选择性NMDA受体NR2B亚单位拮抗剂与神经元保护作用

多种神经系统疾病与谷氨酸过度兴奋NMDA受体有关。广谱的NMDA受体拮抗剂能影响所有NMDA受体而产生不良反应 ,限制了其临床运用。NMDA受体NR2B亚单位在神经系统疾病中起着重要的作用 ,艾芬地尔等化合物能够选择性地作用于NMDA受体NR2B亚单位 ,将有可能发展成为临床上安全。

选择性N-甲基-D-天门冬氨酸受体NR2B亚型阻滞剂的研究进展

选择性N-甲基-D-天门冬氨酸受体NR2B亚型阻滞剂近年来受到了越来越多的关注。目前,已报道的NR2B亚型阻滞剂的结构类型绝大多数仍为艾芬地尔发展而来的哌啶衍生物,另外还有酰胺、脒、氨基喹啉等结构类型;NR2B亚型阻滞剂在神经元保护、镇痛、抗药物依赖、抗帕金森病等方面表现了潜力。现根据不同结构类型综述NR2B亚型阻滞剂的结构及药理活性,并探讨其毒副作用较低的可能原因和临床应用潜力。

选择性Bcl-2抑制剂Venetoclax的研究进展

慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤,以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。目前的标准治疗方案是氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗的FCR方案。作为首个靶向药物,B细胞受体信号通路抑制剂极大的改变了CLL的治疗。Venetoclax是由Abb Vie公司和Genentech/Roche公司合作研发的口服选择性抗凋亡蛋白Bcl-2抑制剂,现已被FDA批准用于17p染色体缺失的CLL病人。它是唯BH3蛋白(Bcl-2蛋白家族成员)的类似物,可以重建恶性肿瘤细胞的凋亡通路。目前,Venetoclax与其他药物联合治疗CLL的Ⅰ-Ⅲ期临床试验、单用或联合其他药物治疗非霍奇金淋巴瘤和急性白血病的Ⅰ/Ⅱ期临床试验也在进行当中。本文叙述了Venetoclax全方面的研究进展。

NMDA受体NR2B基因对海马成年新生神经元生存的影响

目的:研究NMDA受体NR2B基因对海马成年新生神经元生存的影响。方法:通过Cre-loxp重组酶系统构建NMDA受体NR2B亚型基因单细胞敲除模型。观察NR2B基因敲除神经元的存活情况及其形态发生。结果:在逆转录病毒注射后7、17、28、56 d,NR2Bfl/fl小鼠中,成年海马新生神经元生存比例在各观察时间点一致,与同组野生型神经元无显著性差异。NR2B基因敲除神经元神经元大体形态分化发育与野生型神经元类似,但在17、28 d时顶端树突上的棘突发生显著减少(P<0.01)。结论:NMDA受体NR2B亚型基因敲除对海马成年新生神经元生存无显著性影响,但可影响突触发生。

5HT_2受体阻滞剂与抑郁症慢波睡眠[英]

作者以18例抑郁症病人与10例正常人作为对照,观察在单用利胆斯林（Ritanserin一种高度专一选择性的5HT2受体阻滞剂）时的睡眠脑电活动。结果显示对抑郁症病人的慢波睡眠与正常人有不同影响。

姜黄素对肺炎链球菌诱导BEAS-2B细胞SLPI、TNF-α和IL-1β表达的影响

目的:探讨姜黄素(Cur)及其衍生物Y20和6B对肺炎链球菌(SP)诱导的BEAS-2B细胞分泌型白细胞蛋白酶抑制因子(SLPI)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素1β(IL-1β)表达的调节及可能机制。方法:建立体外SP感染模型,采用q PCR检测对照组、感染组以及Cur、Y20和6B处理组在感染1、3、6和9 h SLPI及感染3、6和9 h TNF-α和IL-1β的mRNA水平,ELISA法检测TNF-α和IL-1β的蛋白分泌水平,Western blot实验检测各时点Toll样受体2(TLR2)和磷酸化核因子κB(NF-κB)p65的蛋白水平。结果:q PCR结果显示,Cur、Y20和6B药物处理组SLPI的mRNA表达较SP感染组增加(P<0.05),TNF-α和IL-1β的mRNA表达较SP感染组明显下降(P<0.05);ELISA结果显示,感染不同时点的TNF-α和IL-1β含量在药物处理组中均下降(P<0.05);Western blot结果显示,SP感染3、6和9 h在药物处理组中TLR2和p-NF-κB p65的蛋白水平较感染组下降(P<0.05)。结论:在不同感染时间,Cur、Y20和6B促进SP感染的BEAS-2B细胞SLPI表达,减少TNF-α和IL-1β分泌,其机制可能与抑制TLR2表达、下调NF-κB转录活性有关。

