遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征1例并文献复习

报道1例遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征患者的临床资料,并进行文献复习。

遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征患者一级亲属接受基因筛查的现状及影响因素研究

背景与目的:携带BRCA1/2基因胚系突变的女性终生罹患卵巢癌、乳腺癌和其他癌症的风险增加,早期识别此部分高风险人群,并采取针对性的风险管理方案对降低癌症的发病率和死亡率非常重要,本研究旨在分析携带BRCA1/2基因胚系突变的遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征(hereditary breast-ovarian cancer syndrome,HBOC)患者一级亲属接受基因筛查的现状及影响因素。方法:采用便利抽样法选取2021年2月—2022年4月在复旦大学附属妇产科医院就诊的72例已确诊BRCA1/2基因胚系突变的HBOC女性患者及其316名一级亲属,采用问卷调查法了解HBOC患者一级亲属是否接受基因筛查的现状;并采用logistic回归分析相关的影响因素。结果:在72例HBOC女性患者中,93.1%(n=67)将基因筛查结果传达给了她们的一级亲属。在18岁以上的一级亲属中,32.3%(n=102)决定进行基因筛查和遗传风险管理。Logistic回归分析显示,患者疾病类型、卵巢癌国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)分期、受教育程度、一级亲属性别、受教育程度及患者与亲属的情感亲密度是一级亲属是否愿意接受基因筛查和遗传风险管理的显著影响因素(P<0.05)。结论:HBOC患者一级亲属接受基因筛查的现状不容乐观。鉴于乳腺癌患者、文化程度较低的患者,男性亲属、文化程度较低的亲属及与患者情感亲密度较低的亲属接受基因筛查的概率较低,我们应采取针对性的干预措施提高这部分亲属的自我基因筛查行为。

遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌综合征1个家系报道并文献复习

遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌(hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma,HLRCC)综合征临床罕见,是位于1q43区域的延胡索酸水化酶(fumarate hydratase,FH)基因胚系变异导致的常染色显性遗传且不完全性外显的肿瘤易感综合征,主要表现为皮肤平滑肌瘤、子宫平滑肌瘤、肾细胞癌,常呈家族聚集性[1]。

以多发性子宫肌瘤首诊的遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征一例并文献复习

遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌(hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma,HLRCC)综合征是一种罕见的延胡索酸水合酶(fumarase hydratase,FH)基因胚系突变遗传性疾病,其早期主要临床表现为多发性子宫肌瘤和皮肤平滑肌瘤。HLRCC综合征相关性肾脏恶性肿瘤的发生通常较晚,是影响患者预后的主要因素。因此,HLRCC综合征的早诊断及相关性肾细胞癌的早预防对HLRCC综合征患者的预后至关重要。目前HLRCC综合征的诊断主要依靠典型的临床表现及病理免疫组织化学检查,确诊手段为FH基因检测。报告1例以多发性子宫肌瘤为首要症状的HLRCC综合征患者,子宫切除术后病理检查示肌瘤细胞FH免疫组织化学检查呈阴性。超声检查示左肾2.9 cm×2.6 cm×2.8 cm占位。手术切除左肾占位后行病理检查提示为肾细胞癌,肿瘤细胞免疫组织化学检查示FH阴性、2-琥珀酸半胱氨酸(2-succinylcysteine,2SC)阳性。FH基因检测确诊HLRCC综合征。患者术后随访6个月无复发。同时回顾HLRCC综合征相关文献,旨在加深临床医生对HLRCC综合征的认识,尽早干预病程发展,改善患者预后。

遗传性肾癌综合征的外科治疗研究现状

近年来,不断有新的遗传性肾癌综合征得到报道,给泌尿外科医生带来了巨大的挑战。如何对遗传性肾癌综合征进行外科治疗,目前学界尚无定论。本文介绍了较常见的遗传性肾癌综合征及其致病基因,论述了不同遗传性肾癌综合征各自的外科治疗策略,总结了遗传性肾癌综合征外科治疗的基本规则(如保留肾单位的肾部分切除术,3cm规则),为泌尿外科医生治疗遗传性肾癌综合征提供参考。

遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征相关性肾癌的临床特征分析:一项全国多中心回顾性研究

目的探讨我国遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征相关性肾癌(HLRCC-RCC)患者的临床特征以及系统治疗的有效性。方法去回顾性分析2008年1月至2021年12月在国内15家医疗中心基因诊断明确有FH胚系突变的119例HLRCC-RCC患者的临床资料。男73例,女46例;中位年龄38(13,74)岁;中位肿瘤直径6.5(1.0,20.5)cm。I~Ⅱ期38例(31.9%),Ⅲ~V期81例(68.1%)。本组119例中11例同时表现为皮肤平滑肌瘤,46例女性HLRCC-RCC患者中44例有子宫肌瘤病史。总结患者的病理特点、治疗方法,以及患者预后生存情况。结果本研究119例中,共86例患者接受手术治疗,其中根治性肾切除术70例,肾部分切除术5例,减瘤性肾切除术11例;其余33例初诊转移患者行肾穿刺活检术。基因检测结果显示119例均存在FH基因胚系突变,其中94例FH基因点突变,18例FH基因插人/缺失突变,4例FH基因剪接突变,2例FH基因大片段缺失,1例FH基因拷贝数变异。免疫组化染色结果显示113例患者2-SC强阳性,FH阴性。本组共102例患者接受系统治疗,包括44例初诊转移患者和58例术后转移患者。其中酪氨酸激酶抑制剂(TKI)联合免疫检查点抑制剂(ICI)治疗组33例,贝伐单抗联合厄洛替尼治疗组8例,TKI单药治疗组61例。所有患者均获得随访,中位随访时间17(3,82)个月。生存分析结果显示TKI联合ICI治疗组中位PFS为18(5,38)个月,中位OS未达到;贝伐单抗联合厄洛替尼治疗组中位PFS为12(5,14)个月,中位OS为30(10,32)个月;TKI单药治疗组中位PFS为10(364)个月,中位OS为44(10,74)个月。TKI联合ICI治疗组的PFS(P=0.009)和OS(P=0.006)均优于贝伐单抗联合厄洛替尼治疗组;TKI联合ICI治疗组的PFS(P=0.003)和OS(P=0.028)均优于TKI单药治疗组。结论HLRCC-RCC罕见,具有家系遗传特性,恶性程度高,预后不佳,易出现转移。免疫组化染色2-SC强阳性及FH阴性可为临床诊断提供重要依据,基因检测显示FH基因胚系突变可明确诊断。初步研究结果证实TKI联合ICI治疗转移性HLRCC-RCC的临床效果较好,但有待大样本多中心随机对照临床研究进一步验证。

遗传性乳腺癌卵巢癌综合征相关卵巢癌研究进展

遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征(HBOC)是一种遗传性癌症易感综合征,是指携带BRCA1或BRCA2基因胚系突变的妇女,终身卵巢癌及乳腺癌的发病风险较大,且同时存在其他系统癌症发生风险。HBOC相关卵巢癌(HBOC-OC)是HBOC常发生且预后相对好的癌症之一。随着基因检测的快速发展,早期筛查对患者及其一级亲属预防相关疾病的发生具有重大意义。本文对近年来HBOC-OC的遗传特点、筛查及治疗、预防等研究进展进行回顾与总结,以期为临床诊治提供参考。随着对肿瘤发病机制的深入研究,HBOC的诊治将转变向更加预测性、预防性的模式。

遗传性乳腺卵巢癌的易感基因BRCA1、BRCA2研究进展

遗传性乳腺卵巢癌易感基因BRCA1,BRCA2均为经典的抑癌基因 ,其产物对细胞生长增殖起负调控作用 ,其结构和功能的异常是细胞恶变的一种重要原因。近年来的研究表明BRCA1、BRCA2等乳腺卵巢癌易感基因在遗传性乳腺卵巢癌综合征发生的过程中起重要的作用。对这些基因的深入研究将对遗传性乳腺卵巢癌综合征的发生机制的阐明、早期诊断及治疗有着重要的理论意义和实际应用价值。本文就遗传性乳腺卵巢癌易感基因的研究进展情况作一综述。

