遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌综合征1个家系报道并文献复习

遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌(hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma,HLRCC)综合征临床罕见,是位于1q43区域的延胡索酸水化酶(fumarate hydratase,FH)基因胚系变异导致的常染色显性遗传且不完全性外显的肿瘤易感综合征,主要表现为皮肤平滑肌瘤、子宫平滑肌瘤、肾细胞癌,常呈家族聚集性[1]。

遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌综合征研究进展

遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌(HLRCC)综合征是由延胡索酸水化酶(FH)基因缺陷引发的一种罕见遗传性疾病,携带FH胚系突变的群体患皮肤平滑肌瘤、肾细胞癌和女性子宫肌瘤的风险增加。由于该疾病不完全外显,漏诊时常发生,目前尚无准确的发病率报道。药物及手术治疗是皮肤平滑肌瘤和子宫肌瘤的常见疗法,而HLRCC相关肾癌的治疗方法尚存争议,及时的手术干预有助于减少转移事件的发生。建议采取以临床症状为核心的系统诊断方法,辅助以病理分析、基因检测,对患病家族中的年轻个体尽早进行基因检测及定期筛查。

皮肤平滑肌瘤免疫组化2-琥珀酸半胱氨酸(2SC)和延胡索酸水化酶(FH)染色有助于HLRCC(遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌综合征)的诊断

遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌综合征（HLRCC）系因延胡索酸酶（FH）基因发生胚系突变，使患者发生皮肤平滑肌瘤、子宫肌瘤和肾细胞癌（RCC）的风险增加。HLRCC相关性。肾肿瘤具有临床侵袭性，患者可从监测和早期检测中获益。与HLRCC相关的皮肤平滑肌瘤具有肿瘤发生早且为多发性等典型特征。已知RCC和子宫肌瘤的某些形态学特征，如核周空晕包绕大的嗜酸性巨核仁及胞质内嗜酸性包涵体与FH突变有关。同时RCC和子宫肌瘤免疫组化2SC和FH表达也被很好的证明与FH相关基因突变状态有关。为了解皮肤平滑肌瘤的形态学和免疫组化特征是否有预测FH基因突变的作用，作者进行了研究。

遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征1例并文献复习

报道1例遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征患者的临床资料,并进行文献复习。

以多发性子宫肌瘤首诊的遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征一例并文献复习

遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌(hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma,HLRCC)综合征是一种罕见的延胡索酸水合酶(fumarase hydratase,FH)基因胚系突变遗传性疾病,其早期主要临床表现为多发性子宫肌瘤和皮肤平滑肌瘤。HLRCC综合征相关性肾脏恶性肿瘤的发生通常较晚,是影响患者预后的主要因素。因此,HLRCC综合征的早诊断及相关性肾细胞癌的早预防对HLRCC综合征患者的预后至关重要。目前HLRCC综合征的诊断主要依靠典型的临床表现及病理免疫组织化学检查,确诊手段为FH基因检测。报告1例以多发性子宫肌瘤为首要症状的HLRCC综合征患者,子宫切除术后病理检查示肌瘤细胞FH免疫组织化学检查呈阴性。超声检查示左肾2.9 cm×2.6 cm×2.8 cm占位。手术切除左肾占位后行病理检查提示为肾细胞癌,肿瘤细胞免疫组织化学检查示FH阴性、2-琥珀酸半胱氨酸(2-succinylcysteine,2SC)阳性。FH基因检测确诊HLRCC综合征。患者术后随访6个月无复发。同时回顾HLRCC综合征相关文献,旨在加深临床医生对HLRCC综合征的认识,尽早干预病程发展,改善患者预后。

一个遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌综合征家系的表型和FH基因变异分析

目的对一个中国遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌(hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma,HLRCC)综合征家系进行临床和遗传学分析,为临床诊断提供依据。方法应用全外显子组测序进行变异筛选,发现FH基因可疑变异后应用Sanger测序技术对变异位点验证,结合临床表现和组织病理学检测对该家系综合分析。结果该家系符合HLRCC综合征的临床诊断标准。全外显子组测序结果提示先证者FH基因存在c.1490T>C(p.F497S)的杂合错义变异,Sanger测序技术与全外显子测序结果一致。先证者母亲、女儿和儿子均存在c.1490T>C(p.F497S)杂合变异。根据美国医学遗传学和基因组学学会遗传变异分类标准与指南,c.1490T>C(p.F497S)(PM2+PP1-M+PP3+PP4)变异性质为可能致病性变异,检索文献发现,该变异为未经报道的新变异。结论FH基因c.1490T>C(p.F497S)错义变异可能是HLRCC综合征家系的致病原因,为HLRCC综合征基因诊断和遗传咨询提供了依据。

遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征合并肾上腺皮质癌一例

1临床资料患者女，23岁。1年前在外院行“子宫多发平滑肌瘤切除术”，术顺，术后半年无明显诱因出现颜面浮肿，伴满月脸、水牛背，伴脸部皮肤痤疮、颈部黑棘皮，近半年体重增加8k，无皮肤紫纹、瘀斑，无头疼、心悸等其他不适。发病以来，精神一般，食欲尚可，睡眠尚可，大小便正常。实验室检查：血皮质醇20．2μg／D1（正常3．7～19．4gg／D1）、尿皮质醇898．5μg／24h（正常4．3～176μg／24h）。

遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征(HLRCC)的诊疗进展

富马酸水合酶(fumarate hydratase,FH)基因突变会造成常染色体显性遗传性综合征,即遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌(HLRCC),疾病特点是皮肤、子宫会出现平滑肌瘤的症状(这两种症状可能只出现一种,也可能是两种同时出现),还有表现为肾细胞癌[1]。在人类中,FH由富马酸水合酶基因(FH)编码,位于1号染色体的q臂上。人类FH基因突变可导致2种不同的疾病:①富马酸水合酶缺乏,按照常染色体隐性遗传;②作为遗传性肿瘤综合征的一种,肾细胞癌(HLRCC)以及遗传性平滑肌瘤病通常会依照常染色体显性遗传的形式发生[2]。

遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征相关性肾癌的临床特征分析:一项全国多中心回顾性研究

目的探讨我国遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征相关性肾癌(HLRCC-RCC)患者的临床特征以及系统治疗的有效性。方法去回顾性分析2008年1月至2021年12月在国内15家医疗中心基因诊断明确有FH胚系突变的119例HLRCC-RCC患者的临床资料。男73例,女46例;中位年龄38(13,74)岁;中位肿瘤直径6.5(1.0,20.5)cm。I~Ⅱ期38例(31.9%),Ⅲ~V期81例(68.1%)。本组119例中11例同时表现为皮肤平滑肌瘤,46例女性HLRCC-RCC患者中44例有子宫肌瘤病史。总结患者的病理特点、治疗方法,以及患者预后生存情况。结果本研究119例中,共86例患者接受手术治疗,其中根治性肾切除术70例,肾部分切除术5例,减瘤性肾切除术11例;其余33例初诊转移患者行肾穿刺活检术。基因检测结果显示119例均存在FH基因胚系突变,其中94例FH基因点突变,18例FH基因插人/缺失突变,4例FH基因剪接突变,2例FH基因大片段缺失,1例FH基因拷贝数变异。免疫组化染色结果显示113例患者2-SC强阳性,FH阴性。本组共102例患者接受系统治疗,包括44例初诊转移患者和58例术后转移患者。其中酪氨酸激酶抑制剂(TKI)联合免疫检查点抑制剂(ICI)治疗组33例,贝伐单抗联合厄洛替尼治疗组8例,TKI单药治疗组61例。所有患者均获得随访,中位随访时间17(3,82)个月。生存分析结果显示TKI联合ICI治疗组中位PFS为18(5,38)个月,中位OS未达到;贝伐单抗联合厄洛替尼治疗组中位PFS为12(5,14)个月,中位OS为30(10,32)个月;TKI单药治疗组中位PFS为10(364)个月,中位OS为44(10,74)个月。TKI联合ICI治疗组的PFS(P=0.009)和OS(P=0.006)均优于贝伐单抗联合厄洛替尼治疗组;TKI联合ICI治疗组的PFS(P=0.003)和OS(P=0.028)均优于TKI单药治疗组。结论HLRCC-RCC罕见,具有家系遗传特性,恶性程度高,预后不佳,易出现转移。免疫组化染色2-SC强阳性及FH阴性可为临床诊断提供重要依据,基因检测显示FH基因胚系突变可明确诊断。初步研究结果证实TKI联合ICI治疗转移性HLRCC-RCC的临床效果较好,但有待大样本多中心随机对照临床研究进一步验证。

