遗传性肾脏疾病基因诊断策略

2003年人类基因组计划的完成,为人类揭示其遗传密码和检测基因突变导致的遗传性疾病提供了理论基础,同时推动了测序技术的迅速发展和精准医疗计划的实施,为遗传性疾病的诊断带来了契机和挑战。在目前的临床实践中,通过测序对遗传性肾脏疾病进行基因诊断,对患者的临床管理、疾病发展评估和个性化治疗非常重要。

如何开展遗传性肾脏疾病的筛查

何为遗传性肾脏疾病？一般来说，疾病的发生都是由遗传因素和环境因素共同作用而导致的。目前所说的遗传性肾脏疾病是指遗传因素在发病中起主要作用的肾脏疾病，具有一定的遗传基础，并按一定方式垂直传递的狭义的遗传性肾脏疾病，包括单基因遗传疾病，以及部分被认为是多基因疾病但呈现家族性发病的病例。前者如已知致病基因的Alport综合征和Fabry病等，

遗传性肾脏疾病单中心3年临床调查

目的通过对遗传性肾脏疾病家系调查和总结,探讨遗传性肾脏疾病的临床特点。方法对2010年1月至2012年12月间在上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏科就诊的肾脏病患者进行家族史调查,同时对家系成员进行筛查和随访,必要时行肾活检、皮肤和肾组织不同类型Ⅳ胶原、α半乳糖苷酶A活性及肾小管功能特殊检查,明确遗传性肾脏疾病类型,总结遗传性肾脏疾病特点。结果 3年间符合家族性肾脏疾病的新发家系共536个,平均每年178.7个;其中明确诊断最多的疾病为家族性IgA肾病、Alport综合征、家族性局灶节段性肾小球硬化、Gitelman综合征和Fabry病,另外未分型家系269个,占50.2%。受累成员1416例,平均每家2.6例;发生终末期肾脏疾病(ESRD)家系154个,占28.7%。结论遗传性肾脏疾病并不少见,科室团队协作、重视家族史的调查、对正常家庭成员筛查并长期随访是遗传性肾脏疾病调查的主要手段。

足细胞相关分子在非遗传性肾脏疾病肾组织中的表达

近年来,通过对先天性和（或）遗传性肾病综合征（NS）家系的研究,先后确定了一系列位于足细胞及裂孔隔膜（slit diaphragm,SD）上的蛋白分子。随后,研究者还从多方面研究足细胞分子在非遗传型（获得性,acquired）肾脏疾病蛋白尿发生发展中的作用及可能的机制,其中不乏大量有关足细胞分子在正常和各类肾脏疾病时肾组织的表达的探讨以及较丰富的研究结果。

重视遗传性肾脏疾病的筛查与诊治

遗传性肾脏疾病是肾脏病领域的一个重要组成部分。研究发现,遗传性肾脏疾病并不少见,且预后较差,易进展至终末期肾脏病。遗传性肾脏疾病的诊断需要从家族史调查做起,同时需要加强对患者家属的筛查和随访,特异性诊断手段对遗传性肾脏疾病的确诊具有决定作用。明确遗传性肾脏疾病的诊断,对疾病的发病机制和治疗研究具有重要意义。

伴眼部异常的小儿遗传性肾脏疾病或累及肾脏综合征

在临床中遇到某些伴随有眼部异常的肾脏疾病时,儿科医生易仅考虑到肾脏症状而忽略了眼部异常,或者仅关注眼部症状而忽略了肾脏异常,且小儿的表述能力有限,常导致漏诊、误诊以及延迟诊断,分析其原因在于对该类病的认识不够.下面以眼部主要异常表现为线索,对几种合并眼部异常的肾脏疾病或出现眼、肾损害的遗传性疾病的临床特点、遗传学进展等综述如下,以便全面认识和了解该类疾病,进而做出正确的诊断.

诊治遗传性肾脏疾病给我们的启迪

20世纪以来随着人类疾病谱的巨大变化，作为慢性非传染性疾病的遗传性疾病越来越成为威胁人类健康的主要疾病，而生物科学技术的巨大进步及其在医学领域的广泛应用，直接推动了遗传性疾病的诊断、治疗和预防水平的提高。作为临床一线工作的医者，如何正确应用这些科技新成果，为患儿及其家庭提供更优质、更先进、更全面、更深入的医疗服务？

植入前遗传学诊断在遗传性肾脏疾病的应用

植入前遗传学诊断（preimplantationgeneticdiagnosis，PGD）技术是一种建立在辅助生殖技术、分子生物学、细胞生物学和遗传学基础上的孕前诊断技术，主要是通过对配子或种植前胚胎的遗传物质进行分析，选择不致造成疾患的胚胎移植回母体子宫，达到生育健康后代的目的，以避免孕育遗传病胎儿给夫妇带来的痛苦，也避免选择性流产的风险及引起相关的伦理观念的冲突。可以说PGD从根本上实现了优生。

如何规范进行肾脏疾病基因诊断

慢性肾脏病(CKD)严重危害人类健康与寿命。全球范围内CKD的患病率超过10%,病死率高,疾病负担重。按我国人口数量进行估算,存在超过1.3亿CKD患者。近年来,遗传性肾脏疾病在CKD中受到越来越多的关注,已陆续发现超过450种单基因突变肾脏疾病。据报道,20%儿童期起病的CKD患者以及几乎所有的终末期肾病(ESKD)患儿均为单基因突变所致,成年CKD患者中亦有10%~37%为遗传性肾脏疾病所致。

