吲哚类大麻素受体选择性激动剂共同特征药效团模型的研究

大麻素受体与疼痛、炎症、骨质疏松等多种疾病紧密相关,是极具潜力的药物靶点。本研究分别选取吲哚类CB2选择性激动剂和CB1选择性激动剂为研究对象,采用Discovery studio 2019软件分别构建两种激动剂共同特征药效团模型,首次对这两种药效团模型进行比较分析。随后通过测试集和ROC曲线两种验证方法对CB2选择性激动剂药效团模型的可靠性进行验证和筛选,得到一个最佳模型,该模型可用于天然化合物数据库的筛选,为发现新型CB2选择性激动剂提供理论基础。

外周选择性kappa阿片受体激动剂的最新研究进展

综述最新报道的外周选择性kappa阿片受体激动剂的结构类型及其药理作用和临床开发,为该类新药研究提供借鉴和参考。外周kappa阿片受体存在于动物和人的中枢神经以外的不同组织器官中,其激动剂无吗啡样副作用和中枢副作用,是一类高效的镇痛、抗炎药物。

选择性Kappa阿片样受体激动剂和拮抗剂的研究新进展

现有的选择性kappa阿片样受体激动剂和拮抗剂有肽类与非肽类化合物。非肽类选择性kappa阿片激动剂U－50488发现以后，设计和合成了它的衍生物和类似物，推动了这方面的研究和发展，有些化合物对kappa阿片样受体有高亲和力、高选择性和高激动活性，虽然没有像mu阿片样受体激动剂那样的副作用，但它们自身也有不良副作用。本文着重介绍这类化合物，其它方面因选择性较弱只作简略介绍。

高选择性5-HT4受体激动剂在慢性便秘治疗中的应用

慢性便秘（chronic constipation，CC）患病率高，美国的患病率高达28％，国内资料成人慢性便秘的患病率为6．07％，随着年龄的增长，便秘的的发病率逐渐增高，60岁及以上老年人中便秘的患病率为11．5％11,210慢性便秘女性发病率明显高于男性，尤其到65岁之后，约为男性的两倍。虽然目前用于治疗便秘的药物以泻剂为主，

选择性β_3受体激动剂对3T3-L1前体脂肪细胞分化的影响及机制

目的探讨选择性β3受体激动剂BRL37344对3T3-L1前体脂肪细胞分化的影响及ERK1/2分子磷酸化在此过程中的作用。方法体外培养3T3-L1前体脂肪细胞,不同药物干预一定时间后裂解细胞收集蛋白,应用Western blot法检测PPARγ、ERK1/2及pERK1/2蛋白表达。结果 10-7mol/L BRL37344可以显著提高3T3-L1前体脂肪细胞内ERK1/2分子的磷酸化水平,下调PPARγ表达。部分阻断BRL37344引起的ERK1/2磷酸化可以恢复PPARγ表达。结论 10-7mol/L BRL37344引起的ERK1/2长时间高水平磷酸化在抑制3T3-L1细胞分化过程中起着十分重要的作用。

