遗传性癫痫伴热性惊厥附加症SLC32A1基因变异1例并文献复习

目的探讨SLC32A1基因错义变异对遗传性癫痫伴热性惊厥附加症(genetic epilepsy with febrile seizures plus,GEFS+)的影响。方法回顾性分析1例GEFS+SLC32A1基因变异患儿的临床资料并复习相关文献。结果患儿男,1岁半,主因反复发热惊厥3次,无热惊厥2次就诊。2个月前患儿因上呼吸道感染出现热性惊厥2次,体温达38.3℃,出现强直—阵挛性抽搐,持续1~3 min,自行缓解,后再次出现1次热性惊厥。1周前患儿无明显诱因出现无热惊厥2次,表现为强直阵挛发作。查脑电图、头颅磁共振成像均未见异常。家族中其父亲1岁热性惊厥1次,余均无明显抽搐病史。患儿系第1胎第1产,出生时无缺氧窒息史,生后生长发育正常。全外显子基因测序显示:SLC32A1基因上检出1个杂合意义未明变异:c.1184C>T(p.Pro395Leu),为错义变异。结论SLC32A1基因突变与GEFS+相关,受检者表型符合度较高。检索相关文献,确定其与GEFS+相关,有助于发现GEFS+新的基因谱并有利于遗传咨询。

疏风散热豁痰止痉法治疗遗传性癫痫伴热性惊厥附加症

介绍马融教授治疗遗传性癫痫伴热性惊厥附加症的经验。根据小儿"肺常虚"的生理特点,以及风-热-痰之间的密切相关性,提出遗传性癫痫伴热性惊厥附加症多属热痫,病变部位在肺,常涉及心肝,病机关键在于每因外感风热,外风引动内风,触动夙痰,风痰上涌,内蒙心窍,外闭经络,治以疏风散热,豁痰止痉,采用银翘散化裁。

Gabrg2基因敲除促进MMP9表达升高在遗传性癫痫伴热性惊厥附加症中的机制研究

目的探讨γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyricacid,GABA)A型受体γ2亚基(Gabrg2)敲除引起基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP9)升高的潜在机制及其在遗传性癫痫伴热性惊厥附加症(genetic epilepsy with febrile seizures plus,GEFS+)中的作用。方法利用小鼠海马神经元细胞系作为体外实验细胞模型,Gabrg2基因未敲除组和敲除组分别作为野生组(wild type,WT)和敲除组(knockout,KO)。采用RT-qPCR和Western blot技术验证Gabrg2基因敲除效率;CCK-8试剂盒检测Gabrg2基因敲除对细胞存活率的影响;RT-qPCR检测PKA、MEK1、ERK1及MMP9 mRNA的表达水平;Western blot技术分析MAPK途径上相关关键因子及MMP9蛋白的表达情况;免疫荧光技术分析MMP9的表达情况。结果与WT组相比,KO组中GABRG2蛋白(P<0.001)及mRNA(P<0.001)表达均下降,敲除效率达到90%以上。KO组细胞24 h和48 h存活率均低于WT组(P均<0.001)。与WT组相比,KO组细胞中的PKA和MEK1的mRNA表达差异均无统计学意义(P均>0.05),ERK1和MMP9的mRNA表达水平升高(P均<0.05);Western blot结果显示,与WT组比较,KO组p-PKA、p-MEK1/2、ERK1/2、MMP9蛋白表达升高(P均<0.05);KO组细胞中MMP9荧光强度增高(P<0.05)。结论Gabrg2基因敲除可通过激活MAPK途径促使MMP9表达上升,这可能是Gabrg2基因敲除后促进癫痫发生的一种新的潜在机制。

遗传性癫痫伴热性惊厥附加症相关性GABRG2的分子遗传学研究进展

遗传性癫痫伴热性惊厥附加症（ GEFS＋），过去称全面性癫痫伴热性惊厥附加症，指在6岁以后仍有热性惊厥，伴或不伴全面性、部分性癫痫发作，具有不完全外显性和遗传异质性的特点。临床表现包括热性惊厥（ FS ）、热性惊厥附加症（ FS＋）、FS＋伴失神发作、FS＋伴肌阵挛发作、FS＋伴失张力发作、FS＋伴Doose综合征、FS＋伴Dravet综合征等，大多呈良性经过，智力发育正常，在25岁前或者儿童后期终止发作，少数为癫痫性脑病。 GEFS＋由Scheffer在1997年首次提出，国际抗癫痫联盟在2001年将其作为新的综合征列入癫痫综合征的分类中，属于以家族为整体诊断的儿童癫痫综合征。

