选择性NMDA受体NR2B亚单位拮抗剂与神经元保护作用

多种神经系统疾病与谷氨酸过度兴奋NMDA受体有关。广谱的NMDA受体拮抗剂能影响所有NMDA受体而产生不良反应 ,限制了其临床运用。NMDA受体NR2B亚单位在神经系统疾病中起着重要的作用 ,艾芬地尔等化合物能够选择性地作用于NMDA受体NR2B亚单位 ,将有可能发展成为临床上安全。

选择性N-甲基-D-天门冬氨酸受体NR2B亚型阻滞剂的研究进展

选择性N-甲基-D-天门冬氨酸受体NR2B亚型阻滞剂近年来受到了越来越多的关注。目前,已报道的NR2B亚型阻滞剂的结构类型绝大多数仍为艾芬地尔发展而来的哌啶衍生物,另外还有酰胺、脒、氨基喹啉等结构类型;NR2B亚型阻滞剂在神经元保护、镇痛、抗药物依赖、抗帕金森病等方面表现了潜力。现根据不同结构类型综述NR2B亚型阻滞剂的结构及药理活性,并探讨其毒副作用较低的可能原因和临床应用潜力。

六味安神胶囊联合氨氯地平贝那普利治疗老年原发性高血压伴焦虑抑郁障碍患者的临床疗效及对NR2B蛋白表达的干预作用

【目的】分析六味安神胶囊联合氨氯地平贝那普利治疗老年原发性高血压(essential hypertension,EH)伴焦虑抑郁障碍患者的临床疗效及对N-甲基-D-天冬氨酸受体2B亚基(NR2B)蛋白表达的干预作用。【方法】选取该院老年科2020年12月至2022年12月就诊的138例老年原发性高血压伴焦虑抑郁障碍痰热壅盛证患者进行回顾性研究,根据治疗方案的不同将患者分为观察组和对照组,每组各69例。对照组给予氨氯地平贝那普利及常规心理治疗,观察组在对照组的基础上给予六味安神胶囊治疗,疗程为1个月。观察2组患者治疗前后血压指标[收缩压(SBP)、舒张压(DBP)]、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评分、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)-17项评分、NR2B蛋白表达量、单胺类神经递质[多巴胺(DA)、肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)]的变化情况,并比较2组患者的临床疗效和不良反应总发生率。【结果】(1)治疗1个月后,观察组的总有效率为95.65%(66/69),对照组为75.36%(52/69),组间比较(χ^(2)检验),观察组的疗效明显优于对照组(P<0.01)。(2)治疗后,2组患者的SBP、DBP均较治疗前明显降低(P<0.05),且观察组对SBP、DBP的降低作用均明显优于对照组(P<0.01)。(3)治疗后,2组患者的HAMA评分和HAMD-17项评分均较治疗前明显降低(P<0.05),且观察组对HAMA评分和HAMD-17项评分的降低作用均明显优于对照组(P<0.01)。(4)治疗后,2组患者的NR2B蛋白表达量均较治疗前明显降低(P<0.05),且观察组对NR2B蛋白表达量的降低作用明显优于对照组(P<0.01)。(5)治疗后,2组患者的血清DA、NE、5-HT水平均较治疗前明显降低(P<0.05),且观察组对血清DA、NE、5-HT水平的降低作用均明显优于对照组(P<0.01)。(6)观察组的不良反应总发生率为2.90%(2/69),对照组为5.80%(4/69),组间比较,差异无统计学意义(P>0.05)。【结论】六味安神胶囊联合氨氯地平贝那普利可有效减轻老年原发性高血压伴焦虑抑郁障碍痰热壅盛证患者的不良情绪,降低血压,抑制NR2B蛋白过度表达,纠正单胺类神经递质紊乱,且联合治疗未引发严重不良反应,安全有效。

NMDA受体亚单位NR2B拮抗剂和神经退行性疾病

NMDA受体过度激活在多种神经退行性疾病的发生发展过程中发挥着重要作用。虽然NMDA受体拮抗剂在动物模型取得了明显的治疗效果,但严重的副反应限制了这类化合物的临床应用;而NMDA受体NR2B亚单位分布相对集中,选择性NR2B拮抗剂有望成为更安全、有效、副作用低的一类新型药物。该文就近年来国内外NR2B拮抗剂在神经退行性疾病中的研究进展作一综述。

