线粒体置换技术——遗传性线粒体疾病患者的曙光

遗传性线粒体疾病是卵子线粒体DNA(mitochondria DNA, mtDNA)异常所导致的母系遗传病,尚无有效治疗手段,其女性患者常不建议生育。自上个世纪九十年代线粒体置换(mitochondrial replacement techniques, MRT)一词被提出以来,原核移植(pronuclear transfer, PNT)、纺锤体-染色体复合物移植(spindle-chromosome complex transfer, ST)等技术相继被发明。2014年,复旦大学沙红英课题组以小鼠为研究对象发明了第一极体移植(first polar body transfer, PB1T)和第二极体移植(second polar body transfer, PB2T)阻断线粒体遗传疾病向子代传递的新技术。该研究结果显示,相对于ST技术和PNT技术,PBT技术产生的F1代中体内携带的致病mtDNA含量极少。其中,PB1T的子一代及子二代中均未检测到致病mtDNA,提示极体基因组移植有望阻止遗传性线粒体疾病向子代遗传。这项新技术的发明直接促使PNT技术于2015年获得了英国的临床应用准入许可,引起国内外同行的广泛关注。

线粒体捐赠—极体基因组移植治疗遗传性线粒体疾病

遗传性线粒体DNA(mitochondrial DNA,mt DNA)疾病通过母亲遗传给下一代,引起破坏性的临床结果。因无有效的治疗方法,故预防该疾病向子代传递成为首选。在患者卵子与健康者的卵子之间进行核置换,可阻止突变mt DNA向子代传递,这一技术称为线粒体捐赠。该研究成果发表前,线粒体捐赠技术包括原核移植和纺锤体移植,但这两种手段都不能彻底阻止疾病线粒体向子代传递。结果发现:极体中线粒体含量极少并与卵子拥有相同的基因组物质,故有望成为线粒体捐赠的首选核供体。基于此,利用小鼠模型比较了四种不同的生殖细胞基因组(纺锤体–染色体复合物、原核、第一极体、第二极体)移植的特点和有效性。研究结果显示,重构卵/胚胎支持正常受精、发育及诞生后代。遗传分析证实:相对于纺锤体–染色体和原核移植,极体移植产生的F1代体内携带的核供体来源的mt DNA量极少,其中第一极体移植(first polar body transfer,PB1T)子代中未检测到核供体来源的线粒体。更重要的是,mt DNA基因型在极体移植后的子二代中仍保持稳定,提示极体基因组移植有望阻止遗传性线粒体疾病向子代的遗传。

线粒体遗传性疾病的基因诊断

线粒体是真核细胞中一类重要的细胞器．是细胞氧化磷酸化产生ATP的主要场所。细胞内近90％的ATP由线粒体产生，而ATP对氨基酸、维生素辅因子、脂肪酸和铁硫簇生物合成等不同代谢途径都具有重要作用。因此。线粒体又被称为细胞的“能量工厂”。当线粒体基因发生突变时。线粒体的能量代谢也会发生异常．呼吸链氧化磷酸化功能缺陷．ATP合成减少．氧自由基合成增加等引起线粒体功能障碍．从而引起耳聋、神经病变、肌病、糖尿病和高血压等多种疾病．统称为狭义的线粒体遗传性疾病。另外．与线粒体组装相关的核基因发生突变也可导致线粒体结构或功能异常．这些变异所引起的疾病亦可称为线粒体遗传性疾病。