氟比洛芬酯对大鼠脊髓损伤后血栓素B_2水平的影响

氟比洛芬（flurbiprofen，FPA）是一种非选择性环氧化酶抑制剂，具有抗炎、镇痛等作用，其酯化物氟比洛芬酯在临床上被广泛应用于炎症、各种疼痛的治疗。

5-羟色胺1A/2A受体基因多态性与SSRIs抗抑郁疗效的相关性研究

目的:研究患者5-羟色胺1A/2A(5-HTR1A/2A)基因多态性与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)类药物(SSRIs)抗抑郁疗效的相关性,为SSRIs的合理使用提供参考。方法:采用前瞻性研究方法,选取2016年10月-2017年10月内蒙古自治区人民医院精神专科符合入组标准的85例抑郁症住院患者,随机口服SSRIs帕罗西汀或舍曲林或艾司西酞普兰中的任意一种进行治疗,治疗周期为8周。以汉密尔顿焦虑量表(HAMD)评分计算所得患者治疗后的HAMD减分率为标准,分为有效组(HAMD减分率≥50%)和无效组(HAMD减分率<50%)。采用χ2检验分析两组患者5-HTR1A(rs6295)、5-HTR2A(rs6313、rs6311)的基因型分布和基因分布频率的差异,t检验比较有显著影响基因型对HAMD减分率的影响。结果:有效组患者45例,无效组患者40例,两组患者间民族、性别、年龄差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者5-HTR1A(rs6295)等位基因G、C的分布频率差异有统计学意义(χ2=13.75,P<0.001),基因型分布差异无统计学意义(χ2=4.72,P=0.09);5-HTR2A(rs6313)等位基因G、A和5-HTR2A(rs6311)等位基因C、T的分布频率差异均有统计学意义(χ2=15.20、15.20,P<0.001),基因型分布差异也均有统计学意义(χ2=23.68、23.68,P<0.001)。5-HTR2A(rs6313)G/A、G/G、A/A 3种基因型患者间HAMD减分率差异无统计学意义(P>0.05)。5-HTR2A(rs6311)T/T与C/C、T/T与C/T基因型患者间HAMD减分率差异无统计学意义(P>0.05),仅C/C基因型患者HAMD减分率明显高于C/T基因型患者(P=0.02)。结论:5-HTR2A(rs6313、rs6311)基因多态性可能与SSRIs治疗抑郁症的临床疗效有关,其中5-HTR2A(rs6311)C/C基因型有希望作为SSRIs治疗抑郁症时判别疗效的预测因子。

一个高选择性的强效口服醛固酮合成酶(CYP11B2)抑制剂的临床研究

原发性醛固酮增多症是难治性高血压的一个常见原因。醛固酮合成酶（aldosterone synthase,AS,由CYP11B2基因编码）在肾上腺合成醛固酮。AS与负责皮质醇生成的11β-羟化酶（由CYP11B1基因编码）有93%同源性。此同源性阻碍了原发性醛固酮增多症的新治疗药物（可选择性抑制醛固酮但不影响皮质醇生成）的研发。

NR2B受体拮抗剂及其在缺血性脑血管病中的应用

脑缺血时的神经损伤与谷氨酸过度兴奋N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体有关。由于非选择性NMDA受体拮抗剂能影响所有NMDA受体而产生不良反应,其临床应用受到很大限制,因此选择性NMDA受体在近年来受到越来越多的重视。NR2B亚单位拮抗剂主要分为哌啶衍生物、酰胺衍生物、脒衍生物、氨基喹啉衍生物等,主要代表药物有艾芬地尔、依利罗地。它们能选择性作用于NMDA受体NR2B亚单位,有望成为临床上安全有效的神经保护剂。

COX-2抑制剂NS398调控过氧化物酶体增殖因子激活受体信号转导通路抑制胃癌细胞增殖的分子机制

研究表明环氧合酶-2（COX-2）在胃癌中呈过表达，而非甾体抗炎药（NSAIDs）可以抑制COX-2表达，阻断胃癌细胞增殖，但是NSAIDs拮抗肿瘤的作用机制并不只局限于COX-2通路，其机制尚不清楚。本研究旨在观察选择性COX-2抑制剂NS-398对胃癌细胞增殖与凋亡的影响，探讨选择性COX-2抑制剂抗胃癌的作用机制。

芋螺多肽conantokins及其类似物对小鼠吗啡戒断症状的抑制作用

目的:观察及评价NMDA受体抑制剂芋螺多肽conantokins及其类似物对吗啡依赖小鼠催促戒断症状的抑制作用。方法:采用剂量递增法皮下注射吗啡7d,建立吗啡依赖小鼠模型。观察conantokin及类似物con-G(2.5,5,10,15nmol·kg-1,icv),con-G[S16Y]〗(15nmol·kg-1,icv),con-R(1-17)(15,30nmol·kg-1,icv),对照药美金胺(46.3μmol·kg-1,ip)以及艾芬地尔(1.25μmo·lkg-1,icv;25μmol·kg-1,ip)对吗啡依赖小鼠纳洛酮催促戒断的跳跃次数及体重的影响。结果:与吗啡依赖组相比,icv15nmo·lkg-1con-G使吗啡依赖小鼠平均跳跃次数减少89.0%,并呈剂量依赖性(2.5-15nmo·lkg-1);icv15nmol·kg-1con-G[S16Y]〗可完全抑制吗啡依赖小鼠戒断跳跃。con-R(1-17)(15-30nmol·kg-1,icv)使吗啡依赖小鼠平均跳跃次数仅减少40.2%-58.3%。结论:con-G、con-G[S16Y]〗和con-R(1-17)对抑制小鼠的戒断症状非常有效。相对于con-R(1-17),con-G和con-G[S16Y]〗对小鼠的戒断症状的抑制作用更强,这是由于con-G、con-G[S16Y]〗对NMDA受体NR2B亚基的选择性更高。Conantokins及其类似物在抑制吗啡依赖方面很有潜力。