遗传性平滑肌瘤病肾癌中肾上腺结节性增生的相关研究

遗传性平滑肌瘤病肾癌（HLRCC）是一种罕见的常染色体显性遗传性癌症综合征，以皮肤平滑肌瘤、子宫肌瘤、侵袭性乳头状肾细胞癌（RCC）为特征。HLRcC中的肾细胞癌侵袭性较强，病变经常表现为较晚期或并发转移。作者发现有些HLRCC患者有非典型肾上腺结节，为进一步评估这些肾上腺结节是否与HLRCC相关，作者对1990年至2010年期间的255例HLRCC患者进行了研究，所有患者接受了全面的临床和基因评估。

延胡索酸水合酶缺陷型子宫平滑肌瘤临床病理和分子遗传学特征

目的探讨延胡索酸水合酶(FH)缺陷型子宫平滑肌瘤的临床病理特征、分子遗传学特点及术后复发的关联因素。方法应用免疫组化技术检测郑州大学第三附属医院2020年7月至2022年7月诊断为“伴有奇异核的子宫平滑肌瘤”中FH的表达,筛选出29例FH免疫组化完全阴性表达的病例;应用聚合酶链反应(PCR)及测序技术对其进行FH基因突变检测,共4例发生FH突变,符合FH缺陷型子宫平滑肌瘤。同时对国内外报道的FH缺陷型子宫肌瘤病例进行文献回顾,纳入临床资料完整并有随访数据的病例共62例,总结其术后复发的关联因素。结果发病者年龄为(36.00±4.00)岁,以多发的子宫肌瘤伴有异常子宫出血为最常见症状。肿瘤切面灰白、灰黄色,大部分区域质软。肿瘤细胞具有轻-重度不典型性,缺乏活跃的核分裂像,可见薄壁鹿角状血管,散在奇异形核及多核细胞,细胞核增大,突出的嗜酸性大核仁及核周空晕。免疫组化结果:肿瘤细胞FH表达缺失。本院病例分子遗传学检测结果:1例示4号外显子发生了胚系突变c.395T>G,c.396A>G(体+胚);1例示10号外显子的c.1475T>A错义突变(因无法获得患者的外周血标本,所以无法明确该突变是否为胚系突变);1例FH基因发生体系和胚系c.132+1 G>A突变;另1例示胚系c.191dupA(P.Asn64Lysfs*2)疑似致病变异。年龄<43岁、有家族肿瘤史、肿瘤直径<5 cm、手术方式为单纯子宫肌瘤剥除术的患者肿瘤复发率高(P<0.05)。结论FH缺陷型子宫平滑肌瘤具有其独特的形态学及免疫组化特点,联合检测有助于遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征的筛查,但确诊还需要进行FH基因检测。

延胡索酸水合酶缺陷型子宫平滑肌瘤7例临床病理分析

延胡索酸水合酶(fumarate hydratase,FH)缺陷型平滑肌瘤是平滑肌来源的良性肿瘤,较为罕见,组织学表现出独特的形态,但国内研究报道较少^([1])。本研究报道7例并结合相关文献分析其临床及病理特征,意在提高临床和病理医师对该病的认识,对发现遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌综合征(hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma,HLRCC)有重要意义。

延胡索酸水化酶缺陷型子宫平滑肌瘤6例临床病理观察

目的探讨延胡索酸水化酶(FH)缺陷型子宫平滑肌瘤的临床病理学特征、诊断要点、鉴别诊断及其预后。方法收集6例FH缺陷型子宫平滑肌瘤的临床资料、病理学特征及免疫表型结果,并复习相关文献。结果6例患者均为青年女性,年龄范围31~39岁,中位年龄37岁,其中3例为子宫肌壁间多发性平滑肌瘤。肿瘤均位于子宫肌壁间,呈结节状、边界清,镜下见肿瘤细胞伴轻度不典型性,可见明显的嗜酸性核仁及核周空晕、胞质呈嗜酸性,可见纤维丝样胞质、间质见多量鹿角状血管。免疫表型:肿瘤细胞不表达FH。结论FH缺陷型子宫平滑肌瘤较少见,但组织学形态多样,需要结合患者病史及免疫组化结果做出诊断,并进一步进行FH基因检测。