NMDA受体NR2B亚单位拮抗剂与神经系统退行性疾病

谷氨酸(Glu)是脊椎动物中枢神经系统中的主要兴奋性神经递质,其受体可分为代谢型和离子型两大类。离子型受体由三种组成:AMPA受体,KA受体及NMDA受体。其中NMDA受体被认为是突触可塑性及皮质和海马神经元长时程增强效应(Long-term potentiation,LTP)的主要调控者,构成了中枢神经系统的重要功能如学习和记忆的基础。NMDA受体的过度激活在多种神经系统退行性疾病的发生和发展过程中发挥着重要作用。但是,由于非选择性NMDA受体拮抗剂的选择性较低,故在发挥明显的治疗作用的同时也发生了严重的副反应,影响了其临床应用。而NMDA受体的NR2B亚单位的分布相对较集中,选择性NR2B受体拮抗剂受到了越来越多的关注。本文就近年来NMDA受体NR2B亚单位拮抗剂在神经系统退行性疾病中的研究进展作一综述。

两种脊髓损伤模型中NMDA受体NR2B亚基拮抗剂抑制神经病理痛

脊髓损伤导致损伤平面以下运动功能的丧失,大约一半的患者会发生神经病理痛。中枢性神经病理痛对常规镇痛治疗具有抵抗性,不仅治疗时间长,并且疗效不佳。

短暂性前脑缺血后大鼠海马各区NMDA受体亚单位NR2A和NR2B mRNA的表达变化

应用原位杂交组织化学和图像处理与分析的方法 ,观察短暂性前脑缺血 (15 m in)再灌注 (0 .5 h～ 7d)大鼠海马各区NR2 A和 NR2 B m RNA的表达变化 ,探讨二者在缺血性脑损伤中的作用。结果发现 ,缺血后 ,NR2 A和 NR2 B m RNA在海马各区呈现出一种相对一致的表达。在海马 CA1 区 ,NR2 A和 NR2 B m RNA的表达分别在缺血再灌 6h和 12 h降至低谷 (P<0 .0 5 ) ,然后表达开始回升 ,在缺血再灌 48h都升至高峰 (P<0 .0 5 ) ,之后表达再次下降 ,直至缺血后 7d(P<0 .0 5 ) ;在海马 CA3区 ,二者的表达变化规律与 CA1 区相似 ,不同的是表达变化的幅度明显减小。在齿状回 ,缺血后 0 .5 h～ 72 h,NR2 A和 NR2 B m RNA的表达未见显著性变化 ,72 h后表达开始下降 ,直至缺血后 7d(P<0 .0 5 )。以上结果提示 ,短暂性前脑缺血后 ,NR2 A和 NR2 B m R-NA在大鼠海马各区表达变化的模式不同 。

慢性复合应激对大鼠学习与记忆及海马NMDA受体亚基NR2A和NR2B表达的影响

为了观察慢性复合应激对大鼠学习与记忆的影响和海马内 NMDA受体亚基 NR2 A、NR2 B表达的变化。本研究将成年雄性 Wistar大鼠分为实验组和对照组 ,实验组动物每天交替暴露于复合应激原环境中达 6周 ,用 Morris水迷宫和 Y迷宫作业测试其空间学习与记忆成绩 ,再采用免疫组织化学和图像处理方法分析海马 CA1 、CA3、齿状回区的 NR2 A和 NR2 B的表达。结果显示 :( 1) Morris水迷宫测试 :慢性复合应激组大鼠寻找平台的潜伏期较对照组明显缩短 ,Y迷宫测试 :慢性复合应激组大鼠学会躲避电击的正确次数较对照组明显增多 ;( 2 )慢性复合应激组海马内 NMDA受体亚基 NR2 B表达水平较对照组明显上调 ,NR2 A表达水平无显著变化。结论 :慢性复合应激可增强学习与记忆能力 。

