泛素-蛋白酶体系统与神经系统疾病的研究进展

泛素-蛋白酶体系统(UPS)是一种内部蛋白质分解机制,是细胞一系列生命过程的重要调节器,可处理大部分细胞的蛋白质周转,可去除老化、损坏和错误折叠的蛋白质,与各种疾病的发生发展密切相关。近年来各个领域对该系统的研究已渐渐成为热点,多项研究表明UPS的异常变化与炎症、糖尿病、肝肾疾病、肿瘤等疾病的发生有关,与神经系统疾病也有着密不可分的联系。本文就泛素-蛋白酶体系统的组成及其在神经系统疾病中的作用和治疗进展进行综述。

慢性阻塞性肺疾病骨骼肌与泛素-蛋白酶体途径降解的研究进展

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见的慢性呼吸系统疾病,也是一种具有气流受限特征的肺部疾病,气流受限不完全可逆,呈进行性发展。2002年世界卫生组织（WHO）公布的资料显示,COPD是目前世界上死亡的第5位病因[1]。COPD患者由于长期处于不同程度的缺氧状态下,不仅肺功能呈进行的衰退,

动态检测活细胞内泛素-蛋白酶体系统活性方法的建立

目的建立一种动态检测活细胞内泛素-蛋白酶体系统活性的方法。方法将表达绿色荧光蛋白(GFP)或红色荧光蛋白(DsRed_2)的质粒分别改建为表达带有内泛素-蛋白酶体系统降解信号CL1的GFP或DsRed_2的pGFP^u或pDsRed_2~u质粒,然后转染HEK293细胞,通过G418筛选得到稳定表达GFP^u或DsRed_2~u的细胞系。在蛋白酶体抑制剂N-Acetyl-Leu-Leu-Norleu-al(ALLN)处理GFP^u或DsRed_2~u细胞后,应用免疫印记技术检测细胞内GFP或DsRed_2含量的变化,应用荧光显微镜和激光扫描共聚焦显微镜技术观察GFP或DsRed_2荧光强度的变化。结果ALLN处理能使GFP^u和DsRed_2~u细胞内GFP和DsRed_2含量明显增加,荧光强度显著增强,并呈现明显的剂量/时间-效应关系。结论本文成功地建立了检测内泛素-蛋白酶体系统活性的方法,该方法能有效地对活细胞的内泛素-蛋白酶体系统活性进行实时动态检测。

泛素-蛋白酶体系统功能异常在神经退行性疾病中的作用

蛋白质降解调控着机体内几乎所有的生命活动，蛋白质在完成功能后，以及在合成、折叠、转运等过程中发生错误或损伤时都必须被降解和清除。

靶向蛋白降解技术的开发之路

靶向蛋白降解是当前热门的化学敲除工具和新药研发策略。与传统小分子抑制剂相比,靶向蛋白降解技术利用机体固有的蛋白清除机制(如泛素-蛋白酶体系统或溶酶体途径)特异性降解致病目标蛋白,在降低药物毒性和不良反应、克服耐药及靶向“难成药”靶点等方面具有突出优势。本文结合笔者团队的相关研究,聚焦多种新兴的靶向蛋白降解技术,如蛋白水解靶向嵌合体、分子胶、溶酶体靶向嵌合体、自噬体绑定化合物、自噬靶向嵌合体等,分析靶向蛋白降解技术的应用前景和未来发展趋势。

自噬系统和蛋白酶体系统之间的相互联系

在真核细胞中已发现两条主要降解途径,即自噬系统和蛋白酶体系统.长期以来,这两条降解途径一直被认作是完全独立的路径,然而最近的证据强烈提示,这两条主要降解途径之间相互联系.其中,发现干扰这两条途径的任一条可影响另一条途径的活性,抑制蛋白酶体可刺激自噬活性.同时发现泛素的作用比先前想象更广泛,不仅具有标记蛋白酶体降解蛋白质这一"经典作用",还涉及自噬-溶酶体途径降解底物泛素化,是这些主要降解途径的共同标签.这些降解系统分享某些底物和调节分子,显示协同作用,在某些背景下,显示补偿功能.降解系统之间的协同和补偿作用在许多细胞过程中显得至关重要.因此这些降解系统异常或联系失常不仅导致细胞功能的异常,而且也与多种重要疾病的发生和发展密切相关.对这些降解途径功能及其联系的深入了解可拓展人们对这些降解途径的认识,有助于对多种细胞分解代谢过程的深入理解,也有助于相关新药的研发.