遗传性癫痫伴热性惊厥附加症研究进展

遗传性癫痫伴热性惊厥附加症(genetic epilepsy with febrile seizures plus,GEFS+)是一种常见的家族性癫痫综合征,儿童期起病。自1997年Scheffer和Berkovic的初次报道以来,GEFS+作为一种新的综合征受到越来越多的关注和重视。GEFS+家系致病基因及临床表型多样,不同家系药物治疗效果差异显著。本文就GEFS+的概念演变、发病机制、基因型、临床表型和治疗方法进行综述。

SCN1A基因变异致遗传性癫痫伴热性惊厥附加症3个家系的临床及遗传学分析

目的探讨3个遗传性癫痫伴热性惊厥附加症(GEFS+)家系的临床及基因变异特征。方法回顾性分析2020年1月至2021年12月就诊于郑州大学附属儿童医院的3例GEFS+先证者及其家系成员的临床资料,对其进行全外显子组测序分析,并利用Sanger测序对候选变异进行验证。结果先证者1为3岁2月龄男性,表现为热性惊厥附加症,其父亲、2个姑姑、奶奶、姨奶、舅爷及外曾祖母均在1~2岁时有发热抽搐,6岁之后未再发作。先证者2为1岁4月龄男性,表现为复杂型热性惊厥,其母亲、舅舅及外祖母在5~6岁前均有发热、抽搐。先证者3为3岁11月龄男性,表现为热性惊厥附加症,其父亲、爷爷幼年均有发热、抽搐,7~8岁后未再发作。基因检测显示先证者1的SCN1A基因存在父源c.1613T>C杂合变异,先证者2的SCN1A基因存在母源c.2804A>G杂合变异,先证者3的SCN1A基因存在父源c.1271T>C杂合变异,上述变异均被评级为可能致病性变异(PM1+PM2_Supporting+PP1+PP3+PP4)。结论SCN1A基因c.1613T>C、c.2804A>G及c.1271T>C变异考虑为3个GEFS+家系的遗传学病因。

GABRG2基因突变致遗传性癫痫伴热性惊厥附加症的分子遗传学研究进展

遗传性癫痫伴热性惊厥附加症(Genetic epilepsy with febrile seizures plus,GEFS+)是一种新型遗传性癫痫综合征,具有明显的家族遗传史。临床表现常为热性惊厥,其次是热性惊厥附加症及伴或不伴失神发作、局灶性发作及全身强直-阵挛性发作等。利用聚合酶连反应、外显子测序、单核苷酸多态性分析等技术研究发现,其发生主要与γ-氨基丁酸A型受体的γ2亚基(Gamma aminobutyric acid type A receptor gamma 2 subunit,GABRG2)基因突变有关,但其发病机制仍未阐明。GABRG2突变类型主要有错义突变、无义突变、移码突变、点突变及剪接体位点突变等。其所有类型的突变均会降低细胞膜上相关离子通道的功能,但引起功能障碍的程度和机制并不相同,这可能是致痫的主要机制。文章将重点综述近年来研究发现的该基因突变类型与GEFS+相关性,为辅助临床精确诊断、抗癫痫治疗策略及新药开发具有重要意义。

一个遗传性癫痫伴热性惊厥附加症家系的临床表型及SCN1A基因变异分析

目的分析1个遗传性癫痫伴热性惊厥附加症(genetic epilepsy with febrile seizures plus,GEFS+)家系的临床表型及遗传特征进行分析。方法收集先证者及其家系成员的临床资料并提取外周血DNA,对先证者采用高通量测序以确定潜在的变异位点,对其家系成员采用Sanger测序进行验证。结果该家系为典型的GEFS+家系,3代共6人发病,其中2例为热性惊厥,1例为热性惊厥附加症,3例为热性惊厥伴局灶性发作。基因测序显示先证者携带SCN1A基因c.4522T>A(p.Tyr1508Asn)杂合错义变异,Sanger测序证实该家系其余5例发病成员和1例正常成员均携带该变异,外显率约为85.7%。结论SCN1A基因c.4522T>A(p.Tyr1508Asn)变异很可能是该家系的发病原因,其遗传方式符合常染色体显性遗传伴不完全外显。新变异的检出丰富了SCN1A基因的变异谱。