前脑缺血再灌流后大鼠海马NMDA受体亚单位NR2A和NR2B蛋白质表达的变化

用免疫组织化学和图像处理方法 ,观察分析了大鼠前脑缺血 15 min后再灌流 2 h～ 7d的海马结构各区域 NMDA受体亚单位 NR2 A和 NR2 B的表达变化规律及其差异 ,藉以探讨二者在缺血性脑损伤中的作用。结果显示 :( 1) NR2 A在 CA1 区和CA3 区的表达于再灌早期表现为小幅度下降 ( P<0 .0 5 ) ,此趋势在 CA3 区可以逆转 ;但在 CA1 区逐渐加剧 ,第 7d时降至 2 1% ,NR2 A在齿状回的表达几无改变 ;( 2 )与 NR2 A不同 ,再灌后 2 h,NR2 B在 CA1 区的表达即较对照组增高 ( P<0 .0 5 ) ,并持续到再灌后 2 4h,之后转而急剧下降 ,至第 7d仅余 11% ;在 CA3 区及齿状回 ,再灌后 6～ 48h,NR2 B的表达也较对照组增高 ( P<0 .0 5 ) ;在再灌后 72 h则恢复至对照组水平。结果提示 ,缺血性脑损伤后 NR2 A和 NR2 B表达变化的不同可能是造成 CA1 区。

脊髓c-Jun在NMDA受体NR2B亚基介导的大鼠吗啡镇痛耐受中的作用

目的探讨脊髓c-Jun在N-甲基-D-天冬氨酸(N-meth-yl-D-aspartate,NMDA)受体NR2B亚基介导的吗啡镇痛耐受中的作用。方法取Sprague-Dawley(SD)成年大鼠连续7 d鞘内注射吗啡10μl(1.5 g.L-1)建立慢性吗啡镇痛耐受模型。应用热水甩尾法测定甩尾潜伏期(疼痛指标)以观察痛反应变化。应用免疫组织化学染色法检测磷酸化c-Jun(p-c-Jun)和总c-Jun(t-c-Jun)的表达。结果鞘内注射吗啡7 d,可激活大鼠脊髓的c-Jun,表现为神经元内p-c-Jun表达升高;鞘内注射NR2B选择性拮抗剂10μl Ro256981(2 g.L-1)可以抑制慢性吗啡镇痛耐受时脊髓神经元c-Jun的激活,并明显拮抗吗啡镇痛耐受的形成。结论脊髓神经元c-Jun的磷酸化参与NMDA受体NR2B亚基介导的吗啡镇痛耐受。

电针对慢性压迫性损伤大鼠脊髓N-甲基-D-天门冬氨酸受体NR2B表达的影响

目的:观察电针对慢性压迫性损伤(CCI)大鼠脊髓N-甲基-D-天门冬氨酸受体NR2B表达的影响,分析电针(EA)累积性镇痛效应可能的作用机制。方法:将50只Wistar大鼠随机分为正常对照组、CCI模型组、EA3次组、EA5次组、EA10次组,每组10只。对照组大鼠行假手术,其余4组结扎坐骨神经造成CCI疼痛模型。手术后一周开始测定大鼠双侧缩腿的潜伏期(PWL)。EA3次组于CCI术后第14天电针双侧"足三里"-"阳陵泉"连续3d,EA5次组于CCI术后第12天电针双侧"足三里"-"阳陵泉"连续5d,EA10次组于CCI术后第7天电针双侧"足三里"-"阳陵泉"连续10d,每天1次。电针结束后用RT-PCR和Western blot法检测脊髓NMDA受体NR2B表达的情况。结果:与对照组比较,CCI后各组动物出现明显的痛觉过敏(P<0.01)。EA5次后动物的痛觉过敏有明显减轻。EA10次后动物的痛觉过敏进一步减轻。CCI后第18天大鼠脊髓NMDA受体NR2B亚基mRNA和蛋白表达水平明显增加,与CCI组,EA5次组和EA10次组比较NMDA受体NR2B亚基mRNA和蛋白表达水平明显下降(P<0.05)。结论:NR2B表达上调可能是神经损伤后出现慢性疼痛的发病机制之一,电针有可能通过抑制其表达从而发挥一定程度镇痛作用。

