遗传性痉挛性截瘫5A型一个家系的临床表型及遗传学分析

目的探讨1个遗传性痉挛性截瘫5A型(SPG5A)家系的临床表型及遗传学特点。方法选取2022年8月15日在河南省儿童医院疑诊为遗传性痉挛性截瘫(HSP)的1个家系作为研究对象。收集该家系的临床资料,采集家系成员的外周血样,提取基因组DNA,进行家系全基因组测序(trio-WGS),对可疑致病性变异进行Sanger测序验证。结果该家系患儿为1岁男性,主要表现为小头畸形,颜面部、四肢远端及躯干背侧多毛,智力和运动发育落后,双下肢肌张力高,双侧膝腱反射亢进,病理征阳性;其父母及姐姐表型均未见明显异常。Trio-WGS检测发现患儿携带CYP7B1基因c.1250G>A(p.Arg417His)纯合变异,其母亲携带杂合变异,父亲和姐姐均为野生型,变异来源分析为8号染色体(chr8)母源单亲二倍体(UPD),Sanger测序与trio-WGS结果一致。既往未见chr8母源UPD导致SPG5A的报道。结论上述SPG5A患儿为复杂型HSP,chr8 CYP7B1基因c.1250G>A母源UPD可能是其遗传学病因。

遗传性痉挛性截瘫诊断策略

遗传性痉挛性截瘫(hereditary spastic paraplegia,HSP)是一组具有高度临床和遗传异质性的神经退行性疾病,以下肢进行性痉挛为最主要的临床特点。在临床实践中,如何对该疾病进行诊断和鉴别诊断,进一步在种类繁多的致病基因中进行HSP分型诊断,具有一定挑战性。随着基因检测技术不断发展,一方面诸多新致病基因得到克隆或重新定位,另一方面如何合理利用遗传分析辅助鉴别诊断和分型诊断,需进一步规范基因检测技术的应用策略。本文对HSP的临床特点、基因分型、诊断与鉴别诊断等进行综述。

遗传性痉挛性截瘫4型的临床、电生理和MRI研究

目的 研究遗传性痉挛性截瘫 4型 (SPG4 )的临床、电生理和MRI特点。方法 对来自 4个家系的 13例SPG4患者的临床、电生理及MRI资料进行分析。结果 13例患者中单纯型 4例 ,复杂型 9例。 2 0岁以前发病者 7例。所有患者均以缓慢进展的双下肢僵硬、行走困难起病 ,表现为双下肢痉挛无力 ,可合并智力下降 (3例 )、锥体外系症状 (2例 )、共济失调 (4例 )、肌肉萎缩 (1例 )、深、浅感觉减退 (4例和 2例 )和弓形足 (3例 )。各家系患者功能评分差异较大。肌电图、体感诱发电位检查各 3例和头颅MRI检查 2例均未见异常 ,胸髓MRI检查 2例均显示胸髓萎缩。结论 spastin基因突变既可导致单纯型SPG患者 ,也可导致复杂型SPG患者 ;

遗传性痉挛性截瘫7型临床特征及基因突变特点

目的:分析并总结遗传性痉挛性截瘫7型(HSP7)患者的临床表现及基因突变特点。方法:收集2例HSP7患者的临床资料,完善头核磁平扫检查,行共济失调量表及认知功能量表评分,提取患者及其直系亲属外周血DNA,全外显子测序进行基因检测,结合一代测序验证突变位点。结果:2例HSP7患者临床表现均有走路不稳,小脑性共济失调、下肢肌张力增高、肌力减退及轻度认知功能减退,头核磁平扫发现轻度小脑萎缩,基因检测发现2例患者痉挛性截瘫7基因(SPG7)存在复合杂合突变,病例1:c.1047dupC(p.Gly349fs),c.1904C>T(p.Ser635Leu);病例2:c.2771delG(p.Met757fs),c.1529C>T(p.Ala510Val),均为已报道致病突变,家系验证证实突变分别来自于患者的父母且存在基因型-表型共分离。结论:HSP7患者临床上可以表现有小脑性共济失调及认知功能减退,本研究的2例HSP7患者经基因检测证实为SPG7基因复合杂合突变所致。