非选择性大麻素受体激动剂WIN55，212—2对心肺复苏后大鼠体内炎症因子水平改善及预后的影响

目的明确非选择性大麻素受体激动剂WIN55，212—2对心肺复苏后大鼠体内炎症因子水平及预后的影响，探讨可能的机制。方法30只SD大鼠分别诱导室颤，持续6min后开始机械胸外心脏按压，8min后进行电除颤。成功复苏后30min，动物被随机分为3组：①药物处理＋正常温度组（WIN＋Normo）；②药物处理组（WIN）；③对照组。药物组与对照组分别给予WIN55，212—2和生理盐水，按照1．0mg／（kg·h）速率静脉滴注给药。所有动物的环境温度均保持相同，药物处理＋正常温度组采用一个额外的加热灯泡使得该组和对照组体温维持在（37±0．2）℃。监测复苏后4h各组大鼠白细胞介素-6（IL-6）以及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平，并记录复苏后72h各组动物的存活情况。结果药物处理组大鼠IL-6（98．40±8．80）pg／mL以及TNF-α（40．36±9．21）pg／mL的水平较对照组[（120．30±15．20）pg／mL和（68．29±9．58）pg／mL]及药物处理＋正常温度组[（118．50±16．60）pg／mL和（64．33±10．19）pg／mL]明显下降，大鼠神经系统缺陷评分（NDS）及存活率较另外两组明显升高（P〈0．05）。结论在大鼠心肺复苏模型中，静脉注射WIN55，212—2能够降低IL-6与TNF-α的水平，并改善复苏后NDS和72h存活率。但当该药物产生的低温作用消失时，其对于大鼠体内炎症因子及预后的影响也随之明显减弱。故WIN55，212—2所致的心肺复苏后保护作用可能与其产生的降温作用有关。

选择性5-HT_(1F)受体激动剂治疗偏头痛的疗效与机制

偏头痛是一种常见的致失能性疾病,影响着全球超10亿人群。快速、有效的急性治疗能帮助偏头痛病人尽快恢复到日常生活及工作。5-羟色胺1B和1D受体(5-hydroxytryptamine,5-HT_(1B/1D))亚型激动剂(即曲坦类药物),是目前中重度偏头痛发作的一线治疗药物。然而曲坦类药物因具有血管收缩效应不适合患有心脑血管疾病及未控制的高血压病人,在临床应用中受到了一定的限制。2019年,Lasmiditan作为选择性5-HT_(1F)受体激动剂获得美国食品和药物管理局批准用于偏头痛急性治疗。Lasmiditan也开启了通过非血管收缩效应治疗偏头痛的新篇章。本文将总结5-HT_(1F)受体激动剂治疗偏头痛的疗效及作用机制,为临床用药提供理论依据。

治疗多发性硬化症的选择性鞘胺醇-1-磷酸受体1激动剂的临床研究进展

多发性硬化（ NS）是一种常见的中枢神经脱髓鞘疾病，主要表现为肌体无力，感觉异常，眼部障碍，记忆力衰退，认知障碍等。根据多发性硬化的种类的不同，需采用不同的药物治疗。

甲状腺激素β受体选择性激动剂:减肥和降脂药设计的新策略

甲状腺激素受体可以同时调节体重和胆固醇水平 ,但是甲状腺激素易产生各种副作用 ,尤其是对心脏。甲状腺激素 β受体 (TRβ)可降低胆固醇和促进新陈代谢 ,而甲状腺激素α受体 (TRα)具有控制心率的作用。TRβ选择性激动剂如KB 14 1能够选择性地增加代谢速率、减轻体重和降低胆固醇水平 ,但不加快心率 ,因此有可能成为一类新型的减肥、降脂和降低脂蛋白 (a)水平的药物。

Kappa阿片受体激动剂salvinorin A调节血管内皮生长因子减轻大鼠前脑缺血后脑水肿的研究

目的探讨kappa阿片受体(KOR)激动剂salvinorin A(SA)对前脑缺血再灌注(I/R)损伤大鼠脑水肿和神经功能的改善作用及机制。方法成年雄性SD大鼠经夹闭颈动脉联合低血压建立前脑I/R损伤模型,并根据不同处理方式分为I/R组、I/R+DMSO组、I/R+SA组和I/R+SA+nor BIN(KOR拮抗剂),另设立假手术组。采用Western blotting和免疫组织化学方法检测各组大鼠脑组织血管内皮生长因子(VEGF)蛋白表达;评估脑水肿情况;I/R后1、2、5 d对各组大鼠神经功能进行评定。结果前脑I/R损伤后,I/R组和I/R+DMSO组脑水含量显著高于假手术组(P<0.05),I/R+SA组脑水含量显著低于I/R组(P<0.05),I/R+SA+nor-BIN组脑水量显著高于I/R+SA组(P<0.05)。脑组织VEGF蛋白表达检测结果显示:I/R+SA组显著高于I/R组(P<0.01),I/R+SA+nor-BIN组显著低于I/R+SA组(P<0.05)。I/R+SA组I/R损伤后1、2、5 d神经运动功能评分均显著高于I/R组、I/R+DMSO组和I/R+SA+nor BIN(P<0.05)。结论 SA可以减轻I/R损伤造成的脑组织水肿并改善神经功能,其机制可能与通过KOR上调VEGF蛋白表达有关。

