遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征患者一级亲属接受基因筛查的现状及影响因素研究

背景与目的:携带BRCA1/2基因胚系突变的女性终生罹患卵巢癌、乳腺癌和其他癌症的风险增加,早期识别此部分高风险人群,并采取针对性的风险管理方案对降低癌症的发病率和死亡率非常重要,本研究旨在分析携带BRCA1/2基因胚系突变的遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征(hereditary breast-ovarian cancer syndrome,HBOC)患者一级亲属接受基因筛查的现状及影响因素。方法:采用便利抽样法选取2021年2月—2022年4月在复旦大学附属妇产科医院就诊的72例已确诊BRCA1/2基因胚系突变的HBOC女性患者及其316名一级亲属,采用问卷调查法了解HBOC患者一级亲属是否接受基因筛查的现状;并采用logistic回归分析相关的影响因素。结果:在72例HBOC女性患者中,93.1%(n=67)将基因筛查结果传达给了她们的一级亲属。在18岁以上的一级亲属中,32.3%(n=102)决定进行基因筛查和遗传风险管理。Logistic回归分析显示,患者疾病类型、卵巢癌国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)分期、受教育程度、一级亲属性别、受教育程度及患者与亲属的情感亲密度是一级亲属是否愿意接受基因筛查和遗传风险管理的显著影响因素(P<0.05)。结论:HBOC患者一级亲属接受基因筛查的现状不容乐观。鉴于乳腺癌患者、文化程度较低的患者,男性亲属、文化程度较低的亲属及与患者情感亲密度较低的亲属接受基因筛查的概率较低,我们应采取针对性的干预措施提高这部分亲属的自我基因筛查行为。

遗传性乳腺卵巢癌的易感基因BRCA1、BRCA2研究进展

遗传性乳腺卵巢癌易感基因BRCA1,BRCA2均为经典的抑癌基因 ,其产物对细胞生长增殖起负调控作用 ,其结构和功能的异常是细胞恶变的一种重要原因。近年来的研究表明BRCA1、BRCA2等乳腺卵巢癌易感基因在遗传性乳腺卵巢癌综合征发生的过程中起重要的作用。对这些基因的深入研究将对遗传性乳腺卵巢癌综合征的发生机制的阐明、早期诊断及治疗有着重要的理论意义和实际应用价值。本文就遗传性乳腺卵巢癌易感基因的研究进展情况作一综述。

基于罕见家系探讨遗传咨询与预防性手术在遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征中的实施要点

目的分析典型遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征(HBOCS)的临床病理特征及家族遗传特点,探讨遗传咨询及预防性手术的具体实施及意义。方法以2017年12月至2020年12月中国医学科学院肿瘤医院诊治的HBOCS姐妹4例患者为研究对象,对其进行乳腺癌易感基因(BRCA)检测及遗传咨询,追溯家族史并绘制家系图。结果研究对象家系中三代共7例患者分别患乳腺癌、卵巢癌及输卵管癌(Ⅰ2、Ⅱ4、Ⅱ8、Ⅲ7、Ⅲ10、Ⅲ11、Ⅲ12),其中1例(Ⅲ7)先后患乳腺癌和卵巢癌。第一代患者(Ⅰ2)患癌年龄为60岁,第二代(Ⅱ4、Ⅱ8)患癌年龄均为55岁,第三代(Ⅲ7、Ⅲ10、Ⅲ11、Ⅲ12)患癌年龄为42~50岁。HBOCS家系同代4例患者于肿瘤医院治疗,基因检测均发现胚系BRCA1突变。2例已经患卵巢癌(Ⅲ10、Ⅲ12);1例实施预防性全子宫双附件切除时发现输卵管癌(Ⅲ11),补充分期术后发现盆腔淋巴结转移;另有1例未患癌者接受预防性双侧输卵管切除术(Ⅲ15)。结论HBOCS家系较为罕见,符合患者患癌逐代年轻化特点。重视卵巢癌患者的遗传咨询,及时发现HBOCS家系行基因检测及预防性手术非常关键。