表现为少年帕金森综合征的遗传性痉挛性截瘫11型1例报道

目的报道1例首发症状为少年帕金森综合征的遗传性痉挛性截瘫11型(SPG11)患儿。方法描述1例13岁发病的27岁男性患者的临床资料。结果患者首发为抖动、肢体僵硬,逐渐出现运动迟缓、行走困难,服用左旋多巴类药物有效。MRI示胼胝体萎缩和侧脑室周围白质脱髓鞘改变;肌电图示神经传导速度正常。基因检测提示SPG11基因存在两处杂合突变:c.5867-1G>C和c.3687-2A>G。家系分析显示突变分别来自父方和母方,为复合杂合突变。结论 SPG11可以帕金森综合征为首发表现,少年起病的帕金森综合征患儿有必要进行全面基因筛查。

一例遗传性痉挛性截瘫4型患者康复个案

遗传性痉挛性截瘫(hereditary spastic paraplegia,HSP)由Seeligmuller于1874年首先报道,是以双下肢进行性肌张力增高、肌力下降和剪刀步态为特征的综合征。临床表现以遗传性、进展性、痉挛性截瘫为主,症状多样。由于HSP发病率较低,加上其进展缓慢,诊断需借助基因检测,基因检测是目前确诊HSP的金标准。通过检测最常见的两种HSP相关基因SPAST和ATL1,也称SPG4和SPG3A,可以诊断50%以上的常染色体显性遗传单纯HSP[1]。由于HSP发病后呈进行性发展,早期功能障碍一般不严重,很多患者未引起足够重视,加上基层医疗机构对该病诊断技术和设备能力有限,导致很多患者未能及时就诊及确诊,康复介入个案较少,目前国内尚无关于HSP患者康复报告,现报告我院收治一例HSP4型患者的康复经过,对康复疗效进行分析总结,为HSP患者的临床康复提供经验。

遗传性痉挛性截瘫4型发病机制的研究进展

遗传性痉挛性截瘫(HSP)是一类具有显著临床和遗传异质性的神经退行性疾病,主要临床表现为缓慢进展的双下肢无力和痉挛性截瘫,其中以痉挛性截瘫4型(SPG4)最为常见。迄今,已发现78个HSP致病基因相关位点,59个致病基因被克隆。基因SPAST编码的微管切割蛋白(spastin)对于调节微管长度、数量和活力,以及对各种细胞器的发生、发展都具有重要意义。过去认为SPAST基因突变导致所编码的蛋白功能部分或全部丧失,是疾病发生的主要机制。目前认为,SPAST基因编码的2种异构体(M1、M87)可能存在获得性的突变蛋白的神经毒性作用,也是重要致病机制之一。该文就SPG4的发病机制进行综述。

中年男性,进行性行走困难--遗传性痉挛性截瘫7型二家系

本文报告2例由SPG7基因突变所致遗传性痉挛性截瘫7型(spastic paraplegia,SPG7)病例。2例患者均为中年男性,表现为成年起病的进行性加重的痉挛性步态、构音障碍及共济失调。此外,家系1先证者合并有二便功能障碍。家系2先证者还伴有癫痫发作,其辅助检查提示小脑轻度萎缩,并伴有部分感觉神经受损和肌肉的神经源性损害。全外显子测序提示二人均由SPG7复合杂合突变所致。目前,本病以对症支持治疗为主。通过对相关文献进行回顾,总结了本病的基因型和表型特点,以期进一步提高对该病的认识,并为临床诊治提供参考。

痉挛性截瘫并共济失调表型的家系基因分析

以该院门诊收治的5例具有痉挛性截瘫合并共济失调表型的家系先证者为研究对象,运用高通量测序芯片结合毛细管电泳技术对这些家系先证者进行致病基因动态突变检测。发现了一个家系先证者携带有ATXN3/MJD1基因CAG重复84次,其妹妹CAG重复82次,其父CAG重复73次,该家系拟诊为遗传性脊髓小脑共济失调3型(SCA3/MJD)家系,并具有明显的临床异质性及遗传早现现象。建议对于兼有痉挛性截瘫及小脑性共济失调表型的患者,特别是具有显性遗传家族史的患者,应进行SCA3致病基因的动态突变检测,同时对家系内表型正常的成员应仔细查体,以防漏诊。

薄胼胝体和“猞猁耳征”——遗传性痉挛性截瘫11型一家系报告

报道1例MRI影像表现为典型薄胼胝体(thin corpus callosum,TCC)和“猞猁耳征(ears-of-the-lynx sign)”的遗传性痉挛性截瘫11型(spastic paraplegia 11,SPG11)病例。患者为13岁男孩,主要表现走路不稳容易跌倒,症状逐渐加重伴双手书写不灵、学习能力下降1年;父母无血缘关系。患儿头颅MRI表现为胼胝体变薄,双侧脑室前角旁白质T2、Flair轴位对称性高信号,全外显子组测序检测到SPG11基因NM_025137:c.2073delT和c.257+5G>A两处杂合突变分别来自父母,先证者最终诊断为SPG11,并给予对症治疗。脑MRI影像表现TCC和“猞猁耳征”对诊断SPG11具有高度敏感性和特异性,对于有痉挛性截瘫表现的患者要考虑到SPG11的可能。