非肽类阿片Kappa受体激动剂的研究现状

对非肽类阿片ｋａｐｐａ受体激动剂的研究现状进行了概述。并对其构效关系、类型、作用机制及临床研究近况进行了介绍。提出：深入研究ｋａｐｐａ受体及其激动剂将有助于设计新的。

Mu、Kappa受体激动剂、拮抗剂对大鼠肠道传输功能的影响

目的 :观察 Mu、 Kappa阿片受体激动剂、拮抗剂对大鼠肠道传输功能的影响。方法 :采用大鼠泻剂结肠模型 ,采用活性炭悬液推进法测定肠道传输功能。结果 :“泻剂结肠”组的肠道炭沫推进距离较对照组显著缩短 (P <0 .0 5 )。不同剂量的 Mu阿片受体激动剂均使肠道炭沫推进距离非常显著的短于对照组 (P <0 .0 1)。随 Mu阿片受体拮抗剂剂量的增加 ,测定的炭沫推进距离显著长于对照组 (P <0 .0 5 ,P <0 .0 1)。 kappa阿片受体激动剂和拮抗剂对“泻剂结肠”大鼠肠道传输功能无明显的作用。结论 :阿片受体激动剂和拮抗剂参与了对“泻剂结肠”肠道传输功能的影响 ,主要是通过 Mu阿片受体 ,Kappa阿片受体无明显的作用。

Kappa阿片受体激动剂研究进展

Ｋａｐｐａ阿片受体激动剂研究进展郑志兵，焦克芳，李松（军事医学科学院毒物药物研究所，北京１００８５０）在近十年里，由于三种不同阿片受体亚型ｍｕ，ｋａｐｐａ和ｄｅｌｔａ的发现而掀起了研究阿片药物化学的热潮［１～６］，人们期望从此获得发现新型镇痛药物的方...

《胆红素作为激动剂直接激活TR-PM2通道加剧缺血性脑损伤》摘译

缺血性脑损伤是导致成人死亡和残疾的主要原因之一,既往研究的主流观点认为:缺血性脑损伤致死致残的原因主要与NMDA(N-methyl-D-aspartic acid)受体过度激活有关,即缺血时会引起谷氨酸大量释放,激活NMDA受体,从而介导Ca2+过量流入胞内,触发下游Ca2+依赖性的细胞死亡信号级联反应;这一系列级联反应进一步引起了一些非选择性阳离子通道的开放,如酸敏感离子通道(ASICs)和瞬时受体电位M型离子通道(TRPM)等,最终共同导致了不可逆性的脑组织损伤。

CB2选择性激动剂作为器官移植免疫抑制剂的前景

目前大麻素以其自身的抗炎效应,被应用于一些自身免疫性疾病。研究表明这种抗炎性质主要源于大麻素对免疫细胞的抗增生、抗分化和促凋亡作用。从理论上讲,这种作用将缓解器官移植后产生的排斥反应,可被当作免疫抑制剂。同时大麻素具有抗肿瘤作用,可降低由于长期使用免疫抑制剂而带来的肿瘤发生率。但由于大麻素的精神效应致使其无法长期应用于临床。那么无精神效应的大麻素——Ⅱ型大麻素受体选择性激动剂(后文简称CB2SA),将可能作为一种新型的免疫抑制剂应用于器官移植。