遗传性癫痫伴热性惊厥附加症患儿临床资料及遗传特征分析

目的对遗传性癫痫伴热性惊厥附加症(GEFS^(+))患儿的流行病学、临床及家族遗传学进行调查和分析。方法选择绍兴市人民医院儿科1 435例癫痫(epilepsies)患儿分析GEFS^(+)发病率、临床及流行病学,并考察家族遗传特征。结果 GEFS^(+)患儿发病率为3.07%(44/1 435);调查共获得29个家系、成员362名(除外44例患儿),受累者占59.12%(214/362)。86.36%(38/44)的GEFS^(+)患儿首次惊厥发作为发热性,其后为无热或低热性;22.90%(49/214)的家系受累成员首次惊厥发作为发热性,其后为无热性。GEFS^(+)患儿头颅MRI检查颞叶异常占11.54%(3/26),家系受累成员为12.63%(12/95);患儿视频脑电图(VEEG)检查显示,23.08%(3/13)存在颞部放电,家系受累成员为20.0%(11/55)。全部家系成员中93.46%(200/214)为GEFS^(+),1.87%(4/214)为特发性全面性癫痫,4.67%(10/214)不能明确分类;75.97%(196/258)为连续遗传,44.57%(115/258)为父(母)-子的家系遗传,21.71%(56/258)为隔代遗传,10.47%(27/258)为双系遗传。结论部分GEFS^(+)患儿即使经规范性治疗仍将发展为难治性癫痫,其家系受累成员中FS或FS^(+)发病率较高,主要以常染色体不完全显性遗传可能性大。

海马与新皮质组织特异性GABRG2基因敲除小鼠模型的构建及其在遗传性癫痫伴热性惊厥附加症中的初步研究

建立基于Cre/loxp重组酶系统调控的海马和新皮质特异性GABAA受体γ2亚基(GABRG2)基因条件基因敲除小鼠模型,为深入研究海马区和新皮质GABRG2在癫痫发生中的功能作用提供动物模型。将引进的GABRG2fl/wt转基因小鼠与海马和新皮质特异性表达Cre+/+重组酶工具鼠分别进行繁配和鉴定,然后再将2种小鼠进行杂交并对其子代小鼠的基因型进行鉴定,其子代基因型为GABRG2^fl/wtCre+的小鼠为构建的海马区和新皮质特异性GABRG2基因条件性敲除小鼠。利用PCR技术鉴定小鼠基因型,Real-Time PCR和Western blot技术检测GABRG2基因在小鼠海马和新皮质中的mRNA水平和蛋白质水平的表达情况。PCR结果显示子代小鼠基因型符合GABRG2fl/wtCre^+;海马与新皮质特异性GABRG2基因敲除小鼠海马和新皮质中GABRG2的mRNA水平和蛋白质水平显著低于对照组;热造模过程中,实验组小鼠癫痫发作更明显。利用Cre/Loxp技术成功构建了海马与新皮质GABRG2基因敲除小鼠,可为进一步研究GABRG2在癫痫发生中的作用机制奠定基础。

遗传性癫痫伴热性惊厥附加症的遗传学研究进展

遗传性癫痫伴热性惊厥附加症（GEFS＋）是一种遗传相关性癫痫综合征，其具有表型异质性及遗传异质性的特点。越来越多的遗传学研究表明，多种致病基因的突变参与GEFS＋的发病，但其发病及遗传学机制尚不完全清楚，且多数家系无法找到致病基因。随着遗传学技术的不断提高，将有助于解释GEFS＋的发病机制，并对其诊断及精准治疗提供新的依据。现就GEFS＋的临床表现、遗传学研究进展、诊断、治疗等方面进行阐述，旨在提高对本病的认识。