ALS2基因复合杂合变异致婴儿起病型上行性遗传性痉挛性截瘫一例并文献复习

目的分析婴儿起病型上行性遗传性痉挛性截瘫的临床及遗传学特征。方法回顾分析1例确诊为婴儿起病型上行性遗传性痉挛性截瘫患儿的临床资料,并复习相关文献。结果患儿,女,2岁1月龄,因"生后至今不能独走"就诊于苏州大学附属儿童医院康复科,主要表现为双下肢肌张力高,腱反射亢进,双侧Babinski征阳性,踝阵挛阳性。全外显子测序提示ALS2基因存在2处变异,c.1732T>C(p.Ser578Pro)和c.4832G>A(p.Arg1611Gln)复合杂合变异,前者来源于母亲,后者来源于父亲。两处变异均尚未被数据库收录。文献检索未见中文文献,英文文献报道ALS2基因变异所致婴儿起病型上行性遗传性痉挛性截瘫病例62例,其中生后即不能行走46例,2岁不能行走4例,大于4岁后不能行走7例;上肢受累52例;存在吞咽障碍36例;眼球运动障碍5例。结论ALS2基因杂合变异致婴儿起病型上行性遗传性痉挛性截瘫为早发性运动神经元退行性疾病,该病临床表型复杂,基因检测有助于该病诊断。

遗传性痉挛性截瘫35型临床表型及基因型分析

目的报道8例遗传性痉挛性截瘫35型(SPG35)患者,总结SPG35的临床及遗传学特点。方法对2006年9月至2021年6月就诊于上海交通大学附属第六人民医院和上海交通大学医学院附属瑞金医院的8例SPG35患者进行临床资料采集、体格检查、影像学检查、全外显子测序、一代测序和家系共分离验证,并进一步对该疾病的临床、遗传学和发病机制作一总结。结果8例先证者中7例为幼年起病,1例为成年起病,临床均表现为进行性加重的行走困难。其中2例临床表现为单纯型痉挛型截瘫,余6例不仅有运动系统功能的损害,还伴有认知功能障碍和吞咽困难等其他表型。基因检测共发现了13个脂肪酸2-羟化酶(FA2H)基因(NM24306)突变,其中6个为已知突变,7个为本文新报道突变。结论SPG35是一种常染色体隐形遗传的神经系统退行性疾病,其致病基因为FA2H基因,临床表现存在一定的异质性,基因型与表型相关性尚不十分明确。

孪生子患单纯型遗传性痉挛性截瘫的临床与卵型鉴定

目的研究孪生子患单纯型遗传性痉挛性截瘫(HSP)的临床特征与卵型鉴定。方法对一对患单纯型HSP孪生兄弟的临床特点和症状进行分析并跟踪随访,同时作孪生子卵型鉴定。结果(1)孪生子均缓慢起病,步态不稳,下肢笨拙,上下楼困难,逐渐发展为双下肢痉挛性不完全性截瘫;(2)下肢肌张力增高,肌力Ⅳ级,腱反射亢进,髌、踝阵挛阳性,Babinski征阳性,屈性病理反射阳性;(3)16个STR位点的等位基因均相同,提示为同卵双生。结论孪生子同患单纯型HSP的临床特点与一般HSP无异,作16个STR位点的PCR可快速、准确地鉴定孪生子的卵型。

运用高通量测序方法确定云南省2个家系及散发病例中的单纯型遗传性痉挛性截瘫的致病基因及发生模式

目的运用高通量测序方法在云南省的2个家系和散发病例人群中探讨单纯型遗传性痉挛性截瘫(HSP)的发生模式,以期筛选出病理候选基因,探讨其遗传发生模式。方法提取云南省2个家系和散发样本的全基因组DNA;从家系样品中选择3例外送进行全外显子高通量测序;依据筛选获得的候选突变基因,借助Sanger测序在剩余的家系样本和散发病例中进行验证,从而整合出这些样本的单纯型HSP疾病的遗传发生模式。结果借助全外显子高通量测序分析和Sanger测序技术,在2个家系和2例散发病例中验证筛选,获得了13个候选致病突变基因。携带突变基因的异同不但是家系成员和散发病例患单纯型HSP疾病的互作成因,也使得不同家系呈现出不同的遗传模式。结论结合高通量测序技术可以针对遗传性痉挛性截瘫这类疾病进行最大程度的广谱测序,从而获得有指导意义的突变基因,更好地确定疾病的家族遗传模式,最终作为后续疾病诊断和治疗的有效靶点服务于临床诊疗。