泛素-蛋白酶体途径、代谢异常与2型糖尿病及其血管并发症

泛素蛋白酶体途径是依赖ATP胞浆内非溶酶体高度选择性蛋白质降解的主要途径。它涉及DNA的修复、蛋白折叠的质量控制、细胞周期的调控、凋亡、增殖、炎症、信号传导及转录活性的调节等。其成分的改变将引起蛋白降解异常，导致细胞功能紊乱。现已证明，2型糖尿病及其并发症与泛素蛋白酶体系统成分的缺陷或功能异常有关。

泛素一蛋白酶体系统在血液肿瘤中的研究进展

泛素-蛋白酶体系统是真核细胞内重要的蛋白质质控系统，主要降解细胞内80%-90%泛素化的蛋白质，并调节炎症、细胞增生与分化、信号转导、细胞周期进程、转录调控、抗原提呈、免疫应答、细胞凋亡和DNA修复等各种细胞生物学功能。当泛素-蛋白酶体系统对靶蛋白的降解功能失常时，可以导致血液肿瘤的发生。研究泛素-蛋白酶体系统异常的特异性关键蛋白，将有可能发现血液系统肿瘤的新的诊断标志，为临床治疗提供新的分子靶点。

遍在蛋白-蛋白连接酶对骨形态发生蛋白/Smad通路的调节

Smad通路是转化生长因子(TGF)-β超家族包括骨形态发生蛋白(BMP)信号转导的经典通路。Smad复合物的积聚导致其基因转录的过度活化,因此Smad的降解对Smad通路的调控至关重要。遍在蛋白-蛋白水解酶复合体通路降解Smad,对调控TGF-β信号转导发挥重要的调节作用。遍在蛋白-蛋白连接酶(Smurf)作为这一系统的核心,参与调控BMP和TGF-β两个家族的分子信号转导过程。本文就TGF-β/Smad通路、遍在蛋白酶体途径、遍在蛋白-蛋白连接酶Smurf家族及其结构、遍在蛋白-蛋白连接酶Smurf-1对Smad信号通路的调节等研究进展作一综述。

靶向蛋白降解技术研究进展与展望

靶向蛋白降解技术(TPD)通过调动细胞内固有的两大蛋白降解机制——泛素-蛋白酶体系统(UPS)或溶酶体途径下调致病靶蛋白,有望克服传统抑制剂的局限性,挑战“难成药”靶点,为药物开发提供新的靶向治疗手段。重点关注多种有前景的靶向蛋白降解技术,包括蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)、分子胶、溶酶体靶向嵌合体(LYTAC)、自噬体绑定化合物(ATTEC)、自噬靶向嵌合体AUTAC和AUTOTAC,分析代表性的案例及其潜在的应用与挑战。

缺血性中风病急性期泛素融合降解蛋白的临床意义

在脑缺血发生的急性期,缺血、缺氧的程度越严重,神经元细胞死亡越多,细胞内重要非溶酶体蛋白水解途径泛素-蛋白酶体系统(UPS)功能受损越严重,泛素融合降解蛋白(UFD1)是UPS的重要组成部分,其作为与神经细胞凋亡相关的生物学指标则表现的相关性就越强,UFD1可能与缺血性中风病急性期神经功能缺损程度及证候程度、证候变化密切相关。在缺血性中风病急性期动态监测血清UFD1变化时同步利用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)、缺血性中风证候评价量表进行中风病疾病、证候疗效动态评价,探讨生物学指标UFD1血清水平与NIHSS评分、证候评分的相关性,即可明确UFD1在中风病急性期中"病证"疗效评价中的价值。