慢性酒精中毒及戒断对大鼠海马NMDA受体亚基NR2B表达的影响

目的观察慢性酒精中毒及戒断对大鼠海马内N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体亚基NR2B(NMDAR2B)表达的变化。方法本研究将56只成年雄性大鼠随机分为6个实验组各8只和对照组8只,前者包括5个50%酒精灌胃组和1个15%酒精灌胃组,连续给予灌胃8周;8周后5个50%酒精灌胃组分为未戒断组、戒断36h组、戒断3d组、戒断1周组和戒断2周组。用柳田知司评分法评定戒断症状,采用免疫组织化学方法检测NMDAR2B的表达水平。结果①大鼠灌胃50%酒精8周后可观察到戒断反应;②50%和15%酒精灌胃组NMDAR2B受体表达水平均较对照组增多(P<0.05);③50%酒精灌胃组戒断后36h、3d和1周NMDAR2B水平上调,均较对照组明显增多(P<0.05),并在3d时达到高峰,此后开始下降;④至戒断2周下降至低于对照组,并有统计学意义(P<0.05)。结论给大鼠灌胃50%酒精8周可达到慢性酒精中毒;NMDAR2B表达异常可能是慢性酒精中毒与戒断综合征的重要机制。

NMDA受体NR2A、NR2B亚基在戊四氮诱导慢性癫痫大鼠中的作用

目的:探讨NMDA受体NR2A、NR2B亚基在戊四氮(PTZ)诱导慢性癫痫大鼠惊厥发作中的作用及机制。方法:48只雄性SD大鼠随机分为:Control组、PTZ组、PTZ+MK-801组、PTZ+NVP组、PTZ+Ifenprodil组;连续腹腔注射35 mg/kg PTZ 28 d,注射PTZ 0.5 h前,各组分别注射等量0.9%氯化钠溶液、0.1 mg/(kg·d)MK-801、5.0 mg/(kg·d)NVP、10 mg/(kg·d)Ifenprodil。按照Racine分级标准每天记录行为学评分。第29天处死动物,尼氏染色观察大鼠海马神经元丢失情况,Western blot法测定大鼠海马NR2A、NR2B亚基水平。结果:与PTZ组比,MK-801组和NVP组戊四氮诱导慢性癫痫大鼠的惊厥发作减轻,而Ifenprodil组无减轻。与Control组比,PTZ组海马神经元大量丢失;与PTZ组比,MK-801、NVP和Ifenprodil均能减少海马神经元丢失;其中,MK-801、NVP减轻神经元损伤效果显著。与对照组比,各组惊厥发作后海马NR2A、NR2B亚基水平均下降,PTZ组最明显;NR2A亚基水平,PTZ+NVP组高于PTZ组;NR2B亚基水平,各药物干预组均高于PTZ组。结论:非选择性抑制NMDA受体和选择性抑制NR2A亚基能够减轻慢性癫痫大鼠发作强度和海马神经元损伤,而选择性抑制NR2B亚基仅能减轻海马神经元损伤,这提示惊厥发作可能与NR2A亚基有关,而神经元损伤可能与NR2A、NR2B亚基均有关。

NMDA受体亚单位NR2B的结构、功能特性及其表达与调控

NMDA受体是兴奋性氨基酸谷氨酸(Glu)的特异性受体,属配体门控离子通道,是由不同的亚单位组成.现已发现,NMDA受体至少存在7个亚单位(NR1,NR2A-D,NR3A-B),其中NR2B在7个亚单位中扮演非常重要的角色.近年来对NR2B研究表明,其在调控神经元突触的可塑性、学习与记忆以及治疗精神紊乱方面具有重要的意义.对近期有关NR2B亚单位的结构、功能特性及其表达与调控的研究进展做一综述.

NMDA受体NR2B亚基在慢性内脏痛敏及针灸治疗中的作用

N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体具有多种不同亚基,且在中枢分布不同,N-甲基-D-天门冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)参与体内各种信号的传递和调节神经元的兴奋性,如介导躯体和内脏疼痛的发生和发展,NMDA受体中NR2B亚型与疼痛相关机制研究关系最为密切,内脏痛(Visceral Pain)是临床常见的症状,主要是由于各脏器及胸腹壁层的感觉神经末梢受到强烈机械、化学刺激,也可由局部缺血、平滑肌痉挛及代谢产物不能及时排除而引起的疼痛感觉。电针在内脏痛的临床治疗中疗效肯定,实验研究发现电针对中枢NMDA受体尤其是NR2B亚基具有调控作用,初步揭示了电针镇痛又一潜在靶点,本文就NR2B亚基的结构、功能、参与慢性内脏痛的机制,以及近些年针灸治疗慢性内脏痛的机制研究进行概述。

