾小管上皮细胞α-SMA蛋白的诱导作用（24 h：0.33±0.01,48 h：0.52±0.01,72 h：0.61±0.04）,且作用显著（均P＜0.05）.免疫细胞化学染色观察结果与其一致. 结论 炎症因子IL-1β通过降低肾小管上皮细胞CK-18表达,上调α-SMA表达,促使肾小管上皮细胞转分化为肌成纤维细胞;Janus激酶2抑制剂AG490能部分阻断IL-1β对肾小管上皮细胞的促转分化作用.