遗传性痉挛性截瘫31型一家系临床特征和REEP1基因突变分析

目的探讨遗传性痉挛性截瘫(HSP)SPG31型的临床特征及REEP1基因突变的致病机制。方法回顾性分析2018年9月华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科收治的一家系HSP SPG31型的临床资料和基因检测结果并进行文献复习。结果该HSP家系3代共6例成员携带REEP1基因杂合突变c. 425del(p.Gly142Valfs*81),该变异属未报道的新发强致病变异,患者临床表现轻重不等,主要表现双下肢无力、走路不稳及痉挛步态,先证者呈缓慢进行性加重。结论 HSP具有显著临床和遗传异质性,REEP1基因新的位点突变可能是引起该家系发病的原因,但确切结论尚需进一步验证。

近亲结婚一家系三例单纯型遗传性痉挛性截瘫

先证者（Ⅳ2）女，25岁，汉族。因“双下肢僵硬、行走困难5年”就诊入院。患者于入院前5年逐渐出现双下肢僵硬、无力、行走较困难，大小便正常。查体：神清，智力发育及语言均正常。颅神经检查正常，双上肢肌力5级。肌张力轻度增高，腱反射 ，双侧Hoffmann征阳性。双下肢肌力5级弱，肌张力明显增高，腱反射 ，踝阵挛阳性，双侧Babinski征阳性，无肌肉萎缩。共济检查正常，感觉系统检查正常。眼底检查：无异常。辅助检查：头颅及颈胸椎核磁共振检查正常，肌电图示双下肢失神经改变，血铜蓝蛋白及维生素B12浓度正常。

中国SPG11患者的临床与分子遗传学研究

遗传性痉挛性截瘫(hereditary spastic paraplegia,HSP)是一类主要由皮质脊髓束受损引起的罕见的神经系统遗传性疾病。HSP遗传方式多样,可以呈常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁遗传,某些病例呈线粒体遗传。目前HSP至少分为80余种亚型,SPG11是常染色体隐性遗传HSP中最常见的亚型,其致病基因为KIAA1840,编码spatacsin蛋白。国内已发现有52例SPG11患者,发病年龄4~24岁。其首发症状为走路不稳和/或智力障碍,临床表现包括智力障碍、括约肌功能障碍、视力下降、共济失调、弓形足、肌萎缩、眼肌麻痹及周围神经病等。除胼胝体变薄及脑室周围白质改变外,患者还可表现为大脑皮质萎缩、小脑萎缩、脑室扩大等。中国SPG11患者具有明显的临床及遗传异质性,其发病率并无明显的性别差异。在中国SPG11患者中共检测出KIAA1840基因致病突变37个,均可导致spatacsin蛋白截短突变,其中KIAA1840基因移码突变是最常见的突变类型。

SCA3/MJD与SPG4的弥散加权成像对比研究

目的:探讨弥散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI)在遗传性脊髓小脑型共济失调3型/马查多-约瑟夫病(hereditary spinocerebellar ataxia 3 and the Machado Joseph disease,SCA3/MJD)及遗传性痉挛性截瘫4型(hereditary spastic paraplegia 4,SPG4)的诊断及鉴别诊断中的价值。方法:对13例SPG4患者,30例SCA3/MJD及27名年龄匹配的健康志愿者进行DWI检查,经数据后处理获得了表观扩散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)值。将以上数据分组进行对比研究。结果:SCA3/MJD起病患者的ADC值在中央前回、内囊后肢、大脑脚、桥脑、小脑皮层及小脑白质区域较正常对照组升高。SCA3/MJD未起病患者的ADC值仅在小脑齿状核位置较正常对照组增高。SCA3/MJD起病患者仅在小脑皮层较SCA3/MJD未起病患者ADC值明显升高;SCA3/MJD起病患者的ADC值在内囊后肢、小脑皮层、小脑白质及桥脑较SPG4患者明显增高。在中央前回,SPG4患者的ADC值较正常对照组明显增高。结论:DWI对于SCA3/MJD与SPG4的鉴别诊断有一定的应用前景。