脑尔康对AD模型小鼠脑内NMDA受体亚单位NR2B表达的影响

目的 :观察复方中药脑尔康对慢性铝中毒AD (Alzheimer’sdisease)模型小鼠学习记忆及脑内NMDA受体亚单位NR2B蛋白表达的影响。方法 :采用跳台法检测AD模型小鼠学习记忆成绩 ,用免疫组织化学方法观察脑尔康对AD模型小鼠脑皮层及海马结构区域NM DA受体亚单位NR2B蛋白表达的影响。结果 :模型组与空白组比较 ,学习记忆成绩明显下降 (P <0 0 1 ) ;各用药组分别与模型组比较 ,学习记忆成绩明显提高 (P <0 0 1 ) ;中药组比脑复康组改善效果更好 ;模型组与空白组比较 ,皮层和海马内NR2B的表达明显减少 (P<0 0 1 ) ,各用药组小鼠脑内NR2B的表达均不同程度增加 (P <0 0 5或P <0 0 1 ) ;中药组与脑复康组比较 ,NR2B的表达增加更明显 (P <0 0 1 )。结论

温针灸对吗啡戒断大鼠NR2B受体表达影响的研究

目的:观察温针灸对吗啡戒断大鼠空间学习能力及脑区NR2B受体表达的影响。方法:采用逐日背部皮下注射盐酸吗啡注射液,末次注射后3 h给予纳络酮快速戒断,建立吗啡戒断大鼠模型。给予温针灸治疗后,采用Morris水迷宫测试大鼠空间学习能力,免疫组化方法检测伏隔核脑区NR2B受体的表达。结果:温针灸组大鼠平台逃避潜伏期明显缩短(P<0.01)。温针灸组大鼠NAc脑区NMDA-NR2B受体表达增高(P<0.05)。结论:温针灸能提高大鼠的空间学习能力,其机制可能与调整脑区NR2B受体表达有关。

脱氢表雄酮对大鼠大脑皮质神经元氨基酸受体亚单位NR2B和GBR1表达的影响

目的研究脱氢表雄酮(DHEA)对大鼠大脑皮质神经元氨基酸受体亚单位NR2B和GBR1表达的影响。方法不同剂量(1、10、100μmol.L-1)的DHEA处理原代培养的大鼠大脑皮质神经元,采用免疫细胞化学法测定神经元氨基酸受体亚单位NR2B和GBR1表达的变化。结果与对照组相比,低、中、高剂量DHEA使NR2B表达分别增加15.6%、19.9%、49.4%(P<0.05或P<0.01);使GBR1表达分别增加4.3%(P>0.05)、14.5%、58.5%(P<0.05或P<0.01)。结论DHEA可增强氨基酸受体亚单位NR2B和GBR1的表达水平。

电针对阿尔茨海默病大鼠海马CA_1区天门冬氨酸受体NR2B mRNA表达的影响

目的:观察电针对阿尔茨海默病(AD)大鼠海马CA1区天门冬氨酸(NMDA)受体NR2B mRNA表达的影响。方法:选取50只Wistar雄性大鼠,进行行为学测试,随机分成5组:空白组、模型对照组、模型组、西药组和电针组,每组10只。腹腔注射D-半乳糖制备动物模型,电针组选取"百会"、"大椎"、"肾俞"、"太溪"、"足三里"电针治疗,以Morris水迷宫评价大鼠学习记忆能力,用原位杂交方法检测海马CA1区天门冬氨酸受体NR2B mRNA的表达。结果:空白组、模型对照组海马CA1区天门冬氨酸受体NR2B mRNA有较高表达,二者之间无显著性差异(P>0.05);模型组海马CA1区天门冬氨酸受体NR2B mRNA表达水平显著降低,与空白组、模型对照组比较有极显著性差异(P<0.01);电针组、西药组较模型组表达水平显著增多,有极显著性差异(P<0.01);电针组、西药组二组之间无显著性差异(P>0.05)。结论:电针治疗能够提高天门冬氨酸受体NR2B mRNA的表达,能够改善学习记忆能力。