遗传性癫痫伴热性惊厥附加症小鼠STAT3和CXCL8的表达与分析

为探明遗传性癫痫伴热性惊厥附加症(GEFS+)小鼠外周血中STAT3和CXCL8的表达情况,并探究STAT3/CXCL8通路活化程度与GEFS+癫痫发作之间的关系,选取2月龄C57BL/6小鼠16只,雌雄各半,每只小鼠经由腹腔注射戊四唑(PTZ,55 mg/kg)造模为GEFS+症状小鼠(实验组),经异氟烷麻醉后植入电极获取脑电波(EEG)信号。同时选取正常2月龄C57BL/6小鼠16只作为对照。应用实时荧光定量PCR和蛋白印迹等技术检测外周血STAT3和CXCL8的表达情况差异及EEG信号的差异并进行统计学分析。实验组小鼠外周血中STAT3和CXCL8的转录水平较对照组相比分别显著上升了(5.81±0.84)倍和(42.65±5.70)倍,蛋白表达水平较对照组相比也分别显著上升了(2.11±0.34)倍和(13.61±3.15)倍,具有统计学意义(P<0.01);与对照组相比,实验组小鼠异常癫痫发作电信号显著增强,痫性活动明显,出现较多尖锐的连续棘波。GEFS+症状小鼠的外周血中STAT3和CXCL8的表达增加明显,表明STAT3和CXCL8的高表达与癫痫发作有一定关联性;STING-STAT3/CXCL8通路在GEFS+病理过程中存在潜在的调控机理,该通路的活化可能参与了促进癫痫发作的病理过程。本研究初步阐明了免疫炎症与癫痫的关系,为癫痫尤其是难治性癫痫的靶向治疗提供新的思路与实验依据。

10个全面性癫痫伴热性惊厥附加症家系的SCN1A基因突变筛查研究

目的分析全面性癫痫伴热性惊厥附加症（GEFS＋）家系的临床表型并筛查SCN1A基因突变情况。方法收集先证者及其家系成员临床资料及外周血DNA,对家系受累者临床表型进行分析,并采用DNA直接测序法进行SCN1A基因突变筛查。结果在10个GEFS＋家系中,共有33例受累者,每个家系中有2～7例受累者。受累者临床表型包括热性惊厥（FS）11例（33.3%）,热性惊厥附加症（FS＋）11例（33.3%）,FS伴部分性发作1例（3.0%）,无热全面强直阵挛发作（AGTCS）3例（9.1%）,Dravet综合征1例（3.0%）,儿童失神癫痫1例（3.0%）,发作分类不能明确5例（15.2%）。10个GEFS＋家系中发现3个家系有SCN1A基因突变,其中1个家系发现1个错义突变（glu1444lys）,2个家系发现同义突变：第15外显子同义突变（c.2592G〉A）;第9外显子（c.1212G〉A）与26外显子（c.5385 G〉A）突变。结论本研究在3个家系中的SCN1A基因编码区中发现1个新的错义突变和3个同义突变,其中1个家系先证者两外显子同时存在突变情况。GEFS＋家系遗传机制复杂,病因学有待进一步研究。

SCN1A基因多态性位点rs2126152与全面性癫痫伴热性惊厥附加症的相关性研究

目的:筛查全面性癫痫伴热性惊厥附加症(GEFS+)患者的SCN1A基因,并探讨GEFS+与SCN1A基因的关系。方法:收集60例GEFS+患者及104例正常对照组血样,应用PCR扩增SCN1A基因的26个编码外显子及与mRNA剪接有关的内含子,进行测序筛查。结果:未发现SCN1A基因突变,但发现1个单核苷酸多态性(SNP)位点:EXON14-37A>C(rs2126152),有2种基因型A/C杂合子和C/C纯合子,两组间基因型比较差异无统计学意义(χ2=0.21,P>0.05),等位基因频率的分布差异也无统计学意义(χ2=0.18,P>0.05)。结论:SCN1A基因单核苷酸多态位点EXON14-37A>C与GEFS+无相关性。

全面性癫痫伴热性惊厥附加症10例患者的临床特点及SCN1A基因突变筛查

目的分析全面性癫痫伴热性惊厥附加症(GEFS+)临床表型特征并筛查SCN1A基因突变情况。方法选取2015-11~2018-11佳木斯市中心医院癫痫科收治的10例GEFS+患者临床资料,分析临床表型特点,采集外周静脉血样,检测基因。结果10例GEFS+患者中临床表型包括6例热性惊厥,2例热性惊厥附加症,2例婴儿严重肌阵挛性癫痫(DS)。2例SCN1A基因突变,SCN1A基因突变检出率为20%,其中1例受检者SCN1A基因发现c.2491C>T(编码区第2491号核苷酸由C变为T)的杂合核苷酸突变,该突变为错义突变,另一例受检者SCN1A基因hB-409nt、hB-265nt、第1-26号外显子杂合缺失变异;结合病史及家系综合分析2例患儿均确诊为DS。结论GEFS+最常见的临床表型是热性惊厥以及热性惊厥附加症,需结合病史、临床表现、家系、基因检测等情况确诊及治疗。GEFS+与SCN1A基因突变情况存在一定相关性,可以由错义突变和缺失突变引起。