74例上皮性卵巢癌患者BRCA基因突变状况及临床意义分析

目的:统计上皮性卵巢癌(EOC)患者的胚系乳腺癌易感基因(BRCA)致病突变情况,分析其与临床病理特征的关系。方法:收集2017年1月—2020年1月在天津市中心妇产科医院诊治的EOC患者的胚系BRCA基因检测情况,并对BRCA基因致病突变与患者临床病理资料进行分析。结果:74例EOC患者中BRCA1突变18例(24.3%),BRCA2突变7例(9.5%),主要突变方式包括框移突变15例,无义突变5例,突变主要集中在外显子编码区(CDS9和CDS10)。BRCA基因突变组和BRCA基因野生组患者的临床分期、组织病理学类型、淋巴结转移、血清CA-125水平、恶性肿瘤家族史进行比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。BRCA基因突变组患者无复发生存期(RFS)长于BRCA基因野生组,差异有统计学意义(Z=-1.931,P=0.027);2组患者遗传性乳腺癌卵巢癌综合征家族史(HBOC家族史)率比较差异有统计学意义(χ^(2)=4.059,P=0.044)。结论:有HBOC家族史的EOC患者的家系女性成员进行BRCA基因检测是筛查卵巢癌高危患者的有效手段。

应用第2代测序技术检测遗传性乳腺癌-卵巢上皮性癌综合征再发子宫浆液性腺癌患者的BRCA1、BRCA2基因突变

卵巢上皮性癌（卵巢癌）是严重危害妇女健康的主要恶性肿瘤之一，病死率高居妇科恶性肿瘤之首。在所有的卵巢癌患者中，高达10%-15%者为遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征（hereditary breast/ovarian cancer syndrome ，HBOC）患者。目前已知，HBOC与BRCA1或BRCA2基因的种系突变有关。子宫乳头状浆液性癌（uterine papillary serous carcinoma，UPSC）是1种独特的子宫内膜癌，恶性程度高，生物学行为与卵巢浆液性癌较为相似。UPSC在所有子宫内膜癌中所占比例不到10%，但超过50%的复发及死亡的子宫内膜癌患者为UPSC。已有研究表明，UPSC患者中BRCA1、2基因突变携带率极高。本研究中的2例患者为同胞姐妹，姐姐患卵巢浆液性囊腺癌，妹妹先后患乳腺癌、UPSC；本研究应用第2代测序（next generation sequencing， NGS）技术检测患者BRCA1、2基因全外显子突变情况，姐妹的BRCA1基因第20外显子均携带HBOC高风险错义突变p.A1752P；此外，采用常规Sanger测序技术检测到乳腺癌＋UPSC患者之女也携带该突变。现将结果报道如下。

遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征中BRCA1/2的表达

目的检测BRCA1/2在遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征(HBOC)患者所患卵巢癌和散发性卵巢癌组织中蛋白表达的差异,探讨其在HBOC患者卵巢癌发病中的意义。方法收集我院妇科2001年1月至2010年10月HBOC患者卵巢癌40例和散发性卵巢癌20例(对照组)的石蜡组织标本,行免疫组化检测BRCA蛋白的表达;收集2011年1月-2013年12月HBOC卵巢癌11例和同期散发性卵巢癌10例(对照组)的新鲜标本,行Western Blot检测BRCA蛋白的表达。结果免疫组化结果显示HBOC组BRCA2蛋白阳性产物OD值(0.64±0.013)明显高于对照组(0.24±0.002,<0.05)。Western blot结果显示HBOC组BRCA2蛋白OD值(0.68±0.02)明显高于对照组(0.26±0.01,<0.05)。但是,对于BRCA1没有明显区别。结论 BRCA2蛋白在HBOC患者卵巢癌组织过表达提示BRCA2可能与HBOC的发病相关。

乳腺癌易感基因BRCA1/BRCA2突变的植入前遗传学诊断研究进展

植入前遗传学诊断(PGD)是阻断遗传性疾病垂直传播的一种稳定而有效的孕前检查技术。近年来,随着这一技术的广泛应用,PGD指征正逐步扩展到遗传性癌症相关基因的植入前基因筛查。人类乳腺癌易感基因(BRCA1/2)是目前已知的乳腺癌高外显率易感基因,且BRCA1/2基因突变与家族性乳腺癌发病关系最为密切。目前,针对遗传性乳腺癌的个性化PGD已经证实可行。该综述回顾了乳腺癌易感基因植入前遗传学诊断技术的研究进展,为临床实践植入前遗传学诊断方案制定提供一定的思路。