内质网相关蛋白的降解及其机制

内质网相关蛋白降解(ER-associated protein degradation,或ER-associateddegradation,ERAD)是真核细胞蛋白质质量控制的重要途径,它承担着对错误折叠蛋白的鉴别、分检和降解,清除无功能蛋白在细胞内的积累。ERAD过程包括错误折叠蛋白质的识别、蛋白质从ER向细胞基质逆向转运和蛋白质在细胞基质中的降解三个步骤。ERAD与人类的某些疾病密切相关,有些病毒能巧妙利用ERAD逃遁宿主免疫监控和攻击。

神经调节素受体降解蛋白1的研究进展

泛素化是体内蛋白质降解的重要方式。泛素连接酶是泛素化过程中的关键酶。神经调节素受体降解蛋白1(Nrdp1)是一种新的泛素连接酶,具有泛素连接酶活性,Nrdp1可以通过泛素化降解或激活底物分子来发挥生物学功能。近年来发现Nrdp1通过降解Erb B3调节细胞增殖,与凋亡抑制蛋白相互作用介导细胞凋亡,通过泛素化降解髓样分化因子和激活干扰素调节因子抵抗炎症反应,且研究发现Nrdp1与肿瘤、中枢神经系统疾病、造血系统疾病和心血管系统疾病等的发生、发展密切相关。

泛素-蛋白酶体系统与自身免疫病

泛素一蛋白酶体系统（ubiquitin—proteasomesystem，UPS）是一种存在于真核细胞内三磷酸腺苷（ATP）依赖的高选择性蛋白质降解体系，具有清除衰老、损伤以及错误折叠蛋白质的功能。它参与调节炎症、免疫应答、细胞周期、信号转导等多种重要生物学功能。其异常可引起细胞内稳态失调，导致肿瘤、神经变性疾病、心血管疾病、肾病等多类疾病。

由泛素-蛋白酶体系统调控的Akt酶降解对于神经元极性是必需的

已有研究发现，蛋白激酶Akt和糖原合成激酶-3β（GSK-3β）的不对称性分布对于神经元极性的形成和维持起到关键的作用，但是它们在局部被调节的机制并不很清楚。中科院上海生命科学研究院神经科学研究所王以政研究组，在免疫荧光化学和激光激活的GFP融合的Akt蛋白实验中，发现由泛素-蛋白酶体系统（UPS）调控的Akt不稳定性对于神经元极性的形成是必需的。

泛素-蛋白酶体系统在CD137信号介导的动脉粥样硬化中的作用

泛素一蛋白酶体系统（ubiqutin proteasome system，UPS）是指泛素在相关酶的催化作用下结合到底物蛋白，然后通过26S蛋白酶体将泛素标记的底物蛋白降解的过程，该过程是真核细胞内非溶酶体依赖的蛋白质降解途径之一。

E3泛素连接酶Smurf家族在骨形态发生蛋白和转化生长因子信号转导中的作用

泛素-蛋白酶体降解系统广泛存在于各种真核细胞中,参与调控细胞多种生理进程.作为该系统中行使调控降解功能的核心成员,E3泛素连接酶的重要作用已经越来越引起人们的重视.BMP和TGF-β是骨组织中调控成骨细胞和软骨细胞增殖、分化和凋亡的关键分子,通过不同的信号通路体系调控骨生理代谢,参与骨组织的多种生理进程.最近的研究表明,泛素-蛋白酶体降解系统在骨细胞和骨组织中具有十分重要的作用,E3泛素连接酶Smurf作为这一系统的核心,参与调控骨组织中BMP和TGF-β两个家族的分子信号转导过程.在前期成果的基础上,结合最新的研究进展,系统阐述了骨组织中E3泛素连接酶的发现,及其调控BMP和TGF-β信号通路的机制以及其对成骨细胞和软骨细胞增殖和分化的影响.