一个全面性癫痫伴热性惊厥附加症家系的临床表型及SCN1A基因突变筛查

目的观察全面性癫痫伴热性惊厥附加症家系(GEFS+)的临床表型,并分析有无钠通道α1亚单位基因(SCN1A)突变。方法收集先证者及家系成员临床资料及外周血,提取基因组DNA,设计引物,进行PCR扩增,琼脂糖凝胶电泳,选取符合条件的PCR产物进行双向测序。结果该家系临床表型包括热性惊厥(FS)、热性惊厥附加症(FS+)伴失神发作,通过PCR对所有SCN1A的所有外显子进行扩增,所有患者和50例正常对照的测序结果与基因组序列相对比,均未发现碱基改变。结论全面性癫痫伴热性惊厥附加症是一种复杂综合征,具有表型异质性,在本家系中未发现SCN1A基因的突变,表明GEFS+具有遗传异质性。

全面性癫癎伴热性惊厥附加症的临床和遗传学特点(附9家系报告)

目的探讨全面性癫癎伴热性惊厥附加症（GEFS＋）的临床和遗传学特点。方法回顾性分析9个GEFS＋家系的临床资料。结果本组9例先证者中男7例,女2例;起病年龄1~3岁;发作类型均为全面性强直-阵挛发作（GTCS）。其中,1例为GTCS,4例为热性惊厥（FS）,4例为热性惊厥附加症（FS＋）。脑电图检查示6例有典型疒间样波,1例有θ波,2例无异常。9个GEFS＋家系184人中共有患者45例,男32例,女13例;男性发病比率（34.4%）明显高于女性发病比率（14.3%）（P〈0.05）。其中,2例为GTCS,39例为FS,4例为FS＋。家系系谱图分析显示,17例患者（37.8%）父母一方或双方患病,符合常染色体显性遗传;28例患者（62.2%）父母不发病或发病情况不详,但其近亲中至少有2例或以上患者。结论 GEFS＋的脑电图不一定有异常波。GEFS＋具有遗传异质性,本组中男性显著多于女性,不完全符合常染色体显性遗传。

全面性癫痫伴热性惊厥附加症相关基因的研究进展

全面性癫痫伴热性惊厥附加症(GEFS+)是一种新的常见的全面性癫痫综合征,具有显著的表型异质性和遗传异质性。有关GEFS+的基因定位、基因突变的研究正成为癫痫研究的热点问题,尤其对阐明癫痫综合征是一类“离子通道病(channelopathy)”有着重要的意义。

SCN1A基因突变和全面性癫痫伴热性惊厥附加症相关研究进展

全面性癫痫伴热性惊厥附加症（GEFS＋）是家族遗传性癫痫综合征，自1997年Scheffer和Berkovic报道以来，越来越受到医学界的关注，并作为一种新的综合征在2001年被国际抗癫痫联盟列入癫痫综合征分类中。目前国内外学者对其研究主要集中在致病基因上，已经证实的相关致病基因有5种离子通道蛋白亚单位基因，分别为编码电压门控钠离子α1、α2、β1亚单位的SCN1A、SCN2A、SCN1B基因和编码配体门控氯离子通道的GABAA受体γ2、δ亚单位的GABRG2、GABRD基因。其中文献报道较多的是SCN1A基因突变。本文重点综述SCN1A突变类型特点和GEFS＋临床表型相关性的研究进展。

全面性癫痫伴热性惊厥附加综合征六家系的临床和遗传学分析

目的探讨全面性癫痫伴热性惊厥附加症（GEFS＋）的临床特点。方法收集我们收治的6个GEFS＋家系资料,详细调查及建立家系图谱,并对患者及家系成员的临床症状和体征进行总结分析。对各个家系的临床发作和癫综合征进行分类。结果 6个家系共106名家系成员接受调查,结果发现受累患者41例,符合GEFS＋临床表型患者37例（死亡1例）,男19例,女18例,性别比较差异无统计学意义（χ^2=0.40,P〉0.05）;表现为热性惊厥（FS）者25例,热性惊厥附加症（FS＋）者7例,FS＋伴失神发作2例,FS＋伴局灶性发作2例,FS＋伴肌阵挛1例。结论 GEFS＋是一种常于儿童时期起病的癫痫综合征,常见表型为FS和FS＋,少见的表型为FS＋伴失神发作、FS＋伴肌阵挛发作、FS＋伴局灶性发作等。GEFS＋家系符合常染色体显性遗传,具有明显的表型异质性和遗传异质性。