遗传性肾小管疾病

遗传性肾脏疾病包括肾小球、肾小管和囊肿性疾病。其中肾小管间质疾病又包括Gitelman综合征、Bartter综合征、Liddle综合征、胱氨酸尿、遗传性肾小管酸中毒（renal tubular acidosis，RTA）等。病变可累及近端小管、髓袢升支粗段、远端肾小管和集合管。临床对遗传性肾小管间质疾病认识不足，缺乏特异性检测手段，无规范的筛查诊断体系，造成大量漏、误诊。因此，临床工作中，必须重视遗传性肾小管疾病的诊断和治疗。

肾小球基底膜胶原相关遗传性肾病研究进展

遗传性肾脏疾病(inherited kidney diseases)是儿童、青少年终末期肾病(ESRD)的首要病因(约占70%),也占成人ESRD病因的10%~15%。大部分遗传性肾病现阶段仍缺乏特效治疗药物。随着下一代测序技术(NGS)的普及,遗传性肾病的研究进入了分子诊疗水平,其精准诊断和治疗也得到发展。

薄基底膜肾病临床和分子遗传学特征的新认识

薄基底膜肾病（thin basement membrane nephropathy，TBMN）是指以肾小球基底膜（GBM）显著性变薄为特征，临床上以持续性镜下血尿为主要表现的一种遗传性肾脏疾病。该病始于1973年Rogers对一个良性家族性血尿（benign familiar hematuria，BFH）家系的报道，该家系包括4代，共34例患者，这些患者的肾活检光镜及免疫荧光检查均无异常，而电镜显示GBM弥漫变薄^[1]。此后，陆续有学者开始从病理学角度使用“薄基底膜病”或“薄基底膜肾病”对该病进行命名，并得到认可^[1]。近年来，有关TBMN的分子遗传学研究取得了显著进展，进一步提高了对该病的认识。本文就TBMN临床和分子遗传学方面的一些新认识作简要介绍。

肾囊性疾病

肾实质发生的囊性病变称为肾囊性疾病，包括单纯性肾囊肿以及肾小管性酸中毒、透析后获得性萎缩性肾囊肿等疾病。多囊肾是在两侧肾脏皮质及髓质形成多个囊肿并伴有肾实质萎缩和纤维化，可分为常染色体显性遗传多囊肾（autosomal dominant polycystic kidnev disease，ADPKD）和常染色体隐性遗传多囊肾（autosomal recessive polycystic kidney disease．ARPKD）。ADPKD的发病率约1／（600～1000），在遗传性肾脏疾病中居首位。85％患者是位于第16号染色体短臂16p13．3的基因PKD1异常，15％患者是位于第4号染色体长臂4q21-23的基因PKD2异常所致，遗传外显率近100％，无家族史的散发病例也存在。

重视遗传性和家族性肾脏病的筛查和研究

遗传性肾脏疾病,狭义指发病有一定遗传基础,按一定方式垂直传递的肾脏病;广义上则包括大组不属于遗传性疾病范畴,但存在相关遗传因素的肾脏疾病,包括了遗传性肾小球疾病如Alport综合征(AS)、Fabry病等,遗传性肾小管疾病如Liddle综合征、Bartter综合征等和遗传性囊肿疾病如多囊肾病等.随着分子生物研究技术的不断推陈出新和在医学领域的广泛应用,极大地推动了遗传性和家族性肾脏病的研究,其疾病谱不断扩大,一些疾病得到重新认识如家族性IgA肾病(IgAN)、遗传性足细胞病等;一些新的遗传性疾病不断被发现如家族性胶原Ⅲ肾小球病等.

遗传性肾脏病

遗传性肾脏病（inherited kidney diseases）是一大类与遗传有关、涉及不同病因的肾脏疾病。此类疾病可累及肾单位的各部分而致肾小球疾病、肾小管功能不良、肾实质结构异常（如囊性疾病、先天畸形）等。除肾脏受累外，尚可伴有其它器官如眼、耳、骨骼等受累。目前尚无确切的遗传性肾脏病发生率的相关资料，据估计在全部肾脏疾病中约10％～15％可能因遗传性疾病或因素所致。当前遗传学、分子生物学、信息学等领域的进步推动了医学的进展，已经明确了越来越多的因单基因突变（即致病基因只涉及一对等位基因）而导致的遗传性肾脏疾病，包括诊断方法、突变基因分析、发病机理研究等。

伴食管平滑肌瘤的Alport综合征基因突变特征

目的 :认识我国伴食管平滑肌瘤的Alport综合征患者的基因型特点。 方法 :对 1例中国汉族伴食管平滑肌瘤的Alport综合征男性患者应用PCR方法扩增COL4A5基因的外显子 1、2和COL4A6基因的外显子 1 (部分序列 )、2及 3 ,同时应用Southern杂交的方法进行DNA重组分析。 结果 :经PCR扩增和Southern杂交的方法揭示患者具有累及COL4A5和COL4A6两个基因 5’端的大片段缺失 ,缺失范围可能至少包括COL4A5基因的外显子 1、COL4A6基因的外显子 1～ 2以及两基因间的启动子 ,估计此大片段缺失的断点在COL4A5基因的内含子 1至COL4A6基因的内含子 2中。 结论 :首次发现中国汉族中伴食管平滑肌瘤的Alport综合征患者具有COL4A5和COL4A6两个基因的缺失突变 ,该突变有可能累及COL4A6基因的内含子 2。

浅谈高建东教授治疗多囊肾经验

高建东，上海曙光医院肾内科主任医师、医学博士、博士生导师，上海市中医药研究院中医肾病研究所副所长。擅长治疗肾脏疾病，尤其善于各种疑难杂症，对多囊肾病颇有研究，临证治疗上每每收获良效，在患者中口碑甚佳。多囊肾病（ polycystic kidney dis－ease，PKD）系肾脏的皮质和髓质出现囊肿的一种遗传性肾脏疾病［1］。