基于罕见家系探讨遗传咨询与预防性手术在遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征中的实施要点

目的分析典型遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征(HBOCS)的临床病理特征及家族遗传特点,探讨遗传咨询及预防性手术的具体实施及意义。方法以2017年12月至2020年12月中国医学科学院肿瘤医院诊治的HBOCS姐妹4例患者为研究对象,对其进行乳腺癌易感基因(BRCA)检测及遗传咨询,追溯家族史并绘制家系图。结果研究对象家系中三代共7例患者分别患乳腺癌、卵巢癌及输卵管癌(Ⅰ2、Ⅱ4、Ⅱ8、Ⅲ7、Ⅲ10、Ⅲ11、Ⅲ12),其中1例(Ⅲ7)先后患乳腺癌和卵巢癌。第一代患者(Ⅰ2)患癌年龄为60岁,第二代(Ⅱ4、Ⅱ8)患癌年龄均为55岁,第三代(Ⅲ7、Ⅲ10、Ⅲ11、Ⅲ12)患癌年龄为42~50岁。HBOCS家系同代4例患者于肿瘤医院治疗,基因检测均发现胚系BRCA1突变。2例已经患卵巢癌(Ⅲ10、Ⅲ12);1例实施预防性全子宫双附件切除时发现输卵管癌(Ⅲ11),补充分期术后发现盆腔淋巴结转移;另有1例未患癌者接受预防性双侧输卵管切除术(Ⅲ15)。结论HBOCS家系较为罕见,符合患者患癌逐代年轻化特点。重视卵巢癌患者的遗传咨询,及时发现HBOCS家系行基因检测及预防性手术非常关键。

乳腺癌易感基因BRCA1/BRCA2突变的植入前遗传学诊断研究进展

植入前遗传学诊断(PGD)是阻断遗传性疾病垂直传播的一种稳定而有效的孕前检查技术。近年来,随着这一技术的广泛应用,PGD指征正逐步扩展到遗传性癌症相关基因的植入前基因筛查。人类乳腺癌易感基因(BRCA1/2)是目前已知的乳腺癌高外显率易感基因,且BRCA1/2基因突变与家族性乳腺癌发病关系最为密切。目前,针对遗传性乳腺癌的个性化PGD已经证实可行。该综述回顾了乳腺癌易感基因植入前遗传学诊断技术的研究进展,为临床实践植入前遗传学诊断方案制定提供一定的思路。

遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征患者乳腺超声影像及病理特征分析

目的探讨遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征(HBOC)患者乳腺超声影像及病理学特征。方法回顾性分析山西省肿瘤医院2012年1月至2021年4月收治的HBOC患者12例, 所有患者经术前穿刺或手术标本病理诊断证实为浸润性乳腺癌, 其中3例为乳腺癌和卵巢癌双原发。对患者的临床、乳腺超声影像及病理学资料进行分析总结。结果 HBOC超声影像表现为形态规则8例, 边界清楚9例, 无毛刺征10例, 无钙化10例, 后方回声增强10例;最大血流速度(0.21±0.09)m/s, 血管阻力指数0.72±0.17, 纵横比≤1者8例。12例HBOS患者中, 浸润性导管癌9例, 伴有髓样特征的乳腺癌3例;组织学分级:Ⅱ级7例, Ⅲ级5例;分子分型:Luminal B型2例, 人表皮生长因子受体2(HER2)型4例, 三阴性型6例。3例卵巢癌及乳腺癌双原发患者组织学类型均为高级别浆液性癌。结论 HBOC是一类具有特殊遗传学背景的肿瘤性疾病, 超声及病理表现具有一定的特征, 超声医师应提高对该病的认识, 注意询问病史及家族史, 降低误诊率, 提高诊断率。

延胡索酸水合酶缺陷型肾癌12例诊治分析

目的总结并分析延胡索酸水合酶缺陷型肾细胞癌(FH-RCC)的临床资料,提高对其诊断、治疗及预后的认知。方法回顾性分析郑州大学第一附属医院2019年3月—2021年12月收治的12例FH-RCC患者的一般临床资料,总结分析患者的影像学、病理学、基因检测、手术治疗和辅助治疗、随访结果等信息。结果12例FH-RCC均经病理或基因检测确诊,1例并发子宫肌瘤,3例并发肾囊肿。4例子宫肌瘤家族史,2例肾癌家族史。4例影像学呈囊实性不规则密度影,增强幅度为25.8 Hu。7例行基因检测,2例发生胚系和体系突变、1例胚系突变、1例体系突变、3例未判断胚系或体系突变。9例接受肾根治手术治疗,平均手术时间3.8 h,平均出血量625 mL。10例患者行免疫治疗以及靶向药物等全身治疗,7例为手术联合术后辅助治疗,1例酪氨酸激酶抑制剂联合免疫检查点抑制剂治疗(TKI/ICI)具有良好效果。12例均获得随访资料,3例因肿瘤复发死亡、1例未见复发、8例见肿瘤影像学进展。结论FH-RCC是一种罕见且高度恶性的肾细胞癌分型,易发生转移。影像学可表现为囊实性占位,存在特征性FH免疫组化染色阴性,需基因检测确诊。TKI/ICI联合治疗方案有良好生存获益。

遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征中BRCA1/2的表达

目的检测BRCA1/2在遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征(HBOC)患者所患卵巢癌和散发性卵巢癌组织中蛋白表达的差异,探讨其在HBOC患者卵巢癌发病中的意义。方法收集我院妇科2001年1月至2010年10月HBOC患者卵巢癌40例和散发性卵巢癌20例(对照组)的石蜡组织标本,行免疫组化检测BRCA蛋白的表达;收集2011年1月-2013年12月HBOC卵巢癌11例和同期散发性卵巢癌10例(对照组)的新鲜标本,行Western Blot检测BRCA蛋白的表达。结果免疫组化结果显示HBOC组BRCA2蛋白阳性产物OD值(0.64±0.013)明显高于对照组(0.24±0.002,<0.05)。Western blot结果显示HBOC组BRCA2蛋白OD值(0.68±0.02)明显高于对照组(0.26±0.01,<0.05)。但是,对于BRCA1没有明显区别。结论 BRCA2蛋白在HBOC患者卵巢癌组织过表达提示BRCA2可能与HBOC的发病相关。

应用第2代测序技术检测遗传性乳腺癌-卵巢上皮性癌综合征再发子宫浆液性腺癌患者的BRCA1、BRCA2基因突变

卵巢上皮性癌（卵巢癌）是严重危害妇女健康的主要恶性肿瘤之一，病死率高居妇科恶性肿瘤之首。在所有的卵巢癌患者中，高达10%-15%者为遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征（hereditary breast/ovarian cancer syndrome ，HBOC）患者。目前已知，HBOC与BRCA1或BRCA2基因的种系突变有关。子宫乳头状浆液性癌（uterine papillary serous carcinoma，UPSC）是1种独特的子宫内膜癌，恶性程度高，生物学行为与卵巢浆液性癌较为相似。UPSC在所有子宫内膜癌中所占比例不到10%，但超过50%的复发及死亡的子宫内膜癌患者为UPSC。已有研究表明，UPSC患者中BRCA1、2基因突变携带率极高。本研究中的2例患者为同胞姐妹，姐姐患卵巢浆液性囊腺癌，妹妹先后患乳腺癌、UPSC；本研究应用第2代测序（next generation sequencing， NGS）技术检测患者BRCA1、2基因全外显子突变情况，姐妹的BRCA1基因第20外显子均携带HBOC高风险错义突变p.A1752P；此外，采用常规Sanger测序技术检测到乳腺癌＋UPSC患者之女也携带该突变。现将结果报道如下。

2017 ACOG《遗传性乳腺癌卵巢癌综合征》指南解读(卵巢癌篇)

遗传性乳腺癌卵巢癌综合征是一种遗传性癌症易感综合征，其特征在于家族中多个成员罹患乳腺癌和（或）卵巢癌。2017年9月，美国妇产科医师学会（ACOG）更新第182号意见，即《遗传性乳腺癌卵巢癌综合征》，该指南详述了与遗传性乳腺癌卵巢癌综合征相关的基因突变（主要为BRCAl和BRCA2）以及降低风险的措施，并作出了推荐意见。

遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征与散发性卵巢癌患者BRCA基因致病性突变表型的差异

目的探讨BRCA基因致病性突变表型在遗传性乳腺癌-卵巢上皮性癌(卵巢癌;HBOC)综合征与散发性卵巢癌(SOC)患者中的差异。方法本研究为探索性研究,纳入标准是2018年11月至2019年12月山西省肿瘤医院收治的284例未经选择(指连续性病例)的卵巢癌患者,行高通量DNA测序,测序范围包括BRCA1和BRCA2基因全编码区、外显子-内含子连接区、非翻译区、启动子区。收集BRCA基因致病性突变的卵巢癌患者,进行突变位点分析,比较HBOC综合征与SOC患者BRCA基因致病性突变表型的差异。结果(1)284例卵巢癌患者中,BRCA基因致病性突变者77例,突变率为27.1%(77/284),其中BRCA1基因突变率为19.7%(56/284)、BRCA2基因突变率为6.7%(19/284)、BRCA1/2基因共同突变率为0.7%(2/284)。284例卵巢癌患者中,73例HBOC综合征患者的BRCA基因致病性突变率为43.8%(32/73),显著高于211例SOC患者的突变率[21.3%(45/211);χ^(2)=13.905,P<0.01];其中,BRCA1基因突变率HBOC综合征患者高于SOC患者[分别为87.5%(28/32)、62.2%(28/45)],BRCA2基因突变率HBOC综合征患者低于SOC患者[分别为6.2%(2/32)、37.8%(17/45)],分别比较,差异均有统计学意义(P均<0.05)。77例BRCA基因致病性突变患者中,75例患者为1个位点突变,2例为多个位点突变(包括1例同时2个位点突变、1例同时3个位点突变),共有突变位点80个,突变类型以移码突变(55.0%,44/80)和无义突变(31.2%,25/80)为主。(2)73例HBOC综合征患者中,存在BRCA基因致病性突变者32例,其中突变发生于BRCA1基因者28例,主要位于BRCA1基因外显子11和24(分别为9、7例);而突变发生于BRCA2基因者仅2例,均位于BRCA2基因外显子11;另有2例为多个位点突变。211例SOC患者中,存在BRCA基因致病性突变者45例,其中突变发生于BRCA1基因者28例,主要位于BRCA1基因为外显子11和24(分别为15、2例);突变发生于BRCA2基因者17例,主要位于BRCA2基因外显子11(11例)。(3)本研究新发现BRCA基因致病性突变位点34个,其中位于BRCA1基因20个,包括1个位点位于内含子6,为301+1G>A,其余19个位点位于外显子,为283_286delCTTG、68_69delAG、132C>T、514_547+3del37、742delA、1126_1129delAATA、1196delA、1352_1364del、1465G>T、2171delC、2341G>T、3359_3363delTTAAT、4085_4086ins11、4161_4162delTC、4165_4166delAG、4258G>T、4338_4339del8insAGAA、4468G>T、4783delA;位于BRCA2基因14个,包括1个位点位于内含子7,为631+1G>A,其余13个位点位于外显子,为2648delT、2914A>T、2950_2951insG、4357+1G>A、5054C>T、5257A>T、5291_5292insTC、5913delT、3593delA、6091_6092insA、6135_6136delTT、7452delT、9097_9098insA。重复突变共有28例,均位于BRCA1基因,其中位点5470_5477del8重复6次,981_982delAT重复3次,这两个位点可能是卵巢癌患者的始祖突变。结论HBOC综合征患者的BRCA基因致病性突变率显著高于SOC患者;HBOC综合征患者的BRCA基因致病性突变位点好发于BRCA1基因外显子11和24,而SOC患者主要发生于BRCA1基因外显子11和24以及BRCA2基因外显子11。BRCA1∶5470_5477del8、BRCA1∶981_982delAT两个位点可能是中国卵巢癌患者的始祖突变,新发现的BRCA基因致病性突变位点34个,丰富了中国人群BRCA基因突变谱。

一个遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌综合征家系的表型和FH基因变异分析

目的对一个中国遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌(hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma,HLRCC)综合征家系进行临床和遗传学分析,为临床诊断提供依据。方法应用全外显子组测序进行变异筛选,发现FH基因可疑变异后应用Sanger测序技术对变异位点验证,结合临床表现和组织病理学检测对该家系综合分析。结果该家系符合HLRCC综合征的临床诊断标准。全外显子组测序结果提示先证者FH基因存在c.1490T>C(p.F497S)的杂合错义变异,Sanger测序技术与全外显子测序结果一致。先证者母亲、女儿和儿子均存在c.1490T>C(p.F497S)杂合变异。根据美国医学遗传学和基因组学学会遗传变异分类标准与指南,c.1490T>C(p.F497S)(PM2+PP1-M+PP3+PP4)变异性质为可能致病性变异,检索文献发现,该变异为未经报道的新变异。结论FH基因c.1490T>C(p.F497S)错义变异可能是HLRCC综合征家系的致病原因,为HLRCC综合征基因诊断和遗传咨询提供了依据。