2017 ACOG《遗传性乳腺癌卵巢癌综合征》指南解读(卵巢癌篇)

遗传性乳腺癌卵巢癌综合征是一种遗传性癌症易感综合征，其特征在于家族中多个成员罹患乳腺癌和（或）卵巢癌。2017年9月，美国妇产科医师学会（ACOG）更新第182号意见，即《遗传性乳腺癌卵巢癌综合征》，该指南详述了与遗传性乳腺癌卵巢癌综合征相关的基因突变（主要为BRCAl和BRCA2）以及降低风险的措施，并作出了推荐意见。

遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征与散发性卵巢癌患者BRCA基因致病性突变表型的差异

目的探讨BRCA基因致病性突变表型在遗传性乳腺癌-卵巢上皮性癌(卵巢癌;HBOC)综合征与散发性卵巢癌(SOC)患者中的差异。方法本研究为探索性研究,纳入标准是2018年11月至2019年12月山西省肿瘤医院收治的284例未经选择(指连续性病例)的卵巢癌患者,行高通量DNA测序,测序范围包括BRCA1和BRCA2基因全编码区、外显子-内含子连接区、非翻译区、启动子区。收集BRCA基因致病性突变的卵巢癌患者,进行突变位点分析,比较HBOC综合征与SOC患者BRCA基因致病性突变表型的差异。结果(1)284例卵巢癌患者中,BRCA基因致病性突变者77例,突变率为27.1%(77/284),其中BRCA1基因突变率为19.7%(56/284)、BRCA2基因突变率为6.7%(19/284)、BRCA1/2基因共同突变率为0.7%(2/284)。284例卵巢癌患者中,73例HBOC综合征患者的BRCA基因致病性突变率为43.8%(32/73),显著高于211例SOC患者的突变率[21.3%(45/211);χ^(2)=13.905,P<0.01];其中,BRCA1基因突变率HBOC综合征患者高于SOC患者[分别为87.5%(28/32)、62.2%(28/45)],BRCA2基因突变率HBOC综合征患者低于SOC患者[分别为6.2%(2/32)、37.8%(17/45)],分别比较,差异均有统计学意义(P均<0.05)。77例BRCA基因致病性突变患者中,75例患者为1个位点突变,2例为多个位点突变(包括1例同时2个位点突变、1例同时3个位点突变),共有突变位点80个,突变类型以移码突变(55.0%,44/80)和无义突变(31.2%,25/80)为主。(2)73例HBOC综合征患者中,存在BRCA基因致病性突变者32例,其中突变发生于BRCA1基因者28例,主要位于BRCA1基因外显子11和24(分别为9、7例);而突变发生于BRCA2基因者仅2例,均位于BRCA2基因外显子11;另有2例为多个位点突变。211例SOC患者中,存在BRCA基因致病性突变者45例,其中突变发生于BRCA1基因者28例,主要位于BRCA1基因为外显子11和24(分别为15、2例);突变发生于BRCA2基因者17例,主要位于BRCA2基因外显子11(11例)。(3)本研究新发现BRCA基因致病性突变位点34个,其中位于BRCA1基因20个,包括1个位点位于内含子6,为301+1G>A,其余19个位点位于外显子,为283_286delCTTG、68_69delAG、132C>T、514_547+3del37、742delA、1126_1129delAATA、1196delA、1352_1364del、1465G>T、2171delC、2341G>T、3359_3363delTTAAT、4085_4086ins11、4161_4162delTC、4165_4166delAG、4258G>T、4338_4339del8insAGAA、4468G>T、4783delA;位于BRCA2基因14个,包括1个位点位于内含子7,为631+1G>A,其余13个位点位于外显子,为2648delT、2914A>T、2950_2951insG、4357+1G>A、5054C>T、5257A>T、5291_5292insTC、5913delT、3593delA、6091_6092insA、6135_6136delTT、7452delT、9097_9098insA。重复突变共有28例,均位于BRCA1基因,其中位点5470_5477del8重复6次,981_982delAT重复3次,这两个位点可能是卵巢癌患者的始祖突变。结论HBOC综合征患者的BRCA基因致病性突变率显著高于SOC患者;HBOC综合征患者的BRCA基因致病性突变位点好发于BRCA1基因外显子11和24,而SOC患者主要发生于BRCA1基因外显子11和24以及BRCA2基因外显子11。BRCA1∶5470_5477del8、BRCA1∶981_982delAT两个位点可能是中国卵巢癌患者的始祖突变,新发现的BRCA基因致病性突变位点34个,丰富了中国人群BRCA基因突变谱。

遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征患者乳腺超声影像及病理特征分析

目的探讨遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征(HBOC)患者乳腺超声影像及病理学特征。方法回顾性分析山西省肿瘤医院2012年1月至2021年4月收治的HBOC患者12例, 所有患者经术前穿刺或手术标本病理诊断证实为浸润性乳腺癌, 其中3例为乳腺癌和卵巢癌双原发。对患者的临床、乳腺超声影像及病理学资料进行分析总结。结果 HBOC超声影像表现为形态规则8例, 边界清楚9例, 无毛刺征10例, 无钙化10例, 后方回声增强10例;最大血流速度(0.21±0.09)m/s, 血管阻力指数0.72±0.17, 纵横比≤1者8例。12例HBOS患者中, 浸润性导管癌9例, 伴有髓样特征的乳腺癌3例;组织学分级:Ⅱ级7例, Ⅲ级5例;分子分型:Luminal B型2例, 人表皮生长因子受体2(HER2)型4例, 三阴性型6例。3例卵巢癌及乳腺癌双原发患者组织学类型均为高级别浆液性癌。结论 HBOC是一类具有特殊遗传学背景的肿瘤性疾病, 超声及病理表现具有一定的特征, 超声医师应提高对该病的认识, 注意询问病史及家族史, 降低误诊率, 提高诊断率。

卵巢遗传性疾病的防治进展与产前诊断

卵巢相关遗传性疾病及需要与单基因遗传病鉴别的疾病主要包括多囊卵巢综合征、卵巢早衰和遗传性卵巢肿瘤。多囊卵巢综合征是由于遗传因素与环境因素相互作用所致,需要与肾上腺皮质增生症鉴别。卵巢早衰近年来发病率有增加的趋势,发病原因尚不明确,遗传因素不容忽视。遗传性背景在卵巢恶性肿瘤发病中的影响也得到了重视,遗传性癌症综合征的早期诊断、管理及治疗有助于降低卵巢恶性肿瘤的死亡率。明确胚系遗传易感性基因有利于遗传性卵巢恶性肿瘤家族的诊断、产前诊断和管理。

乳腺癌1、2号基因突变与HBOCS患者生殖系统肿瘤发病风险的关系研究进展

遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征(HBOCS)是最常见的遗传性卵巢癌综合征。乳腺癌1号基因(BRCA1)、乳腺癌2号基因(BRCA2)突变与HBOCS的发生有关。存在BRCA1和BRCA2突变的HBOCS患者乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌的发病风险明显高于普通人群。

妇科肿瘤的遗传易感性研究进展

妇科恶性肿瘤严重威胁着女性的健康,近年来随着技术的发展,在影响妇科肿瘤发生、发展的诸多因素中,遗传易感性逐渐被重视。研究表明多达10%的肿瘤可归因于遗传基因突变,这种基因突变增强了个体对特定癌症的易感性。具有特定癌症风险的个体所面临的最大挑战是开发和普及更好的检测方法来及时发现高危人群。在这一领域,我国起步晚,发展较慢,基因筛查项目并未普及到现行妇科肿瘤的筛查项目行列。现就妇科遗传性肿瘤中最常见的遗传癌症综合征:遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征、林奇综合征以及多发性错构瘤综合征,从临床特征、基因及基因检测、预防与治疗等方面的现状及进展进行综述,以期增加人们对遗传癌症综合征的全面了解,重点强调高危人群均应行相关基因筛查,进而在发病前实施临床干预措施,使患者受益。

应用第2代测序技术检测高级别卵巢浆液性腺癌患者BRCA1／2基因的突变

卵巢上皮性癌（卵巢癌）是严重危害妇女健康的主要恶性肿瘤之一，其病死率高居妇科恶性肿瘤之首。在所有卵巢癌患者中，10％～15％为遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征（HBOC）患者。HBOC与BRCA1／2基因有关，在高级别卵巢浆液性腺癌患者中，高达16％～21％的患者存在BRCA1／2基因致病性突变。

绝经后卵巢囊肿的处理

卵巢囊肿在绝经后女性中十分常见，且多数患者无任何临床症状。绝经后卵巢囊肿的检出率约为5％～17％。卵巢囊肿样占位性改变既可能是一过性或卵巢良性疾病的表现，又可能是卵巢癌的早期表现，故临床医生需对绝经后存在卵巢囊肿的女性进行诊断及评估，并根据评估结果进行分流，对存在卵巢癌高危风险的女性进行手术干预。文章旨在对普通人群及卵巢癌高危人群绝经后卵巢囊肿的诊断、评估及分流处理进行阐述。