延胡索酸水合酶缺失型子宫平滑肌瘤3例临床病理和分子遗传学分析

目的探讨延胡索酸水合酶(fumarate hydratase,FH)缺失型子宫平滑肌瘤的临床病理学特点和分子遗传学特征。方法收集3例FH缺失型子宫平滑肌瘤,观察其形态学、FH蛋白表达以及患者预后,对其中的2例进行遗传学检测(二代测序和FH基因全外显子测序各1例),并复习相关文献。结果3例患者年龄分别为26、28和44岁,均无遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌(hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma,HLRCC)综合征的典型临床表现。组织学上2例为非典型平滑肌肿瘤,1例为富于细胞性平滑肌瘤。3例均可见鹿角形血管和血管外皮瘤样结构、明显的嗜酸性核仁伴核仁周空晕以及胞质内圆形的嗜酸性玻璃样小球。2例富于细胞,2例可见奇异型核,1例可见肺泡样水肿,1例可见局灶坏死,2例可见核分裂象。免疫组化标记3例瘤细胞均显示FH完全表达缺失(周围的非肿瘤性平滑肌组织和间质血管阳性作为内对照)。对2例行分子遗传学检测均提示FH基因体细胞突变:1例示5号外显子的c.668_669delAA移码突变(二代测序),另1例示10号外显子的c.1724 T>C错义突变(全外显子测序)。2例获得长期随访,其中1例术后47个月复发。结论FH缺失型子宫平滑肌瘤具有其独特的形态学特点,遗传学上FH基因的体细胞突变较胚系突变多见。联合特征性的组织学表现及FH免疫组化标记可助于临床对HLRCC综合征的筛查,但确诊需要结合典型的临床表现以及FH基因的胚系突变检测。

延胡索酸水合酶缺陷型肾细胞癌32例临床病理和分子分析

延胡索酸水合酶缺陷型肾细胞癌属于罕见的、新近发现的与遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征相关的肿瘤实体。延胡索酸水合酶缺陷型肾细胞癌可表现出多种临床和病理学表现,但通常表现为局部进展和转移性疾病,预后较差。作者通过延胡索酸水合酶免疫组化和(或)延胡索酸水合酶突变分析确定32例延胡索酸水合酶缺陷型肾细胞癌,并对其临床和病理特征进行回顾性分析。

延胡索酸水合酶缺陷型子宫平滑肌瘤诊治的中国专家共识(2023年版年版)

延胡索酸水合酶(FH)缺陷型子宫平滑肌瘤是子宫平滑肌瘤的少见类型,与FH基因的胚系或体系突变有关,当其作为遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌(HLRCC)综合征伴随疾病发生时,发病年龄较小,肌瘤常表现为数量多、体积大,且肌瘤剔除术后复发率较高。FH免疫组化染色缺失与FH基因突变高度相关,基因检测是诊断FH缺陷型子宫平滑肌瘤的金标准。未生育患者首选子宫肌瘤剔除术,并推荐尽早完成生育,无生育需求者建议子宫切除术,术后密切随访。临床中需重视筛查HLRCC相关性肾细胞癌,以便尽早干预,改善预后。

FH缺陷型嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的临床病理和分子分析

高达40%的嗜铬细胞瘤(PCCs)和副神经节瘤(PGLs)属于遗传性肿瘤。富马酸水合酶(FH)的胚系突变/缺失导致遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征,其主要表现为FH缺陷型子宫/皮肤平滑肌瘤和肾细胞癌(RCCs),这些肿瘤的特征是FH的免疫组织化学(IHC)表达缺失和(或)2SC染色阳性。作者调查了FH缺陷型PCC/PGL的发生率、形态学和临床特征。