N-羟乙基-2-(3′-硝基联苯基-4-亚甲磺酰基)乙酰胺的合成

目的:合成磷酸二酯酶3B(PDE3B)选择性抑制剂N-羟乙基-2-(3′-硝基联苯基-4-亚甲磺酰基)乙酰胺。方法:以对溴苄溴为初始原料经Williamson成醚反应、氧化、酰化和Suzuki偶联4步反应合成了目标化合物。结果:目标产物的结构经核磁共振氢谱、碳谱、质谱及红外光谱等确证,4步反应的总收率为24．8%。结论:该合成路线原料易得,操作简便,可用于放大制备。

疼痛与NMDA受体

积累的证据表明了NMDA受体（NMDA）诱发和维持中枢敏感性对疼痛发作状态的重要性。NR1、NR2（A、B、C、D）以及NR3（A、B）亚单位决定了NMDA受体的功能特性，其中NR2B对感受伤害尤为重要，因而NR2B选择性拮抗剂有可能用以治疗慢性疼痛。

AT1受体拮抗剂通过缓激肽B2受体依赖机制改善冠状动脉疾病的内皮功能

血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)改善内皮依赖的血管舒张作用与缓激肽/缓激肽B2受体有关。血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体(AT1受体)拮抗剂被认为避免了ACEI导致咳嗽等不良影响；但越来越多的实验证据表明AT1受体拮抗剂增加内皮依赖的血管舒张部分通过缓激肽一氧化氮介导。在冠心病中早期发现内皮介导的血管舒张和血流依赖的损伤。

生长因子受体结合蛋白2(Grb2)的生理功能

生长因子受体结合蛋白2(growth factor receptor bound protein 2,Grb2)是一种在细胞中广泛表达的衔接蛋白。作为信号通路上的节点蛋白,Grb2在细胞内许多信号传导通路中起着重要调控作用。Grb2的异常表达或活化与肿瘤的发生息息相关。大量研究表明,它可以作为抗肿瘤治疗的分子靶点,因此Grb2抑制剂也就成了抗肿瘤药物研发的一个热点。该文对Grb2的生理功能和抑制剂研究的最新进展进行了综述。

靶向Bcl-2克服非小细胞肺癌EGFR-TKIs获得性耐药

目的:探讨靶向抗凋亡蛋白Bcl-2克服非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药的作用及重定位Bcl-2靶向抑制剂用于克服耐药的可行性。方法:通过药物浓度梯度递增法构建非小细胞肺癌多代EGFR-TKIs耐药株,根据亲本细胞和多代EGFR-TKIs耐药的非小细胞肺癌细胞的RNA-seq数据筛选出潜在耐药相关基因Bcl-2,通过Western blot检测其在耐药细胞中的蛋白水平。为了探讨Bcl-2诱导耐药的作用,采用siRNA干扰和使用Bcl-2的抑制剂ABT199抑制Bcl-2,通过CCK8法、IncuCyte实时监测和Western blot等方法检测其对亲本和耐药细胞的细胞活力、药物敏感性、增殖和凋亡的影响。随后使用奥希替尼分别处理亲本及耐药细胞,通过WesternBlot检测NRF2受到药物作用后及在耐药细胞中的蛋白水平,并以临床公共数据库分析辅助验证。使用siRNA干扰或NRF2抑制剂ML385敲低或抑制NRF2功能,借助WesternBlot和CCK8法检测其对Bcl-2表达水平及对EGFR-TKI敏感性的影响;通过加入NRF2的激动剂Ki696探究其对Bcl-2的诱导作用、对EGFR-TKI敏感性的影响及取消靶向Bcl-2逆转耐药的作用。结果:Bcl-2在EGFR-TKIs耐药细胞中上调;敲低或抑制Bcl-2后,可选择性抑制耐药细胞的生长和活力,并诱导凋亡,且能逆转包括第三代药物奥希替尼在内的多代EGFR-TKIs耐药;EGFR-TKI可在敏感细胞中诱导NRF2的上调,且耐药细胞中上调的Bcl-2受NRF2调控。结论:EGFR-TKIs耐药细胞通过上调抗凋亡分子Bcl-2获得耐药,该分子的上调受NRF2的调控,靶向Bcl-2则可以逆转耐药。