年轻女性子宫平滑肌瘤中FH和2SC表达情况回顾性研究

目的对西北妇女儿童医院病理科年轻女性子宫平滑肌瘤中延胡索酸水合酶(FH)和2-琥珀酸半胱氨酸(2SC)表达情况进行回顾性研究。方法收集西北妇女儿童医院2020-07—2022-07诊断子宫平滑肌瘤的45岁及以下病例,回顾性分析FH和2SC表达的情况及其病理学形态特点。结果共收集269例,其中,普通平滑肌瘤157例、富于细胞型平滑肌瘤58例、奇异型平滑肌瘤33例、核分裂活跃的平滑肌瘤21例。免疫组化染色结果显示24例(8.92%)患者具有FH表达缺失并伴2SC过度表达。富于细胞型和奇异型平滑肌瘤更易出现FH蛋白表达缺失。镜下形态显示鹿角样薄壁的血管;肿瘤细胞密度较高,呈栅栏状排列,局部伴水肿,呈肺水肿样外观;具有奇异型核,嗜酸性核仁明显,部分核仁周围可见空晕;胞质内嗜酸性小体较多见。随访24例患者均存活,其中13例在外院进行了FH基因检测(其余未检测):9例FH检测未突变,3例为FH基因体细胞突变,1例为FH基因胚系突变。结论年轻女性子宫平滑肌瘤,尤其是富于细胞型和奇异型平滑肌瘤进行FH和2SC联合免疫组化染色,有助于提高FH缺陷型平滑肌瘤的识别和对遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌综合征(HLRCC)的早期识别。

延胡索酸水合酶缺陷型肾癌12例诊治分析

目的总结并分析延胡索酸水合酶缺陷型肾细胞癌(FH-RCC)的临床资料,提高对其诊断、治疗及预后的认知。方法回顾性分析郑州大学第一附属医院2019年3月—2021年12月收治的12例FH-RCC患者的一般临床资料,总结分析患者的影像学、病理学、基因检测、手术治疗和辅助治疗、随访结果等信息。结果12例FH-RCC均经病理或基因检测确诊,1例并发子宫肌瘤,3例并发肾囊肿。4例子宫肌瘤家族史,2例肾癌家族史。4例影像学呈囊实性不规则密度影,增强幅度为25.8 Hu。7例行基因检测,2例发生胚系和体系突变、1例胚系突变、1例体系突变、3例未判断胚系或体系突变。9例接受肾根治手术治疗,平均手术时间3.8 h,平均出血量625 mL。10例患者行免疫治疗以及靶向药物等全身治疗,7例为手术联合术后辅助治疗,1例酪氨酸激酶抑制剂联合免疫检查点抑制剂治疗(TKI/ICI)具有良好效果。12例均获得随访资料,3例因肿瘤复发死亡、1例未见复发、8例见肿瘤影像学进展。结论FH-RCC是一种罕见且高度恶性的肾细胞癌分型,易发生转移。影像学可表现为囊实性占位,存在特征性FH免疫组化染色阴性,需基因检测确诊。TKI/ICI联合治疗方案有良好生存获益。

延胡索酸水合酶缺失型子宫平滑肌瘤的临床病理特征及意义(附2例报告)

目的探讨延胡索酸水合酶(fumarate hydratase,FH)缺失型子宫平滑肌瘤的病理特点及其临床意义。方法对2例FH缺失型子宫平滑肌瘤进行HE染色组织学观察,免疫组化EnVision法FH蛋白表达分析,并结合临床特征进行文献复习。结果患者,34和39岁,均为多发性子宫平滑肌瘤,长径2.0~7.0cm。组织学均表现为细胞非典型性,可见不规则鹿角状血管,局部间质水肿呈肺水肿样。非典型细胞表现为嗜酸性大核仁,核周空晕,胞质纤维丝样结构和嗜酸性小球,核分裂象1-2个/10HPF,均未见坏死。免疫组化显示FH表达完全缺失。术后分别随访1年余及3个月,均未见复发。结论FH缺失型子宫平滑肌瘤患者年龄较轻,常为多发性,肿瘤组织学表现多样,可出现鹿角状血管,肺泡型水肿、嗜酸性大核仁伴核周空晕,嗜酸性胞浆(横纹肌样),散在的奇异核,FH缺失表达具有诊断价值。部分患者同时有皮肤平滑肌瘤和遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌(hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma,HLRCC)。对HLRCC综合征的筛查有一定帮助,进一步确诊需要结合病史、组织形态学、免疫表达或分子遗传学的检测。